ADVAGRAF 0,5mg

al de siguranţă al Prograf administrat pe cale orală, în

aceste studii, pare să fie similar cu cel raportat în studiile mari, în care Prograf a fost folosit ca

tratament primar la pacienţi cu transplant hepatic, renal sau cardiac. Rezultatele celor mai importante

Analiza interimară a unui recent studiu multicentric în care s-a administrat Prograf pe cale orală a

cuprins 110 pacienţi care au fost repartizaţi randomizat 1:1, fie în grupul de pacienţi trataţi cu

tacrolimus, fie în cel cu ciclosporină. Tacrolimus a fost administrat iniţial intravenos, în perfuzie

continuă, în doză de 0,01-0,03 mg/kg şi zi, sau oral, în doză de 0,05-0,3 mg/kg şi zi. În primul an post-

transplant s-a obţinut o incidenţă mai mică a episoadelor de rejet acut în lotul pacienţilor trataţi cu

tacrolimus comparativ cu ciclosporină (11,5% faţă de 22,6%) şi o incidenţă mai scăzută a rejetului

cronic, a sindromului de bronşiolită obliterantă (2,86% faţă de 8,57%). Rata de supravieţuire a

pacienţilor la un an post-transplant a fost de 80,8% în grupul tratat cu tacrolimus şi de 83% în cel tratat

Un alt studiu randomizat a cuprins 66 de pacienţi trataţi cu tacrolimus faţă de 67 de pacienţi trataţi cu

ciclosporină. Iniţial, tacrolimus a fost administrat intravenos, în perfuzie continuă, în doză de

0,025 mg/kg şi zi, iar oral, în doză de 0,15 mg/kg şi zi, cu ajustarea dozelor pentru menţinerea unor

concentraţii minime de tacrolimus de 10 până la 20 ng/ml. Supravieţuirea pacienţilor la un an post-

transplant a fost de 83%, în lotul tratat cu tacrolimus, şi de 71%, în cel cu ciclosporină, iar rata de

supravieţuire la doi ani a fost de 76% şi, respectiv, de 66%. Episoadele de rejet acut la 100 de pacienţi-

zile au fost numeric mai puţine în grupul tratat cu tacrolimus (0,85 episoade) decât în cel tratat cu

ciclosporină (1,09 episoade). Bronşiolita obliterantă a apărut la 21,7% dintre pacienţii din grupul tratat

cu tacrolimus, comparativ cu 38,0% dintre cei din grupul tratat cu ciclosporină (p = 0,025). Un număr

semnificativ mai mare de subiecţi trataţi cu ciclosporină (n = 13) a necesitat înlocuirea acesteia cu

tacrolimus, decât numărul celor trataţi cu tacrolimus, care au necesitat trecerea la tratament cu

ciclosporină (n = 2) (p = 0,02) (Keenan et al., Ann Thoracic Surg 1995;60:580).

Într-un alt studiu, desfăşurat în două centre, 26 de pacienţi au fost repartizaţi randomizat în grupul

tratat cu tacrolimus faţă de 24 de pacienţi în grupul tratat cu ciclosporină. Iniţial, tacrolimus a fost

administrat intravenos, în perfuzie continuă, în doză de 0,05 mg/kg şi zi, iar oral, în doză de 0,1-0,3

mg/kg şi zi, cu ajustarea dozelor pentru menţinerea unor concentraţii minime de tacrolimus între 12 şi

15 ng/ml. Supravieţuirea pacienţilor la un an post-transplant a fost de 73,1%, în lotul tratat cu

tacrolimus, şi de 79,2%, în cel cu ciclosporină. Perioada fără episoade de rejet acut a fost mai lungă în

lotul tratat cu tacrolimus la 6 luni (57,7% faţă de 45,8%) şi la un an post-transplant (50% faţă de

Cele trei studii au relevat rate similare de supravieţuire. Incidenţa episoadelor de rejet acut a fost

numeric mai scăzută la pacienţii trataţi cu tacrolimus, în toate cele trei studii, iar într-unul dintre

experimente a fost raportată o incidenţă semnificativ mai scăzută a sindromului de bronşiolită

obliterantă la pacienţii trataţi cu tacrolimus.

Un studiu multicentric cu Prograf administrat pe cale orală a inclus 205 pacienţi la care s-a efectuat

simultan transplant renal şi pancreatic și care au fost randomizaţi în două grupuri, unul tratat cu

tacrolimus (n=103) şi celălalt cu ciclosporină (n=102). Doza iniţială orală de tacrolimus per protocol a

fost de 0,2 mg/kg şi zi, cu ajustarea ulterioară a dozelor pentru menţinerea unor concentraţii minime de

tacrolimus de 8 până la 15 ng/ml, până în ziua 5, şi de 5 până la 10 ng/ml după luna 6 post-transplant.

Supravieţuirea grefei pancreatice la un an a fost semnificativ mai mare în cazul tacrolimus: 91,3% faţă

de 74,5% cu ciclosporină (p < 0,0005), în timp ce supravieţuirea grefei renale a fost similară în cele

două grupuri. În total, 34 de pacienţi au necesitat schimbarea tratamentului cu tacrolimus în loc de

ciclosporină, în timp ce doar şase bolnavi trataţi cu tacrolimus au necesitat terapii alternative.

Au fost publicate rezultatele unui singur studiu clinic, monocentric, care a urmărit eficacitatea Prograf

pe cale orală ca tratament primar post-transplant intestinal. Ele au arătat că rata de supravieţuire a celor

155 de pacienţi (65 numai cu transplant intestinal, 75 hepatic şi intestinal şi 25 multivisceral) trataţi cu

tacrolimus şi prednison a fost de 75% la un an, 54% la cinci ani şi de 42% la 10 ani. În primii ani, doza

iniţială de tacrolimus oral a fost 0,3 mg/kg şi zi. Rezultatele au fost îmbunătăţite permanent, pe măsura

creşterii experienţei în decursul celor 11 ani. Astfel, se consideră că la ameliorarea rezultatelor de-a

lungul timpului au contribuit diverse inovaţii, precum tehnicile de detectare precoce a infecţiei cu

Epstein-Barr (VEB) sau VCM, augmentarea măduvei osoase, utilizarea ca adjuvant a antagonistului de

interleukină-2 daclizumab, doze iniţial mai scăzute de tacrolimus cu valori ţintă ale concentraţiei

minime de tacrolimus de 10 până la 15 ng/ml şi, mult mai recent, iradierea grefei.

S-a demonstrat că, la om, tacrolimus poate fi absorbit la nivelul tractului gastrointestinal. Disponibilul

de tacrolimus este în general rapid absorbit. Advagraf este o formă farmaceutică cu eliberare

prelungită a tacrolimus, cu un profil de absorbţie orală extins, cu un timp mediu de atingere a

concentraţiei sanguine maxime (Cmax) de aproximativ 2 ore (tmax).

Absorbţia este variabilă şi biodisponibilitatea orală a tacrolimusului (investigată cu forma farmaceutică

Prograf) este în intervalul 20% – 25% (cu variaţii individuale la adulţi între 6%-43%).

Biodisponibilitatea orală a Advagraf a fost redusă când acesta a fost administrat după mese. Rata şi

gradul de absorbţie al Advagraf au fost reduse când acesta a fost administrat cu alimente.

Fluxul biliar nu influenţează absorbţia tacrolimus şi, de aceea, tratamentul cu Advagraf se poate iniţia

Există o strânsă corelaţie între ASC şi valorile concentraţiei sanguine minime la starea de echilibru ale

Advagraf. De aceea, monitorizarea acestor concentrații sanguine minime estimează fidel expunerea

La om, distribuţia tacrolimusului după perfuzie intravenoasă poate fi descrisă drept bifazică.

În circulaţia sistemică, tacrolimusul se leagă strâns de eritrocite, într-un raport de distribuţie de

aproximativ 20:1 între sângele total/concentraţia plasmatică. În plasmă, tacrolimus este legat de

proteine plasmatice (> 98,8%), în special de albumina serică şi de α-1-acid glicoproteina.

Tacrolimus se distribuie pe scară largă în organism. Volumul de distribuţie la starea de echilibru în

funcţie de concentraţia plasmatică este de aproximativ 1300 l (la subiecţi sănătoşi). Datele

corespunzătoare pe baza sângelui total au indicat o valoare medie de 47,6 l.

Tacrolimus este extensiv metabolizat hepatic, în special de izoenzima 3A4 a citocromului P450

(CYP3A4) și de izoenzima 3A5 a citocromului P450 (CYP3A5). Tacrolimus este de asemenea

metabolizat considerabil la nivelul peretelui intestinal. Au fost identificaţi câţiva metaboliţi. In

vitro s-a demonstrat că doar unul dintre ei are o activitate imunosupresoare similară cu a

tacrolimusului. Ceilalţi metaboliţi au o activitate imunosupresoare minimă sau absentă. În

circulaţia sistemică, doar unul dintre metaboliţii inactivi este prezent în concentraţii scăzute. Prin

urmare, metaboliţii nu influenţează activitatea farmacologică a tacrolimusului.

Tacrolimus este o substanţă cu un clearance mic. La subiecţii sănătoşi, clearance-ul total mediu al

organismului, estimat în funcţie de concentraţia în sângele total, a fost de 2,25 l/oră. La adulţii cu