Fișă tehnică · Zelboraf® 240 mg, comprimate filmate

Tratamentul cu vemurafenib trebuie iniţiat şi urmărit de către un medic specialist, cu experienţă în utilizarea medicamentelor antineoplazice.

Înaintea tratamentului cu vemurafenib, pacienţilor trebuie să li se confirme prin intermediul unui test validat prezenţa la nivelul tumorii a mutaţiei BRAF V600 (vezi pct. 4.4 şi 5.1).

Doze

Doza recomandată de vemurafenib este de 960 mg (4 comprimate filmate de 240 mg) de două ori pe zi (echivalent cu o doză zilnică totală de 1920 mg). Vemurafenib poate fi administrat cu sau fără alimente, dar trebuie evitată administrarea consecventă a ambelor doze zilnice pe stomacul gol (vezi pct. 5.2).

Durata tratamentului

Tratamentul cu vemurafenib trebuie să continue până la progresia bolii sau până la apariţia unei toxicităţi inacceptabile (vezi tabelele 1 şi 2 de mai jos).

Doze uitate

Dacă o doză este omisă, poate fi administrată cu până la 4 ore înainte de următoarea doză, pentru a se menţine regimul de administrare de două ori pe zi. Nu trebuie administrate ambele doze în acelaşi timp.

Vărsături

Dacă apar vărsături după administrarea vemurafenib, pacientul nu trebuie să utilizeze o doză suplimentară de medicament, dar tratamentul trebuie continuat ca de obicei.

Ajustări ale dozei

Tratamentul reacţiilor adverse sau al prelungirii intervalului QTc poate necesita scăderea dozei, întreruperea temporară şi/sau oprirea tratamentului (vezi tabelele 1 şi 2). Nu se recomandă ajustări ale dozei rezultând o doză mai mică de 480 mg de două ori pe zi.

În cazul în care pacientul prezintă carcinom spinocelular (CSC), se recomandă continuarea tratamentului fără modificarea dozei de vemurafenib (vezi pct. 4.4 şi 4.8).

Tabelul 1: Schema modificării dozei în funcţie de gradul oricăror evenimente adverse ( EA)

(a) Intensitatea evenimentelor adverse clinice, clasificată conform Criteriilor de Terminologie Comună pentru Evenimente Adverse v4.0 (CTC-AE).

Într-un studiu de fază II, deschis, necontrolat placebo, la pacienţii cu melanom metastatic trataţi anterior a fost observată prelungirea intervalului QT dependentă de expunere. Tratamentul prelungirii intervalului QTc poate necesita măsuri specifice de monitorizare (vezi pct. 4.4). Tabelul 2: Schema modificării dozei în funcţie de prelungirea intervalului QT

Grupe speciale de pacienţi

Vârstnici

Nu este necesară o modificare specială a dozei la pacienţii cu vârsta > 65 ani.

Insuficienţă renală

La pacienţii cu insuficienţă renală sunt disponibile date limitate. Nu poate fi exclus riscul de expunere crescută la pacienţii cu insuficienţă renală severă. Pacienţii cu insuficienţă renală severă trebuie atent monitorizaţi (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

Insuficienţă hepatică

La pacienţii cu insuficienţă hepatică sunt disponibile date limitate. Deoarece vemurafenib este metabolizat la nivelul ficatului, pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă pot prezenta expunere crescută şi trebuie atent monitorizaţi (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea vemurafenib la copii cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise în secţiunile 4.8, 5.1 şi 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare cu privire la posologie.

Alţi pacienţi decât cei care aparţin rasei albe

Siguranţa şi eficacitatea vemurafenib la alţi pacienţi decât cei care aparţin rasei albe nu au fost stabilite. Nu există date disponibile.

