Fișă tehnică · Tykonib-400 400 mg, comprimate filmate
Fișă pentru profesioniști. Text oficial (AMDM).
- Cod ATC: L01XE01
- Forma farmaceutică: comprimate filmate
- Concentrație: 400 mg
Acțiune farmacologică
Doze și mod de administrare
Tratamentul trebuie iniţiat de un medic specializat în tratamentul pacienţilor cu afecţiuni maligne hematologice şi sarcoame maligne, după cum este adecvat.
Pentru alte doze decât cele de 400 mg şi 800 mg (vezi recomandările privind dozele de mai jos) este disponibil un comprimat filmat de 100 mg divizibil.
Pentru obţinerea dozelor de 400 mg şi mai mari (vezi recomandările privind dozele de mai jos) este disponibil un comprimat filmat de 400 mg nedivizibil.
Doza prescrisă trebuie administrată oral, în timpul mesei, cu un pahar mare de apă, pentru a reduce riscul iritaţiilor gastrointestinale. Dozele de 400 mg sau 600 mg trebuie administrate o dată pe zi, în timp ce doza zilnică de 800 mg trebuie administrată divizat, adică 400 mg de două ori pe zi, dimineaţa şi seara.
Pentru pacienţii care nu pot înghiţi comprimatele filmate, comprimatele pot fi dizolvate într-un pahar cu apă plată sau suc de mere. Numărul necesar de comprimate trebuie introdus într-un volum adecvat de lichid (aproximativ 50 ml pentru un comprimat de 100 mg şi 200 ml pentru un comprimat de 400 mg) şi se agită cu o lingură. Suspensia trebuie administrată imediat după dizolvarea completă a comprimatului (comprimatelor).
Doza în LGC la pacienții adulți
Doza recomandată de Tykonib este de 400 mg pe zi pentru pacienţii adulţi cu LGC în fază cronică. Faza cronică a LGC este definită prin îndeplinirea tuturor criteriilor următoare: blaşti < 15% în sânge şi în 109măduva hematopoietică, bazofile în sânge periferic < 20%, plachete > 100 x /l.
Doza recomandată de Tykonib este de 600 mg pe zi pentru pacienţii adulţi în fază accelerată. Faza accelerată este definită prin prezenţa unuia dintre următoarele criterii: blaşti ≥ 15%, dar < 30% în sânge sau în măduva hematopoietică, blaşti plus promielocite ≥ 30% în sânge sau în măduva hematopoietică 109(având < 30% blaşti), bazofile în sânge periferic ≥ 20%, plachete < 100 x /l, fără legătură cu tratamentul.
Doza recomandată de Tykonib este de 600 mg pe zi pentru pacienţii adulţi aflaţi în criză blastică. Criza blastică este definită prin blaşti ≥ 30% în sânge sau în măduva hematopoietică sau boală extramedulară, alta decât hepatosplenomegalia.
2
Durata tratamentului: în studiile clinice, tratamentul cu imatinib a fost continuat până la progresia bolii. Efectul întreruperii tratamentului după obţinerea unui răspuns citogenetic complet nu a fost investigat.
Poate fi avută în vedere creşterea dozei de la 400 mg la 600 mg sau 800 mg la pacienţii în fază cronică a bolii, sau de la 600 mg până la maximum 800 mg (administrate sub formă de 400 mg de două ori pe zi) la pacienţii în fază accelerată sau criză blastică, în absenţa unor reacţii adverse severe la medicament şi a neutropeniei sau trombocitopeniei severe fără legătură cu leucemia, în următoarele circumstanţe: progresia bolii (oricând); lipsa unui răspuns hematologic satisfăcător după cel puţin 3 luni de tratament; lipsa unui răspuns citogenetic satisfăcător după 12 luni de tratament; sau dispariţia răspunsului hematologic şi/sau citogenetic obţinut anterior. Pacienţii trebuie atent monitorizaţi după creşterea dozei având în vedere potenţialul de creştere a incidenţei reacţiilor adverse la doze mai mari.
Doza în LGC la copii și adolescenți (mg/m2).La copii şi adolescenţi, dozele trebuie stabilite în funcţie de suprafaţa corporală Doza zilnică mg/m2recomandată este de 340 la copii şi adolescenţi cu LGC în fază cronică şi în fazele avansate ale LGC (a nu se depăşi doza totală de 800 mg). Tratamentul poate fi administrat în priză zilnică unică sau, alternativ, doza zilnică poate fi împărţită în două prize – una dimineaţa şi una seara. În prezent, recomandările privind doza se bazează pe un număr mic de pacienţi copii şi adolescenţi (vezi pct. 5.1 şi 5.2). Nu există experienţă privind tratamentul copiilor cu vârsta sub 2 ani.
mg/m2 mg/m2La copii şi adolescenţi, poate fi avută în vedere creşterea dozei de la 340 pe zi la 570 pe zi (a nu se depăşi doza totală de 800 mg) în absenţa reacţiilor adverse severe provocate de medicament şi a neutropeniei sau trombocitopeniei severe fără legătură cu leucemia, în următoarele situaţii: progresia bolii (în orice moment); lipsa unui răspuns hematologic satisfăcător după cel puţin 3 luni de tratament; lipsa unui răspuns citogenetic satisfăcător după 12 luni de tratament; sau dispariţia răspunsului hematologic şi/sau citogenetic obţinut anterior. Pacienţii trebuie atent monitorizaţi după creşterea dozei având în vedere potenţialul de creştere a incidenţei reacţiilor adverse la doze mai mari.
Doza în LLA Ph+ la pacienţii adulţi
Doza recomandată de imatinib este de 600 mg pe zi pentru pacienţii adulţi cu LLA Ph+. Medicii hematologi experţi în controlul acestei boli trebuie să supravegheze tratamentul de-a lungul tuturor etapelor de îngrijire.
Schema de tratament: pe baza datelor existente, imatinib s-a dovedit eficace şi sigur la pacienţii nou diagnosticaţi cu LLA Ph+ atunci când este administrat în doză de 600 mg pe zi în asociere cuchimioterapie, în faza de inducţie, fazele de consolidare şi de întreţinere ale chimioterapiei (vezi pct.5.1). Durata tratamentului cu imatinib poate varia în funcţie de programul de tratament selectat, dar, în general, expuneri prelungite la imatinib au avut rezultate mai bune.
Pentru pacienţii adulţi cu LLA Ph+ recidivantă sau refractară, monoterapia cu imatinib în doză de 600 mg pe zi este sigură, eficace şi poate fi administrată până la progresia bolii.
Doza în LLA Ph+ la copii și adolescenți (mg/m2). mg/m2Dozele la copii trebuie stabilită pe baza suprafeței corporale Se recomandă o doză de 340 zilnic pentru copii cu LLA Ph+ (a nu se depăși o doză totală de 600 mg)
Doza în SMD/NMP
Doza recomandată de Tykonib este de 400 mg pe zi pentru pacienţii adulţi cu SMD/NMP.
Durata tratamentului: în singurul studiu clinic realizat până în prezent, tratamentul cu imatinib a fost continuat până s-a produs progresia bolii (vezi pct. 5.1). În momentul analizei, durata tratamentului a avut
3 o mediană de 47 luni (24 zile – 60 luni).
Doza în SHE/LEC
Doza recomandată de imatinib este de 100 mg pe zi pentru pacienţii adulţi cu SHE/LEC.
O creştere a dozei de la 100 mg la 400 mg poate fi avută în vedere în absenţa reacţiilor adverse la medicament, dacă evaluările demonstrează prezenţa unui răspuns insuficient la tratament.
Tratamentul trebuie continuat atât timp cât pacientul continuă să obţină beneficii.
Doza în TSGI
Doza recomandată de TYKONIB este de 400 mg pe zi pentru pacienţii adulţi cu TSGI maligne inoperabile şi/sau metastatice.
Există date limitate privind efectul creşterii dozei de la 400 mg la 600 mg sau la 800 mg la pacienţii la care există progresie la doză mai mică (vezi pct. 5.1).
Durata tratamentului: în studiile clinice efectuate la pacienţii cu TSGI, tratamentul cu imatinib a fost continuat până la progresia bolii. În momentul realizării analizei, durata tratamentului a avut o mediană de 7 luni (de la 7 zile la 13 luni). Efectul întreruperii tratamentului după obţinerea unui răspuns nu a fost investigat.
Doza recomandată de imatinib este de 400 mg pe zi pentru tratamentul adjuvant al pacienţilor adulţi în urma rezecţiei TSGI. Durata optimă a tratamentului nu este încă stabilită. Durata de tratament în cadrul studiului clinic de susţinere a acestei indicaţii a fost de 36 luni (vezi pct. 5.1).
Doza în PDFS
La pacienţii adulţi cu PDFS, doza recomandată de imatinib este de 800 mg pe zi.
Ajustarea dozei la apariţia reacţiilor adverse
Reacţii adverse non-hematologice
Dacă în timpul utilizării imatinibului apare o reacţie adversă non-hematologică severă, tratamentul trebuie întrerupt până când aceasta dispare. Tratamentul poate fi apoi reluat, dacă este cazul, în funcţie de severitatea iniţială a reacţiei adverse.
În cazul în care concentraţiile plasmatice ale bilirubinei sunt > 3 x limita superioară a valorilor normale la nivel de instituţie (LSVNI) sau valorile serice ale transaminazelor hepatice sunt >5 x LSVNI, tratamentul cu TYKONIB trebuie întrerupt până când concentraţiile plasmatice ale bilirubinei revin la valori <1,5 x LSVNI şi valorile serice ale transaminazelor revin la valori <2,5 x LSVNI. Tratamentul cu imatinib poate fi continuat apoi cu o doză zilnică redusă. La adulţi, doza trebuie redusă de la 400 mg la 300 mg sau de la mg/m2600 mg la 400 mg sau de la 800 mg la 600 mg, iar la copii şi adolescenţi de la 340 şi zi la 260 mg/m2 şi zi.
Reacții adverse hematologice
În cazul apariţiei neutropeniei şi trombocitopeniei severe, se recomandă reducerea dozei sau întreruperea tratamentului, conform recomandărilor din tabelul de mai jos.
Ajustări ale dozei în cazul apariţiei neutropeniei şi trombocitopeniei:
4
| SHE/LEC (doza inițială 100 mg) | NAN <1,0 x 109/l și/sau numărul trombocitelor < 50 x 109/l | 1. Tratamentul cu imatinib se întrerupe până când NAN ≥1,5 x 109/l și numărul trombocitelor ≥75 x 109/l. 2. Tratamentul cu imatinib se reia la doza anterioară (adică cea utilizată înainte de apariţia reacției adverse severe). |
| Faza cronică a LGC, SMD/NMP și TSGI (doza inițială 400 mg) SHE/LEC (la doza de 400 mg) | NAN <1,0 x 109/l și/sau numărul trombocitelor < 50 x 109/l | 1. Tratamentul cu imatinib se întrerupe până când NAN ≥ 1,5 x 109/l şi numărul trombocitelor ≥75 x 109/l. 2. Tratamentul cu imatinib se reia la doza anterioară (adică cea utilizată înainte de apariţia reacţiei adverse severe). 3. Dacă NAN revine la < 1,0 x 109/l şi/sau numărul trombocitelor < 50 x 109/l, se repetă punctul 1 şi se reia administrarea imatinib la doza redusă de 300 mg. |
| Faza cronică a LGC la copii şi adolescenţi (la doza de 340 mg/m2) | NAN < 1,0 x 109/l şi/sau numărul trombocitelor < 50 x109/l | 1. Tratamentul cu imatinib se întrerupe până când NAN ≥ 1,5 x 109/l şi numărul trombocitelor ≥75 x 109/l. 2. Tratamentul cu imatinib se reia la doza anterioară (adică cea utilizată înainte de apariţia reacţiei adverse severe). 3. Dacă NAN revine la < 1,0 x 109/l şi/sau numărul trombocitelor < 50 x 109/l, se repetă punctul 1 şi se reia administrarea imatinib la doza redusă de 260 mg/m2. |
| Faza accelerată a LGC şi criza blastică şi LLA Ph+ (doza iniţială 600 mg) | aNAN < 0,5 x 109/l şi/sau numărul trombocitelor < 10 x 109/l | 1. Se verifică dacă citopenia este asociată leucemiei (aspirat medular sau biopsie). 2. Dacă citopenia nu este asociată leucemiei, se reduce doza de imatinib la 400 mg. 3. Dacă citopenia persistă 2 săptămâni, se reduce în continuare doza la 300 mg. 4. Dacă citopenia persistă 4 săptămâni şi tot nu este asociată leucemiei, se întrerupe administrarea imatinib până când NAN ≥ 1 x 109/l şi numărul trombocitelor ≥ 20 x 109/l, apoi tratamentul se reia cu doza de 300 mg. |
| Faza accelerată a LGC şi criza blastică la copii şi adolescenţi (doza iniţială 340 mg/m2) | aNAN < 0,5 x 109/l şi/sau numărul trombocitelor < 10 x 109/l | 1. Se verifică dacă citopenia este asociată leucemiei (aspirat medular sau biopsie). 2. Dacă citopenia nu este asociată leucemiei, se reduce doza de imatinib la 260 mg/m2. 3. Dacă citopenia persistă 2 săptămâni, se reduce în continuare doza la 200 mg/m2. 4. Dacă citopenia persistă 4 săptămâni şi tot nu este asociată leucemiei, se întrerupe administrarea imatinib până când NAN ≥1 x 109/l şi numărul trombocitelor ