Fișă tehnică · Uptravi 800 mcg, comprimate filmate

Tratamentul trebuie să fie inițiat și monitorizat numai de către un medic cu experiență în tratarea HTAP.

Doze

Modificarea individualizată a dozei

Doza fiecărui pacient trebuie modificată în sens crescător până la cea mai mare doză tolerată individual, care poate varia de la 200 de micrograme, cu administrare de două ori pe zi până la 1600 de micrograme cu administrare de două ori pe zi (doza de întreținere individualizată).

Doza inițială recomandată este de 200 de micrograme, administrată de două ori pe zi, la un interval de aproximativ 12 ore. Doza este crescută în pași de 200 de micrograme, cu administrare de două ori pe zi, de obicei la interval de o săptămână. La începutul tratamentului și la fiecare pas de modificare în sens crescător se recomandă ca prima doză să fie administrată seara. În timpul modificării dozei pot să apară unele reacții adverse care reflectă modul de acțiune a selexipag (de exemplu cefalee, diaree, greață și vărsături, dureri la nivelul maxilarului, mialgie, durere la nivelul extremităților, artralgie și bufeuri). Acestea au, de regulă, caracter tranzitoriu sau pot fi abordate terapeutic cu tratament simptomatic (vezi pct. 4.8) Cu toate acestea, în cazul în care un pacient ajunge la o doză care nu poate fi tolerată, doza trebuie scăzută la nivelul dozei anterioare.

La pacienții la care modificarea în sens crescător a fost limitată din alte motive decât reacțiile adverse care reflectă modul de acțiune a selexipag, poate fi avută în vedere o a doua tentativă de modificare în sens crescător spre cea mai mare doză tolerată individual, până la o doză maximă de 1600 micrograme de două ori pe zi.

Doza de întreținere individualizată

Doza maximă tolerată atinsă în timpul creșterii treptate a dozei trebuie menținută. În cazul în care toleranța la tratamentul cu o anumită doză scade cu timpul, trebuie avut(e) în vedere tratamentul simptomatic și/sau o scădere a dozei până la doza imediat inferioară.

Întreruperi temporare și permanente

În cazul în care este omisă o doză, ea trebuie luată cât mai curând posibil. Doza omisă nu trebuie luată dacă următoarea doză este programată în decurs de aproximativ 6 ore.

Dacă tratamentul este întrerupt pentru 3 zile sau mai mult, administrarea Uptravi trebuie reluată la o doză mai mică, urmată de modificarea acesteia în sens crescător.

Experiența la întreruperea bruscă a administrării selexipag la pacienți cu HTAP este limitată. Nu a fost observată nicio dovadă de recădere acută.

Cu toate acestea, în cazul în care se ia decizia opririi administrării Uptravi, aceasta trebuie să se facă treptat, în paralel cu introducerea unui tratament alternativ.

Ajustarea dozei și administrarea concomitentă de inhibitori moderați ai CYP2C8 Atunci când este administrat concomitent cu inhibitori moderați ai CYP2C8 (de exemplu clopidogrel, deferasirox și teriflunomidă), doza zilnică totală de Uptravi trebuie redusă la jumătate prin administrarea a jumătate din fiecare doză de două ori pe zi. Ca alternativă, o frecvență de administrare de o dată pe zi pentru a obține jumătate din doza zilnică de Uptravi poate fi menținută la pacienții care au deja un răspuns bun la o frecvență de administrare de o dată pe zi sau poate fi aplicată la pacienților pentru care nu este disponibilă o doză adecvată care să susțină administrarea de două ori pe zi cu jumătate din doză. Dacă tratamentul cu o anumită doză nu este tolerat, trebuie avute în vedere tratamentul simptomatic 3 și/sau reducerea dozei la următoarea doză mai mică. Atunci când administrarea concomitentă a inhibitorului moderat al CYP2C8 este oprită, doza zilnică totală de Uptravi trebuie crescută, după caz. Nu trebuie depășită doza maximă de 1600 micrograme de două ori pe zi (vezi pct. 4.5).

Grupe speciale de pacienți

Vârstnici (≥ 65 de ani)

Nu este necesară ajustarea schemei de administrare a dozei la vârstnici (vezi pct. 5.2). Există o experiență clinică limitată privind pacienții cu vârsta peste 75 ani, prin urmare Uptravi trebuie să fie utilizat cu precauție la această grupă de pacienți(vezi pct. 4.4).

Insuficiența hepatică

Uptravi nu trebuie administrat la pacienții cu insuficiență hepatică severă (clasa C Child-Pugh; vezi pct. 4.4). La pacienții cu insuficiență hepatică moderată (clasa B Child-Pugh), doza inițială a tratamentului va fi de 100 de micrograme, de două ori pe zi, doza fiind crescută cu câte 100 micrograme, de două ori pe zi, la interval de o săptămână, până la apariția reacțiilor adverse care reflectă modul de acțiune a selexipag, care nu pot fi tolerate sau abordate terapeutic. La acești pacienți doza maximă este de 800 micrograme administrate de două ori pe zi. Ca alternativă, o frecvență de administrare de o dată pe zi pentru a obține jumătate din doza zilnică de Uptravi poate fi menținută la pacienții care au deja un răspuns bun la o frecvență de administrare de o dată pe zi sau poate fi aplicată pacienților pentru care nu este disponibilă o doză adecvată care să susțină administrarea de două ori pe zi cu jumătate din doză. Nu este necesară ajustarea schemei de administrare a dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (clasa A Child-Pugh).

Insuficiența renală

Nu este necesară ajustarea schemei de administrare a dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată. Nu este necesară modificarea dozei inițiale la pacienții cu insuficiență renală severă m2);(rata de filtrare glomerulară estimată [RFGe] < 30 ml/min și 1,73 se recomandă prudență la modificarea dozei la acești pacienți (vezi pct. 4.4).

Copii și adolescenți

Siguranța și eficacitatea selexipag la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 2 și sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Datele interimare disponibile la ora actuală sunt prezentate la pct. 5.1 și 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele. Administrarea de selexipag la copii și adolescenți nu este recomandată.

Siguranța și eficacitatea selexipag nu au fost studiate la copiii cu vârstă mai mică de 2 ani, deoarece studiile la animale au indicat un risc crescut de invaginație. Relevanța clinică a acestor constatări nu este cunoscută (vezi pct. 5.3).

Mod de administrare

Administrare orală.

Comprimatele filmate trebuie administrate pe cale orală, dimineața și seara. Pentru îmbunătățirea toleranței, se recomandă administrarea Uptravi cu alimente, iar la începutul fiecărei faze de modificare în sens crescător, prima doză crescută să fie luată seara.

Comprimatele filmate trebuie înghițite cu apă.

Comprimatele nu trebuie sparte sau zdrobite deoarece învelișul filmat protejează substanța activă de lumină.

Pacienții cu deficit vizual sau care prezintă cecitate trebuie să fie îndrumați să solicite sprijinul unei alte persoane atunci când utilizează Uptravi în timpul perioadei de creștere a dozelor.

cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

Efectul altor medicamente asupra selexipag
Selexipag este hidrolizat în metabolitul său activ de carboxilesteraze (vezi pct. 5.2). Atât selexipagul, cât
și metabolitul său activ sunt metabolizați oxidativ în principal de CYP2C8 și, într-o mai mică măsură, de
CYP3A4. Glucuronoconjugarea metabolitului activ este catalizată de UGT1A3 și UGT2B7. Selexipagul
și metabolitul său activ sunt substraturi ale OATP1B1 și OATP1B3. Selexipagul este un substrat slab al
pompei de eflux P-gp. Metabolitul activ este un substrat slab al proteinei rezistenței în neoplasmul mamar
(breast cancer resistance protein, BCRP).
Farmacocinetica selexipagului și a metabolitului său activ nu este afectată de warfarină.
Inhibitorii CYP2C8
În cazul administrării concomitente cu doza de 600 mg gemfibrozil, un inhibitor puternic al CYP2C8, de
două ori pe zi, expunerea la selexipag a crescut de aproximativ 2 ori, în timp ce expunerea la metabolitul
activ, principalul factor contribuitor la eficacitate, a crescut de aproximativ 11 ori. Administrarea
concomitentă de Uptravi cu inhibitori puternici ai CYP2C8 (de exemplu gemfibrozil) este contraindicată
(vezi pct. 4.3).
Administrarea concomitentă de Uptravi cu clopidogrel (doză de încărcare de 300 mg sau doză de
întreținere de 75 mg o dată pe zi), un inhibitor moderat al CYP2C8, nu a avut niciun efect relevant asupra
expunerii la selexipag, dar a crescut expunerea la metabolitul activ de aproximativ 2,2 ori după
administrarea dozei de încărcare și, respectiv, de 2,7 ori după administrarea dozei de întreținere.
Doza zilnică totală de Uptravi trebuie scăzută prin reducerea fiecărei doze la jumătate, atunci când este
administrat concomitent cu inhibitori moderați ai CYP2C8 (de exemplu clopidogrel, deferasirox,
teriflunomidă). Ca alternativă, o frecvență de administrare de o dată pe zi pentru a obține jumătate din
doza zilnică de Uptravi poate fi menținută la pacienții care au deja un răspuns bun la o frecvență de
administrare de o dată pe zi sau poate fi aplicată pacienților pentru care nu este disponibilă o doză
adecvată care să susțină adminstrarea de două ori pe zi cu jumătate din doză. Atunci când se oprește
administrarea concomitentă a unui inhibitor moderat al CYP2C8, se crește doza zilnică totală de
Uptravi, după caz. Nu trebuie depășită doza maximă de 1600 micrograme, de două ori pe zi (vezi pct.
4.2).
Inductorii CYP2C8
În cazul administrării concomitente a dozei de 600 mg rifampicină, un inductor al CYP2C8 (și al
enzimelor UGT), o dată pe zi, expunerea la selexipag a rămas neschimbată, în timp ce expunerea la
metabolitul activ a scăzut la jumătate. Poate fi necesară ajustarea dozei de selexipag în cazul administrării
concomitente de inductori ai CYP2C8 (de exemplu rifampicină, carbamazepină, fenitoină).
Inhibitori ai UGT1A3 și UGT2B7
Efectul inhibitorilor puternici ai UGT1A3 și UGT2B7 (acid valproic, probenecid și fluconazol) asupra
expunerii la selexipag și metabolitul său activ nu a fost studiat. Trebuie procedat cu prudență la
administrarea acestor medicamente concomitent cu Uptravi. Nu poate fi exclusă o posibilă interacțiune
farmacocinetică cu inhibitorii puternici ai UGT1A3 și UGT2B7.
Inhibitorii și inductorii CYP3A4
În cazul administrării concomitente cu doza de 400 mg/100 mg lopinavir/ritonavir, un inhibitor puternic
al CYP3A4, de două ori pe zi, expunerea la selexipag a crescut de aproximativ 2 ori, în timp ce expunerea
la metabolitul activ al selexipagului a rămas neschimbată. Având în vedere potența de 37 de ori mai mare
a metabolitului activ, acest efect nu este relevant clinic. Dat fiind că un inhibitor puternic al CYP3A4 nu a
afectat farmacocinetica metabolitului activ, indicând că această cale CYP3A4 nu este importantă în
eliminarea metabolitului activ, nu este anticipat niciun efect al inductorilor CYP3A4 asupra
farmacocineticii metabolitului activ.
Terapii specifice pentru HTAP
6