Mod de administrare

Vemurafenib este destinat administrării orale. Comprimatele trebuie înghiţite întregi, cu apă. Acestea nu trebuie mestecate sau sfărâmate.

cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Efectele vemurafenib asupra enzimelor de metabolizare a medicamentelor
Rezultatele unui studiu in vivo de interacţiune medicament-medicament în cazul pacienţilor cu
melanom metastatic au arătat că vemurafenib este un inhibitor moderat al CYP1A2 şi un inductor al
CYP3A4.
Nu este recomandată utilizarea concomitentă a vemurafenib cu agenţii metabolizaţi de CYP1A2 cu
ferestre terapeutice înguste (de exemplu, agomelatină, alosetron, duloxetină, melatonină, ramelteon,
tacrin, tizanidină, teofilină). În cazul în care administrarea concomitentă nu poate fi evitată, acţionaţi
cu precauţie, deoarece vemurafenib poate creşte expunerea plasmatică a medicamentelor cu substrat
al CYP1A2. Reducerea dozei medicamentului cu substrat al CYP1A2, administrat concomitent, poate
fi luată în considerare, dacă acest lucru este indicat din punct de vedere clinic.
Administrarea concomitentă de vemurafenib a mărit expunerea plasmatică (ASC) a cofeinei (substrat
CYP1A2) de 2,6 ori. Într-un alt studiu clinic, administrarea de vemurafenib, a determinat creşterea
Cmax şi a ASC a unei doze unice de 2 mg de tizanidină (substrat al CYP1A2) de aproximativ 2,2 ori
şi, respectiv de 4,7 ori .
Nu este recomandată utilizarea concomitentă a vemurafenib cu agenţii metabolizați de CYP3A4 cu
ferestre terapeutice înguste. În cazul în care administrarea concomitentă nu poate fi evitată, trebuie să
luaţi în considerare că vemurafenib poate scădea concentraţiile plasmatice ale substraturilor CYP3A4
şi, prin urmare eficacitatea lor poate fi afectată. Pe baza acestei posibilităţi, eficacitatea
medicamentelor contraceptive metabolizate de CYP3A4, utilizate concomitent cu vemurafenib, poate
fi scăzută. Pentru substraturi CYP3A4 cu indice terapeutic mic, poate fi luată în considerare ajustarea
dozei, dacă acest lucru este indicat din punct de vedere clinic (vezi pct. 4.4 şi 4.6).
Într-un studiu clinic, administrarea concomitentă a vemurafenib a condus la o scădere medie de 39%
(maximum de până la 80%) a ASC a midazolam (substrat CYP3A4).

In vitro, la o concentraţie de vemurafenib de 10 µM, s-a înregistrat o uşoară inducţie a CYP2B6 de
către vemurafenib. Până în prezent, nu se cunoaşte dacă vemurafenib, la o valoare plasmatică de
100 µM observată la pacienţi la starea de echilibru (aproximativ 50 µg/ml), poate scădea
concentraţiile plasmatice ale substraturilor CYP2B6 administrate concomitent, de exemplu
bupropion.
Administrarea concomitentă a vemurafenib a determinat o creştere cu 18% a ASC a warfarinei-S
(substrat CYP2C9). Este necesară precauţie şi monitorizarea unui INR suplimentar (raport normalizat
internaţional) atunci când vemurafenib este administrat concomitent cu warfarina (vezi pct. 4.4).
In vitro, vemurafenib a inhibat moderat CYP2C8. Nu se cunoaşte relevanţa in vivo a acestei
constatări, dar nu poate fi exclus un risc privind un efect relevant din punct de vedere clinic asupra
substraturilor CYP2C8 administrate concomitent. Administrarea concomitentă a substraturilor
CYP2C8 cu o fereastră terapeutică îngustă trebuie să fie efectuată cu precauţie, deoarece
administrarea de vemurafenib poate mări concentraţiile acestora.
Datorită timpului de înjumătăţire plasmatic lung al vemurafenib, este posibil ca efectul inhibitor al
vemurafenib asupra unui medicament administrat concomitent să nu fie observat în întregime înainte
de 8 zile de tratament cu vemurafenib.
După oprirea tratamentului cu vemurafenib, poate fi necesară o perioadă de eliminare de 8 zile pentru
a evita o interacţiune cu un tratament ulterior.
Radioterapie
Potenţarea toxicităţii radioterapiei a fost raportată la pacienţii cărora li se administrează vemurafenib
(vezi pct. 4.4 şi 4.8). În majoritatea cazurilor, pacienţii cărora le-au fost administrate doze de
radioterapie mai mari sau egale cu 2 Gy/zi (scheme de radioterapie hipofracţionată).
Efectele vemurafenibului asupra sistemelor de transport ale medicamentelor
Studiile in vitro au demonstrat că vemurafenib este un inhibitor al transportorilor de eflux
glicoproteina P (gp-P) şi proteina de rezistenţă în cancerul mamar (BCRP).
Un studiu clinic privind interacţiunile a demonstrat că dozele orale multiple de vemurafenib (960 mg
de două ori pe zi) au crescut expunerea unei singure doze orale de digoxină, un substrat al gp-P,
valorile ASCultim şi Cmax fiind de 1,8 ori, respectiv de 1,5 ori mai mari.
Administrarea vemurafenib concomitent cu substraturi ale gp-P (de exemplu aliskiren, ambrisentan,
colchicină, dabigatran etexilat, digoxină, everolimus, fexofenadină, lapatinib, maraviroc, nilotinib,
posaconazol, ranolazină, sirolimus, sitagliptină, talinolol, topotecan) trebuie efectuată cu prudenţă şi
poate fi luată în considerare scăderea dozei medicamentelor administrate concomitent, dacă acest
lucru este indicat din punct de vedere clinic. Se ia în considerare monitorizarea suplimentară a
concentraţiei medicamentelor care sunt substraturi pentru gp-P, cu indice terapeutic mic (ITmic) (de
exemplu digoxină, dabigatran etexilat, aliskiren) (vezi pct. 4.4).
Efectele vemurafenib asupra medicamentelor care sunt substraturi pentru BCRP nu sunt cunoscute.
Nu se poate exclude că vemurafenib poate creşte expunerea medicamentelor transportate de BCRP
(de exemplu, metotrexat, mitoxantronă, rosuvastatină).
Multe medicamente antineoplazice sunt substraturi ale BCRP şi prin urmare, există un risc teoretic
de interacţiune cu vemurafenib.
Efectul posibil al vemurafenib asupra altor transportori este necunoscut în prezent.

Efectele administrării concomitente de medicamente asupra vemurafenib
Studiile in vitro sugerează că metabolismul CYP3A4 şi glucuronoconjugarea sunt responsabile pentru
metabolizarea vemurafenib. Excreţia biliară pare să fie o altă cale importantă de eliminare.
Studiile in vitro au demonstrat că vemurafenib este un substrat al transportorilor de eflux gp-P şi
BCRP. Până în prezent, nu se cunoaşte dacă vemurafenib este, de asemenea, un substrat al altor
proteine de transport.
Administrarea concomitentă a inhibitorilor puternici ai CYP3A4 sau a inductorilor, sau a
inhibitorilor/inductorilor proteinelor de transport poate modifica concentraţiile de vemurafenib.
Administrarea concomitentă de itraconazol, un puternic inhibitor al CYP3A4/gp-P, a determinat o
creștere cu aproximativ 40% a ASC pentru vemurafenib, la starea de echilibru. Vemurafenib trebuie
utilizat cu precauţie în asociere cu inhibitori puternici ai CYP3A4, ai glucuronoconjugării şi/sau al
proteinelor de transport (de exemplu ritonavir, saquinavir, telitromicină, ketoconazol, itraconazol,
voriconazol, posaconazol, nefazodonă, atazanavir). Pacienții trebuie să fie atent monitorizați pentru
siguranță și modificări ale dozei aplicate, dacă acest lucru este indicat din punct de vedere clinic (vezi
Tabelul 1 la pct. 4.2).
Într-un studiu clinic, administrarea concomitentă a unei doze unice de 960 mg vemurafenib cu
rifampicină, a scăzut semnificativ expunerea plasmatică a vemurafenib cu aproximativ 40%.
Administrarea concomitentă a inductorilor puternici ai gp-P, ai glucuronoconjugării şi/sau ai
CYP3A4 (de exemplu rifampicină, rifabutină, carbamazepină, fenitoină sau sunătoare [Hypericum
perforatum]) poate determina expunere suboptimală la vemurafenib şi trebuie evitată.
Efectele inhibitorilor gp-P şi BCRP, care nu sunt și inhibitori puternici ai CYP3A4, sunt necunoscute.
Nu se poate exclude că farmacocinetica vemurafenib poate fi modificată de asemenea medicamente,
prin care influenţează gp-P (de exemplu verapamil, ciclosporină, chinidină) sau BCRP (de exemplu,
ciclosporină, gefitinib).

Sarcina şi alăptarea
•
Utilizaţi o metodă de contracepţie corespunzătoare în timpul tratamentului
dumneavoastră şi cel puţin 6 luni după oprirea tratamentului dumneavoastră. Zelboraf
poate reduce eficacitatea unor contraceptive orale. Vă rugăm să spuneţi medicului
dumneavoastră dacă luaţi un contraceptiv oral.
•
Nu se recomandă utilizarea Zelboraf în timpul sarcinii, decât dacă medicul
dumneavoastră consideră că beneficiul pentru mamă depăşeşte riscul pentru copil. Nu
există nicio informaţie privind siguranţa Zelboraf la gravide. Spuneţi medicului
dumneavoastră dacă sunteţi gravidă sau intenţionaţi să rămâneţi gravidă.
•
Nu se cunoaşte dacă componentele Zelboraf trec în laptele matern. Nu se recomandă
alăptarea în timpul tratamentului cu Zelboraf.
Dacă sunteţi gravidă sau alăptaţi, credeţi că aţi putea fi gravidă sau intenţionaţi să rămâneţi
gravidă, adresaţi-vă medicului dumneavoastră pentru recomandări înainte de a lua acest
medicament.
Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor
Zelboraf prezintă reacţii adverse care pot afecta capacitatea dumneavoastră de a conduce
vehicule sau de a folosi utilaje. Aveţi grijă la oboseală sau tulburări de vedere, ce pot fi
motive pentru a nu conduce.
Informații importante privind unele componente ale Zelboraf
Acest medicament conține mai puțin de 1 mmol sodiu (23 mg) per comprimat, adică practic
„nu conține sodiu”.
3.
Cum să luaţi Zelboraf
Luaţi întotdeauna acest medicament exact aşa cum v-a spus medicul dumneavoastră. Discutaţi
cu medicul dumneavoastră dacă nu sunteţi sigur.
Câte comprimate trebuie să luaţi
•
Doza recomandată este de 4 comprimate filmate de două ori pe zi (în total,
8 comprimate filmate).
•
Luaţi 4 comprimate filmate dimineaţa. Apoi luaţi 4 comprimate filmate seara.
•
Dacă prezentaţi reacţii adverse, medicul dumneavoastră poate decide să continuaţi
tratamentul, dar să vă micşoreze doza. Luaţi întotdeauna Zelboraf exact aşa cum v-a
spus medicul dumneavoastră.
•
Dacă apar vărsături, luaţi în continuare Zelboraf ca de obicei şi nu luaţi o doză
suplimentară.
Administrarea comprimatelor dumneavoastră
•
Nu luaţi Zelboraf în mod regulat pe stomacul gol.
4
•
Înghiţiţi comprimatele întregi, cu un pahar cu apă. Nu mestecaţi sau sfărâmaţi
comprimatele.
Dacă luaţi mai mult Zelboraf decât trebuie
Dacă luaţi mai mult Zelboraf decât trebuie, discutaţi imediat cu medicul dumneavoastră. Dacă
luaţi prea mult Zelboraf, este posibil ca reacţiile adverse să fie mai probabile sau mai severe.
Nu au fost observate cazuri de supradozaj cu Zelboraf.
Dacă uitaţi să luaţi Zelboraf
•
Dacă uitaţi o doză şi au rămas mai mult de 4 ore până la următoarea doză, luaţi-vă doza
imediat ce vă amintiţi. Luaţi următoarea doză la ora obişnuită.
•
Dacă au rămas mai puţin de 4 ore până la următoarea doză, săriţi doza uitată. Apoi luaţi
următoarea doză la ora obişnuită.
•
Nu luaţi o doză dublă pentru a compensa doza uitată.
Dacă încetaţi să luaţi Zelboraf
Este important să continuaţi să luaţi Zelboraf atât timp cât vă este prescris de către medicul
dumneavoastră. Dacă aveţi orice întrebări suplimentare cu privire la acest medicament,
adresaţi-vă medicului dumneavoastră.
4.
Reacţii adverse posibile
Ca toate medicamentele, Zelboraf poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate
persoanele.
Reacţii alergice grave
Dacă prezentaţi oricare dintre ac