Fișă tehnică · Voriconazol Rompharm 200 mg, pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă

Doze

Înaintea iniţierii şi în timpul tratamentului cu voriconazol dezechilibrele electrolitice, cum sunt hipokaliemia, hipomagneziemia şi hipocalcemia trebuie monitorizate şi dacă este necesar, corectate (vezi pct. 4.4).

Se recomandă ca Voriconazol Rompharm să se administreze cu o viteză maximă de 3 mg/kg şi oră, în timp de 1-3 ore.

Tratament

Adulţi

Voriconazol Rompharm 200 mg pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă este numai pentru administrare intravenoasă. Formele de dozare orale cu voriconazol sunt disponibile la alți producători.

Tratamentul trebuie iniţiat cu doza de încărcare specifică administrării intravenoase sau orale de voriconazol, necesară atingerii în prima zi a unor concentraţii plasmatice foarte apropiate de concentraţia constantă. Deoarece biodisponibilitatea după administrarea orală este mare (96%; vezi pct. 5.2), se poate trece de la administrarea intravenoasă la cea orală, atunci când este indicat clinic.

În tabelul de mai jos sunt prezentate detalii cu privire la recomandările de dozaj:

*Formele de dozare orale cu voriconazol sunt disponibile la alți producători.

**De asemenea, aceasta se aplică pacienţilor cu vârsta de 15 ani şi peste.

Durata tratamentului

Durata tratamentului trebuie să fie cât mai scurtă posibil, în funcţie de răspunsul clinic şi micologic al pacienţilor. Expunerea pe termen lung la voriconazol, peste 180 de zile (6 luni), necesită o

2 evaluare atentă a raportului beneficiu-risc (vezi pct. 4.4 şi 5.1).

Ajustarea dozei (Adulţi)

Dacă pacientul nu tolerează tratamentul intravenos cu doza de 4 mg/kg de două ori pe zi, doza se reduce la 3 mg/kg de două ori pe zi.

Dacă răspunsul la tratament este inadecvat, doza de întreţinere, în cazul administrării orale, poate fi crescută la 300 mg de două ori pe zi. La pacienţii cu greutatea corporală mai mică de 40 kg, doza orală poate fi crescută la 150 mg de două ori pe zi.

Dacă pacientul nu tolerează tratamentul la o doză mai mare, doza orală de întreţinere se reduce treptat cu câte 50 mg până la doza de 200 mg de două ori pe zi (sau la 100 mg de două ori pe zi, la pacienţii cu greutatea corporală mai mică de 40 kg).

Pentru administrarea profilactică, consultaţi secţiunile de mai jos.

Copii (cu vârsta cuprinsă între 2 şi < 12 ani) şi adolescenţi cu greutate corporală mică (cu vârsta cuprinsă între 12 şi 14 ani şi < 50 kg)

Voriconazolul trebuie administrat în doze asemănătoare celor pentru copii, deoarece, aceşti adolescenţi cu greutate corporală mică, pot metaboliza voriconazolul într-un mod similar copiilor, decât adulţilor.

Dozele recomandate sunt următoarele:

*Formulările orale cu voriconazol sunt disponibile la alți producători.

Notă: Pe baza analizei farmacocineticii la o populaţie de 112 copii imunocompromişi cu vârsta cuprinsă între 2 şi < 12 ani şi 26 adolescenţi imunocompromişi cu vârsta cuprinsă între 12 şi < 17 ani.

Se recomandă iniţierea tratamentului pe cale intravenoasă, iar administrarea orală să fie luată în considerare numai după o îmbunătăţite clinică semnificativă. Trebuie să se ia în considerare faptul că administrarea intravenoasă a unei doze de 8 mg/kg va determina o expunere la voriconazol de aproximativ 2 ori mai mare decât în cazul administrării orale a unei doze de 9 mg/kg.

Toţi ceilalţi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 12 şi 14 ani şi ≥ 50 kg; cu vârsta cuprinsă între 15 şi 17 ani indiferent de greutatea corporală)

Voriconazolul trebuie administrat în doze asemănătoare celor pentru adulţi.

Ajustarea dozei (Copii [cu vârsta cuprinsă între 2 şi 12 ani] şi adolescenţi tineri cu greutate corporală redusă [cu vârsta cuprinsă între 12 şi 14 ani şi < 50 kg])

Dacă răspunsul la tratament este inadecvat, doza intravenoasă poate fi crescută cu câte 1 mg/kg. Dacă tratamentul nu este tolerat de pacient, doza intravenoasă trebuie redusă cu câte 1 mg/kg. Utilizarea la pacienţii copii şi adolescenţi cu insuficienţă hepatică sau renală, cu vârsta cuprinsă între 2 şi 12 ani, nu a fost studiată (vezi pct. 4.8 şi 5.2).

3

Profilaxia la adulţi şi copii

Administrarea profilactică trebuie iniţiată în ziua transplantului şi poate continua până la 100 de zile.

Administrarea profilactică trebuie să fie cât mai scurtă posibil, în funcţie de riscul dezvoltării infecţiilor fungice invazive (IFI), definit prin neutropenie sau starea de imunosupresie. Numai în cazul persistenţei stării de imunosupresie sau apariţiei bolii grefă contra gazdă (vezi pct. 5.1), administrarea profilactică poate fi continuată timp de cel mult 180 de zile după transplant.

Doze

Dozele recomandate pentru administrarea profilactică sunt aceleaşi cu cele utilizate în tratament, pentru grupele de vârstă respective. Consultaţi tabelele cu doze de mai sus.

Durata profilaxiei

Siguranţa şi eficacitatea administrării voriconazolului mai mult de 180 de zile nu a fost studiată adecvat în studiile clinice.

Administrarea profilactică a voriconazolului mai mult de 180 de zile (6 luni) necesită o evaluare atentă a raportului beneficiu-risc (vezi pct. 4.4 şi 5.1).

Următoarele instrucţiuni se aplică atât pentru tratament, cât şi pentru profilaxie

Ajustarea dozei

În administrarea profilactică, nu este recomandată ajustarea dozei în cazul ineficacităţii tratamentului sau al apariţiei reacţiilor adverse aferente tratamentului. În cazul apariţiei reacţiilor adverse aferente tratamentului, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu voriconazol şi administrarea altor medicamente antifungice (vezi pct. 4.4 şi 4.8).

Ajustarea dozei în cazul administrării concomitente

Rifabutinul sau fenitoina pot fi administrate concomitent cu voriconazol dacă doza de întreţinere a voriconazolului este crescută la 5 mg/kg intravenos de două ori pe zi, vezi pct. 4.4 şi 4.5.

Efavirenz poate fi administrat concomitent cu voriconazol dacă doza de întreţinere a voriconazolului este crescută la 400 mg la 12 ore şi doza de efavirenz este redusă cu 50%, adică la 300 mg o dată pe zi. La întreruperea tratamentului cu voriconazol, trebuie restabilită doza iniţială de efavirenz (vezi pct. 4.4 şi 4.5).

Vârstnici

Nu este necesară reducerea dozelor la pacienţii vârstnici (vezi pct. 5.2).

Insuficienţă renală

La pacienţii cu disfuncţie renală moderată sau severă (clearance-ul creatininei < 50 ml/min), vehiculul intravenos – sulfobutilbetadex sodic (SBECD) – se acumulează în organism. La aceşti pacienţi trebuie să se administreaze voriconazol oral, cu excepţia situaţiei în care raportul dintre risc şi beneficiu terapeutic justifică folosirea voriconazolului intravenos. În acest caz, concentraţiile plasmatice de creatinină trebuie atent monitorizate şi, dacă acestea cresc, se recurge la tratamentul cu voriconazol oral (vezi pct. 5.2).

Voriconazolul este hemodializabil cu un clearance de 121 ml/min. O şedinţă de hemodializă de 4 ore nu duce la eliminarea voriconazolului într-o cantitate suficientă pentru a fi necesară ajustarea dozelor.

4

Vehiculul intravenos, SBECD, este hemodializabil, cu un clearance de 55 ml/min.

Insuficienţă hepatică

La pacienţii cu ciroză hepatică uşoară până la moderată (Child-Pugh A şi B), în cazul tratamentului cu voriconazol, se recomandă folosirea dozei standard de încărcare, dar doza de întreţinere trebuie să fie de două ori mai mică decât doza standard de întreţinere (vezi pct. 5.2).

Administrarea voriconazol nu a fost studiată la pacienţii cu ciroză hepatică cronică severă (ChildPugh C).

Există datele limitate referitoare la siguranţa administrării voriconazolului la pacienţii cu valori modificate ale testelor funcţionale hepatice (aspartat transaminază [AST], alanin transaminază [ALT], fosfatază alcalină [FA] sau bilirubină totală > 5 ori limita superioară a normalului).

Administrarea voriconazol a fost asociată cu creşteri ale valorilor testelor funcţionale hepatice şi semne clinice de afectare hepatică, cum ar fi icterul, şi nu trebuie folosit la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă decât dacă beneficiile depăşesc riscul potenţial. Pacienţii cu insuficienţă hepatică severă trebuie monitorizaţi atent pentru toxicitatea medicamentoasă (vezi pct. 4.8).

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea administrării voriconazol la copii cu vârsta mai mică de 2 ani nu au fost stabilite. Datele disponibile în prezent sunt prezentate la pct. 4.8 şi 5.1, dar nu se pot face recomandări privind doza.

Mod de administrare

Voriconazol Rompharm trebuie reconstituit şi diluat (vezi pct. 6.6) înainte de administrarea prin perfuzie intravenoasă. Nu se injectează în bolus.

cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

Voriconazol este metabolizat de către izoenzimele citocromului P450 CYP2C19, CYP2C9 şi
CYP3A4, inhibând activitatea acestora. Inhibitorii sau inductorii acestor enzime pot creşte,
respectiv scădea concentraţiile plasmatice ale voriconazolului, existând şi posibilitatea ca
voriconazolul să crească concentraţiile plasmatice ale substanţelor metabolizate de către aceste
izoenzime ale CYP450, în special pentru substanţele metabolizate de către CYP3A4, deoarece
voriconazolul este un inhibitor puternic al CYP3A4, deşi creşterea ASC este dependentă de substrat
(vezi tabelul de mai jos).
Cu unele excepţii ce vor fi specificate, interacţiunile medicamentoase au fost studiate pe subiecţi
adulţi sănătoşi, de sex masculin, cu doze multiple, la starea de echilibru, utilizând voriconazol
200 mg de două ori pe zi (BID), administrat oral. Aceste rezultate sunt relevante şi pentru alte grupe
de pacienţi, precum şi pentru alte căi de administrare.
Se recomandă prudenţă în cazul administrării concomitente de voriconazol şi medicamente care
prelungesc intervalul QTc. Administrarea concomitentă este contraindicată atunci când există şi
posibilitatea ca voriconazolul să crească concentraţiile plasmatice ale substanţelor metabolizate de
către izoenzimele CYP3A4 (anumite medicamente antihistaminice, chinidină, cisapridă, pimozidă și
ivabradină) (vezi mai jos şi pct. 4.3).
Tabel privind interacţiunile
În tabelul de mai jos sunt prezentate interacţiunile dintre voriconazol şi alte medicamente (o dată pe
zi, notată “QD”, de două ori pe zi, notată “BID”, de trei ori pe zi, notată “TID” şi nedeterminată,
notată “ND”). Direcţia săgeţii pentru fiecare parametru farmacocinetic are la bază valoarea 90% a
intervalului de încredere a mediei geometrice, situându-se între (↔), sub (↓) sau peste (↑) intervalul
80-125%. Asterixul (*) indică interacţiune reciprocă. ASCτ, ASCt şi ASC0-∞ reprezintă aria de sub
curbă corespunzătoare intervalului dozei, de la momentul 0 până la momentul la care determinarea
este detectabilă, respectiv de la momentul 0 la infinit.
Interacţiunile din tabel sunt prezentate în următoarea ordine: contraindicaţii, interacţiuni care
necesită ajustarea dozelor şi monitorizare atentă clinică şi/sau biologică şi, în final, interacţiuni
nesemnificative din punct de vedere farmacocinetic, dar cu posibile implicaţii clinice în această arie
terapeutică.
Substanța activă
[mecanismul interacțiunii]
Astemizol, cisapridă, pimozidă,
chinidină, terfenadină și
ivabdradină
[substraturi CYP3A4]

Carbamazepină şi medicamente
barbiturice cu durată lungă de
acţiune (de exemplu,
fenobarbital, mefobarbital)
[inductori potenţi ai CYP450]
Efavirenz (inhibitor

Interacțiune
Recomandări privind
Modificări ale mediei
administrarea concomitentă
geometrice (%)
Deşi nu au fost realizate studii în Contraindicat (vezi pct. 4.3)
acest sens, creşterea
concentraţiilor plasmatice ale
acestor medicamente poate duce
la prelungirea intervalului QTc şi,
rareori, la apariţia torsadei
vârfurilor.
Deşi nu au fost realizate studii în Contraindicat (vezi pct. 4.3)
acest sens, carbamazepina şi
medicamentele barbiturice cu
durată lungă de acţiune pot scădea
semnificativ concentraţiile
plasmatice ale voriconazolului.
Administrarea concomitentă
11

Substanța activă
[mecanismul interacțiunii]

Interacțiune
Modificări ale mediei
geometrice (%)

nonnucleozidic al
reverstranscriptazei) [inductor al
CYP450, inhibitor şi substrat al Efavirenz Cmax ↑ 38%
CYP3A4]
Efavirenz ASCτ ↑ 44%
Efavirenz 400 mg QD,
Voriconazol Cmax ↓ 61%
administrare concomitentă cu
Voriconazol ASCτ ↓ 77%
voriconazol 200 mg BID*

Recomandări privind
administrarea concomitentă
de voriconazol în doze
standard cu efavirenz în doze
de 400 mg QD sau mai mari
este contraindicată (vezi pct.
4.3).

Voriconazol poate fi
administrat concomitent cu
Comparativ cu efavirenz 600 mg efavirenz dacă doza de
QD,
întreţinere a voriconazolului
Efavirenz Cmax ↔
este crescută la 400 mg BID şi
Efavirenz ASCτ ↑ 17%
doza de efavirenz este scăzută
Efavirenz (300 mg QD,
la 300 mg QD. Când
administrare concomitentă cu
Comparativ cu voriconazol
tratamentul cu voriconazol
voriconazol 400 mg BID*
200 mg BID,
este întrerupt, va fi reinstituit
Voriconazol Cmax ↑ 23%
dozajul iniţial al
Voriconazol ASCτ ↓ 7%
efavirenzului. (vezi pct. 4.2 şi
4.4).
Alcaloizii din ergot (de exemplu, Deşi nu au fost realizate studii în Contraindicat (vezi pct. 4.3)
ergotamină şi dihidroergotamină) acest sens, voriconazolul poate
[substraturi ale CYP3A4]
determina creşterea concentraţiei
plasmatice a alcaloizilor din ergot,
putând duce la ergotism.
Lurasidonă
Deşi nu au fost realizate studii în Contraindicat (vezi pct.
[substrat al CYP3A4]
acest sens, este posibil ca
4.3)
voriconazol să determine creşterea
semnificativă a concentraţiei
plasmatice a lurasidonei.
Naloxegol
Deși nu au fost realizate studii în Contraindicat (vezi pct.
[substrat CYP3A4]
acest sens, este posibil ca
4.3)
voriconazolul să determine
creșterea semnificativă a
concentraţiei plasmatice a
naloxegol.
Rifabutină
Administrarea concomitentă
[inductor potent al CYP450]
de voriconazol şi rifabutină
trebuie evitată cu excepţia
300 mg QD
Voriconazol Cmax ↓ 69%
situaţiilor în care beneficiile
Voriconazol ASCτ ↓ 78%
depăşesc riscurile.
300 mg QD (administrare
Doza de întreţinere a
concomitentă cu voriconazol
Comparativ cu voriconazol
voriconazolului poate fi
350 mg BID)*
200 mg BID,
crescută la 5 mg/kg BID,
Voriconazol Cmax ↓ 4%
administrate intravenos sau de
300 mg QD (administrare
Voriconazol ASCτ ↓ 32%
la 200 mg la 350 mg BID,
concomitentă cu voriconazol
administrate oral (de la
400 mg BID)*
Rifabutină Cmax ↑ 195%
100 mg la 200 mg BID,
Rifabutină ASCτ ↑ 331%
administrate oral, la pacienţii
Comparativ cu voriconazol
cu greutatea sub 40 kg) (vezi
200 mg BID,
pct. 4.2). În cazul
Voriconazol Cmax ↑ 104%
administrării concomitente de
Voriconazol ASCτ ↑ 87%
rifabutină şi voriconazol, se
12

Substanța activă
[mecanismul interacțiunii]

Interacțiune
Modificări ale mediei
geometrice (%)

Rifampicină (600 mg QD)
Voriconazol Cmax ↓ 93%
[inductor potent CYP450]
Voriconazol ASCτ ↓ 96%
Ritonavir (inhibitor de protează)
[inductor potent al CYP450;
inhibitor şi substrat al CYP3A4]

Recomandări privind
administrarea concomitentă
recomandă monitorizarea
atentă a hemogramei complete
şi a reacţiilor adverse la
rifabutină (de exemplu,
uveită).
Contraindicată (vezi pct.
4.3)

Doză mare (400 mg BID)

Ritonavir Cmax și ASCτ ↔
Voriconazol Cmax ↓ 66%
Voriconazol ASCτ ↓ 82%

Administrarea concomitentă
de voriconazol şi doze mari de
ritonavir (minimum 400 mg
BID) este contraindicată
(vezi pct. 4.3).

Doză mică (100 mg BID)*

Ritonavir Cmax ↓ 25%
Ritonavir ASCτ ↓13%
Voriconazol Cmax ↓ 24%
Voriconazol ASCτ ↓ 39%

Administrarea concomitentă
de voriconazol şi doze mici de
ritonavir (100 mg BID)
trebuie evitată, cu excepţia
situaţiei în care evaluarea la
pacient a raportului
beneficiu/risc justifică
administrarea de voriconazol.

Sunătoare
[inductor al CYP450; inductor al Într-un studiu publicat
P-gp]
independent,
300 mg TID (administrare
voriconazol ASC0-∞ ↓ 59%
concomitentă cu voriconazol
400 mg doză unică)
Tolvaptan
Deşi nu au fost realizate studii în
[substrat al CYP3A]
acest sens, este de aşteptat ca
voriconazolul să determine
creşterea concentraţiilor
plasmatice de tolvaptan.
Venetoclax
Deşi nu au fost realizate studii
[substrat CYP3A]
clinice în acest sens, este de
aşteptat
ca voriconazolul să mărească
semnificativ concentraţiile
plasmatice ale venetoclax.

Contraindicat (vezi pct. 4.3)

Contraindicat (vezi pct. 4.3)

Administrarea concomitentă
de voriconazol este
contraindicată la inițiere și
în timpul fazei de titrare a
dozei de venetoclax (vezi
pct. 4.3). Este necesară
reducerea dozei de
venetoclax, conform
instrucțiunilor din
informațiile despre
prescrierea venetoclax, în
timpul dozării zilnice
stabile: se recomandă
monitorizarea atentă a
semnelor de toxicitate.

Substanța activă
[mecanismul interacțiunii]

Interacțiune
Modificări ale mediei
geometrice (%)
Fluconazol (200 mg QD)
Voriconazol Cmax ↑ 57%
[inhibitor CYP2C9, CYP2C19 și Voriconazol ASCτ ↑ 79%
CYP3A4]
Fluconazol Cmax ND
Fluconazol ASCτ ND

Fenitoină
[substrat CYP2C9 și inductor
potent CYP450]
300 mg QD

Voriconazol Cmax ↓ 49%
Voriconazol ASCτ ↓ 69%

300 mg QD (administrare
Fenitoină Cmax ↑ 67%
concomitentă cu voriconazol 400 Fenitoină ASCτ ↑ 81%
mg BID)*
Comparativ cu voriconazol
200 mg BID,
Voriconazol Cmax ↑ 34%
Voriconazol ASCτ ↑ 39%

Letermovir
[inductor al CYP2C9 și
CYP2C19]

Voriconazol Cmax ↓ 39%
Voriconazol ASC0-12 ↓ 44%
Voriconazol C12 ↓ 51%

Flucloxacilină
[inductor al CYP450]

S-a raportat scăderea
semnificativă a concentrațiilor
plasmatice de voriconazol.

Glasdegib
[substrat al CYP3A4]

Cu toate că nu au fost realizate
studii în acest sens, este de
aşteptat
14

Recomandări privind
administrarea concomitentă
Nu s-a stabilit dacă prin
reducerea dozei şi/sau a
frecvenţei administrării
voriconazolului şi
fluconazolului se elimină
acest efect. Monitorizarea
evenimentelor adverse
asociate voriconazolului este
recomandată dacă
voriconazolul este administrat
consecutiv fluconazolului.
Administrarea concomitentă
de voriconazol şi fenitoină
trebuie evitată, cu excepţia
situaţiilor în care beneficiile
depăşesc riscurile. Se
recomandă monitorizarea
atentă a concentraţiilor
plasmatice de fenitoină.
Fenitoina poate fi administrată
concomitent cu voriconazolul
atunci când doza de
întreţinere de voriconazol este
crescută la 5 mg/kg BID,
administrate intravenos sau de
la 200 mg la 400 mg BID,
administrate oral (de la 100
mg la 200 mg BID,
administrate oral, la pacienţii
cu greutatea sub 40 kg) (vezi
pct. 4.2).
Dacă nu poate fi evitată
administrarea concomitentă
de voriconazol cu letermovir,
monitorizaţi pierderea
eficacităţii voriconazolului.
Dacă nu se poate evita
administrarea concomitentă
de voriconazol cu
flucloxacilină, monitorizați
pierderea potențială a
eficacității voriconazolului
(de exemplu, prin
monitorizarea terapeutică a
medicamentului); poate fi
necesară mărirea dozei de
voriconazol.
Dacă nu poate fi evitată
utilizarea concomitentă, se
recomandă monitorizarea

Substanța activă
[mecanismul interacțiunii]

Inhibitori de tirozin kinază (de
exemplu, axitinib, bosutinib,
cabozantinib, ceritinib,
cobimetinib, dabrafenib,
dasatinib, nilotinib, sunitinib,
ibrutinib, ribociclib)
[substraturi ale CYP3A4]

Interacțiune
Modificări ale mediei
geometrice (%)
ca voriconazol să mărească
concentraţiile plasmatice ale
glasdegib şi să crească riscul de
prelungire a intervalului QTc.
Cu toate că nu au fost realizate
studii în acest sens, este de
aşteptat
ca voriconazol să mărească
concentraţiile plasmatice ale
inhibitorilor de tirozin kinază
metabolizaţi de CYP3A4.

Anticoagulante
Warfarina (30 mg doză unică,
administrată concomitent cu
300 mg BID voriconazol)
[substrat al CYP2C9]

Recomandări privind
administrarea concomitentă
frecventă a ECG (vezi
pct. 4.4).

Dacă nu poate fi evitată
utilizarea concomitentă, se
recomandă reducerea dozei
de inhibitori de tirozin
kinază (vezi pct. 4.4).

Creşterea maximă a timpului de La pacienţii trataţi cu
protrombină a fost de aproximativ cumarinice concomitent cu
2 ori.
voriconazol, timpul de
protrombină trebuie
monitorizat atent iar dozele de
Alte anticoagulante cumarinice Deşi nu au fost realizate studii în anticoagulante trebuie ajustate
orale (de exemplu fenprocumonă, acest sens, voriconazolul poate
corespunzător.
acenocoumarol) [substraturi ale duce la creşterea concentraţiei
CYP2C9 şi CYP3A4]
plasmatice a cumarinicelor şi, de
aceea, poate determina creşterea
timpului de protrombină.
Ivacaftor
Cu toate că nu au fost realizate
Se recomandă reducerea dozei
[substrat CYP3A4]
studii în acest sens, este de
de ivacaftor.
aşteptat
ca voriconazolul să mărească
semnificativ concentraţiile
plasmatice ale ivacaftor, cu risc de
reacţii adverse crescute.
Benzodiazepine
[substraturi ale CYP3A4]
Trebuie luată în considerare
Într-un studiu independent,
ajustarea dozelor de
Midazolam (0,05 mg/kg
publicat,
i.v. doză unică)
ASC0-∞ a midazolam ↑ de 3,7 ori benzodiazepine.
Midazolam (7,5 mg oral,
doză unică)

Alte benzodiazepine (de
exemplu triazolam,
alprazolam)

Într-un studiu independent,
publicat,
Cmax a midazolam ↑ de 3,8 ori,
ASC0-∞ a midazolam ↑ de 10,3
ori
Deşi nu au fost realizate studii în
acest sens, este de aşteptat ca
voriconazolul să determine
creşterea concentraţiilor
plasmatice ale altor
benzodiazepine metabolizate de
CYP3A4 şi prelungirea efectului
sedativ.

Imunodeprimante
15

Substanța activă
[mecanismul interacțiunii]

Interacțiune
Modificări ale mediei
geometrice (%)

Recomandări privind
administrarea concomitentă

Într-un studiu publicat
independent,
Sirolimus Cmax ↑ 6.6 ori
Sirolimus ASC0-∞ ↑ 11 ori

Administrarea concomitentă
de voriconazol şi sirolimus
este contraindicată (vezi pct.
4.3).

Everolimus
[de asemenea substrat al
glicoproteinei P]

Deşi nu au fost realizate studii în
acest sens, este de aşteptat ca
voriconazolul să mărească
semnificativ concentraţiile
plasmatice ale everolimus.

Administrarea concomitentă
de voriconazol şi everolimus
nu este recomandată deoarece
este de aşteptat ca
voriconazolul să mărească
semnificativ concentraţiile
plasmatice ale everolimus
(vezi pct. 4.4).

Ciclosporină (la pacienţii cu
transplant renal, în fază stabilă,
aflaţi în tratament de lungă
durată cu ciclosporină)

Ciclosporin Cmax ↑ 13%
Ciclosporin ASCτ ↑ 70%

La iniţierea tratamentului cu
voriconazol la pacienţi aflaţi
deja în tratament cu
ciclosporină, se recomandă ca
dozele de ciclosporină să fie
reduse la jumătate, iar
concentraţiile plasmatice de
ciclosporină să fie atent
monitorizate. Creşterea
concentraţiilor plasmatice de
ciclosporină a fost asociată cu
nefrotoxicitate. Când se
întrerupe tratamentul cu
voriconazol, concentraţiile
plasmatice de ciclosporină
trebuie atent monitorizate şi,
dacă este necesar, dozele
trebuie crescute.

Tacrolimus (0,1 mg/kg doză
unică)

Tacrolimus Cmax ↑ 117%
Tacrolimus ASCτ ↑ 221%

La iniţierea terapiei cu
voriconazol la pacienţii deja
aflaţi în tratament cu
tacrolimus, se recomandă
reducerea dozei de tacrolimus
la o treime din doza iniţială,
precum şi monitorizarea
atentă a concentraţiilor
plasmatice de tacrolimus.
Creşterea concentraţiilor
plasmatice de tacrolimus a
fost asociată cu
nefrotoxicitate. Când se
întrerupe tratamentul cu
voriconazol, concentraţiile
plasmatice de tacrolimus
trebuie atent monitorizate şi,

[substraturi ale CYP3A4]
Sirolimus (2 mg doză unică)

Substanța activă
[mecanismul interacțiunii]

Opioizi cu durată lungă de
acțiune
[substraturi ale CYP3A4]
Oxicodonă (10 mg doză unică)

Metadonă (32-100 mg QD)
[substrat CYP3A4]

Interacțiune
Modificări ale mediei
geometrice (%)

Într-un studiu publicat
independent,
Oxicodonă Cmax ↑ 1.7 ori
Oxicodonă ASC0-∞ ↑ 3.6 ori
R-metadonă (metabolitul activ
farmacologic) Cmax ↑ 31%
R-metadonă (metabolitul activ
farmacologic) ASCτ ↑ 47%
S-metadonă Cmax ↑ 65%
S-metadonă ASCτ ↑ 103%

Medicamente antiinflamatoare
nesteroidiene (AINS)
[substraturi ale CYP2C9]
Ibuprofen (400 mg doză unică)

S-Ibuprofen Cmax ↑ 20%
S-Ibuprofen ASC0-∞ ↑ 100%

Diclofenac (50 mg doză unică)

Diclofenac Cmax ↑ 114%
Diclofenac ASC0-∞ ↑ 78%
Omeprazol (40 mg QD)*
Omeprazol Cmax ↑ 116%
[inhibitor CYP2C19; substrat al Omeprazol ASCτ ↑ 280%
CYP2C19 și CYP3A4]
Voriconazol Cmax ↑ 15%
Voriconazol ASCτ ↑ 41%

Recomandări privind
administrarea concomitentă
dacă este necesar, dozele
trebuie crescute.
Poate fi necesară reducerea
dozei de oxicodonă şi a altor
opioizi cu durată lungă de
acţiune metabolizaţi pe calea
CYP3A4 (de exemplu
hidrocodonă). Se recomandă
monitorizarea frecventă a
reacţiilor adverse asociate
opioizilor.
Se recomandă monitorizarea
frecventă pentru reacţii
adverse şi toxicitate, inclusiv
pentru prelungirea intervalului
QTc, asociate metadonei.
Reducerea dozei de metadonă
poate fi necesară.
Este recomandată
monitorizarea frecventă a
evenimentelor adverse şi a
toxicităţii legate de AINS.
Ajustarea dozelor de AINS
poate fi necesară.
Nu se recomandă ajustarea
dozelor de voriconazol.

Metabolizarea altor inhibitori ai La iniţierea tratamentului cu
pompei de protoni, care sunt şi
voriconazol la pacienţii aflaţi
substraturi ale CYP2C19, poate fi, deja în tratament cu
de asemenea, inhibată de
omeprazol în doze de 40 mg
voriconazol.
sau mai mari, se recomandă
reducerea la jumătate a
dozelor de omeprazol.
Contraceptive orale*
Etinilestradiol Cmax ↑ 36%
Suplimentar monitorizării
[substrat CYP3A4; inhibitor al Etinilestradiol ASCτ ↑ 61%
reacţiilor adverse legate de
CYP2C19]
Noretisterone Cmax ↑ 15%
voriconazol, este recomandată
Noretisteronă/etinilestradiol
Noretisterone ASCτ ↑ 53%
şi monitorizarea reacţiilor
(1 mg/0.035 mg QD)
Voriconazol Cmax ↑ 14%
adverse legate de
Voriconazol ASCτ ↑ 46%
contraceptivele orale.
Opioizi cu durată scurtă de
Trebuie luată în considerare
acțiune
reducerea dozei de alfentanil,
[substraturi ale CYP3A4]
fentanil şi a altor opioizi cu
Alfentanil (20 μg/kg doză unică, Într-un studiu publicat
durată scurtă de acţiune cu
administrat concomitant cu
independent,
structură similară cu
naloxonă)
Alfentanil ASC0-∞ ↑ 6 ori
alfentanilul şi metabolizaţi de
17

Substanța activă
[mecanismul interacțiunii]

Interacțiune
Modificări ale mediei
geometrice (%)

Recomandări privind
administrarea concomitentă

către citocromul CYP3A4 (de
exemplu, sufentanil).
Fentanil (5 μg/kg doză unică)
Într-un studiu publicat
Se recomandă monitorizarea
independent,
suplimentară şi frecventă a
Fentanil ASC0-∞ ↑ 1.34 ori
pacienţilor pentru deprimarea
respiratorie şi alte reacţii
adverse asociate opioizilor.
Statine (de exemplu, lovastatină) Deşi nu au fost realizate studii
Dacă administrarea
[substraturi ale CYP3A4]
clinice în acest sens, este de
concomitentă de
aşteptat ca voriconazolul să
voriconazol cu statine
determine creşterea concentraţiei metabolizate de CYP3A4
plasmatice a statinelor
nu poate fi evitată, se
metabolizate de CYP3A4 şi să
recomandă ajustarea dozelor
provoace rabdomioliză.
de statine.
Sulfonilureice (de exemplu,
Deşi nu au fost realizate studii în Se recomandă monitorizarea
tolbutamidă, glipizidă, gliburidă) acest sens, este de aşteptat ca
atentă a glicemiei. Se
[substraturi ale CYP2C9]
voriconazolul să determine
recomandă ajustarea dozelor
creşterea concentraţiei plasmatice de sulfonilureice.
a sulfonilureicelor şi să provoace
hipoglicemie.
Alcaloizi din vinca (de exemplu, Deşi nu au fost realizate studii în Se recomandă ajustarea
vincristină şi vinblastină)
acest sens, este de aşteptat ca
dozelor de alcaloizi din vinca.
[substraturi ale CYP3A4]
voriconazolul să determine
creşterea concentraţiilor
plasmatice ale alcaloizilor din
vinca şi apariţia de
neurotoxicitate.
Alţi inhibitori ai proteazei HIV Nu au fost realizate studii clinice Se recomandă monitorizarea
(de exemplu, saquinavir,
în acest sens. Studiile in vitro
atentă a pacienţilor pentru a
amprenavir şi nelfinavir)*
sugerează că voriconazolul poate preveni orice fenomene de
[Substaturi şi inhibitori ai
inhiba metabolizarea inhibitorilor toxicitate medicamentoasă
CYP3A4]
proteazei HIV şi că metabolizarea şi/sau pierderea eficacităţii şi
voriconazolului poate fi inhibată ajustarea dozelor.
de inhibitorii proteazei HIV.
Alţi inhibitori non-nucleozidici ai Nu au fost realizate studii clinice Se recomandă monitorizarea
reverstranscriptazei (INNRT) (de în acest sens. Studiile in vitro
atentă a apariţiei oricăror
exemplu, delavirdină,
demonstrează că metabolizarea
fenomene de toxicitate
nevirapină)*
voriconazolului poate fi inhibată medicamentoasă şi/sau lipsă a
[substraturi ale CYP3A4,
de INNRT şi că voriconazolul
eficacităţii şi ajustarea
inhibitori sau inductori ai
poate inhiba metabolizarea
dozelor.
CYP450]
INNRT.
Rezultatele privind efectul
efavirenz asupra voriconazol
indică faptul că metabolizarea
voriconazolului poate fi stimulată
de INNRT.
Tretinoină
Cu toate că nu au fost realizate
Se recomandă ajustarea
[substrat al CYP3A4]
studii în acest sens, voriconazol dozei de tretinoină în timpul
poate duce la creşterea
tratamentului cu
concentraţiilor plasmatice ale
voriconazol şi după
18

Substanța activă
[mecanismul interacțiunii]

Interacțiune
Modificări ale mediei
geometrice (%)
tretinoinei şi la creşterea riscului
de reacţii adverse (pseudotumor
cerebri, hipercalcemie).
Cimetidină (400 mg BID)
Voriconazol Cmax ↑ 18%
[inhibitor nespecific al CYP450, Voriconazol ASCτ ↑ 23%
care creşte pH-ul gastric]
Digoxină (0,25 mg QD)
Digoxină Cmax ↔
[substrat pentru glicoproteina P] Digoxină ASCτ ↔
Indinavir (800 mg TID)
Indinavir Cmax ↔
[inhibitor și substrat al CYP3A4] Indinavir ASCτ ↔
Voriconazol Cmax ↔
Voriconazol ASCτ ↔
Antibiotice macrolide

Recomandări privind
administrarea concomitentă
întreruperea acestuia.
Nu este necesară ajustarea
dozelor.
Nu este necesară ajustarea
dozelor.
Nu este necesară ajustarea
dozelor.

Eritromicină (1 g BID)
[inhibitor CYP3A4]

Voriconazol Cmax și ASCτ ↔

Nu este necesară ajustarea
dozelor.

Azitromicină (500 mg QD)

Voriconazol Cmax și ASCτ ↔
Nu se cunoaşte efectul
voriconazolului asupra
eritromicinei sau azitromicinei.
Acid micofenolic Cmax ↔
Acid micofenolic ASCt ↔

Nu este necesară ajustarea
dozelor.

Acid micofenolic (1 g doză
unică)
[substrat al UDP-glucuronil
transferazei]
Corticosteroizi

Prednisolon (60 mg doză unică) Prednisolon Cmax ↑ 11%
[substrat al CYP3A4]
Prednisolon ASC0-∞ ↑ 34%

Ranitidină (150 mg BID)
[crește pH-ul gastric]
4.6

Voriconazol Cmax și ASCτ ↔

Nu este necesară ajustarea
dozelor.
Pacienţii care se află în
tratament de lungă durată cu
voriconazol şi corticosteroizi
(inclusiv corticosteroizi
inhalatori, de exemplu,
budesonid şi corticosteroizi
intranazali) trebuie să fie
monitorizaţi atent pentru
disfuncţie
corticosuprarenaliană atât în
timpul tratamentului, cât şi
atunci când voriconazolul este
întrerupt (vezi pct. 4.4).
Nu este necesară ajustarea
dozelor.

Fertilitatea, sarcina și alăptarea

Sarcina
Nu există date adecvate disponibile privind administrarea de voriconazol la gravide.
Studiile la animale de laborator au demonstrat fenomene de toxicitate asupra funcţiei de
19

reproducere (vezi pct. 5.3). Nu se cunoaşte riscul potenţial pentru om.
Voriconazol Rompharm nu trebuie administrat în timpul sarcinii, decât dacă beneficiul pentru
mamă depăşeşte în mod cert riscul potenţial pentru făt.
Femei aflate la vârsta fertilă
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie întotdeauna să utilizeze mijloace eficace de contracepţie în
timpul tratamentului.
Alăptarea
Excreţia voriconazolului în laptele matern nu a fost studiată. La iniţierea tratamentului cu
Voriconazol Rompharm, alăptarea trebuie întreruptă.
Fertilitatea
În studiul efectuat la animale nu s-a demonstrat modificarea fertilităţii la şobolani masculi şi femele
(vezi pct. 5.3).

Sarcina și alăptarea
Dacă sunteți gravidă sau alăptați, credeți că ați putea fi gravidă sau intenționați să rămâneți gravidă,
adresați-vă medicului sau farmacistului pentru recomandări înainte de a începe tratamentul cu
Voriconazol Rompharm.
Voriconazol Rompharm nu trebuie luat în timpul sarcinii decât la indicația medicului. Femeile care
pot rămâne gravide trebuie să folosească metode eficiente de contracepție. Dacă rămâneți gravidă în
timpul tratamentului cu Voriconazol Rompharm, adresați-vă imediat medicului dumneavoastră.