În studiul de faza 3 placebo controlat la pacienți cu HTAP, utilizarea selexipagului în asociere cu un
ARE și un inhibitor PDE-5 a rezultat într-o expunere scăzută cu 30% la metabolitul activ.
Inhibitori ai transportorilor (lopinavir/ritonavir)
În cazul administrării concomitente cu doza de 400 mg/100 mg lopinavir/ritonavir un inhibitor puternic al
OATP (OATP1B1 și OATP1B3) și al P-gp, de două ori pe zi, expunerea la selexipag a crescut de
aproximativ 2 ori, în timp ce expunerea la metabolitul activ al selexipagului a rămas neschimbată. Având
în vedere că efectul farmacologic este determinat în cea mai mare parte de metabolitul activ, acest efect
nu este relevant clinic.
Efectul selexipagului asupra altor medicamente
Selexipagul și metabolitul său activ nu inhibă sau nu induc enzimele citocromului P450 și proteinele
transportoare la concentrații plasmatice relevante clinic.
Anticoagulante sau inhibitori ai agregării plachetare
Selexipagul este un inhibitor al agregării plachetare in vitro. În studiul de faza 3 placebo controlat la
pacienți cu HTAP nu a fost detectat niciun risc crescut de sângerare la administrarea de selexipag, în
comparație cu placebo, inclusiv atunci când selexipagul a fost administrat concomitent cu anticoagulante
(cum sunt heparina, anticoagulantele cumarinice) sau inhibitori ai agregării plachetare. Într-un studiu la
subiecți sănătoși, selexipagul (400 micrograme de două ori pe zi) nu a modificat expunerea la S-warfarină
(substrat al CYP2C9) sau R-warfarină (substrat al CYP3A4) după administrarea dozei de 20 mg
warfarină în doză unică. Selexipagul nu a influențat efectul farmacodinamic al warfarinei asupra
raportului internațional normalizat.
Midazolam
La starea de echilibru, după modificarea dozei în sens crescător la selexipag 1600 micrograme de două ori
pe zi, nu s-a observat nicio modificare relevantă din punct de vedere clinic a expunerii la midazolam, un
substrat intestinal și hepatic sensibil al CYP3A4, sau la metabolitul acestuia, 1-hidroximidazolam.
Administrarea concomitentă de selexipag cu substraturi ale CYP3A4 nu necesită ajustarea dozei.
Contraceptive hormonale
Nu au fost efectuate studii specifice privind interacțiunile medicamentoase cu contraceptivele hormonale.
Dat fiind că selexipagul nu afectează expunerea la midazolam și R-warfarină, substraturi ale CYP3A4,
sau la S-warfarină, substrat al CYP2C9, nu se anticipează o eficacitate redusă a contraceptivelor
hormonale.

Sarcina și alăptarea
Uptravi nu este recomandat în timpul sarcinii și alăptării. Dacă sunteți femeie și puteți să aveți copii,
trebuie să folosiți o metodă contraceptivă eficientă cât timp luați Uptravi. Dacă sunteți gravidă sau
alăptați, credeți că ați putea fi gravidă sau intenționați să rămâneți gravidă, adresați-vă medicului pentru
recomandări înainte de a lua acest medicament.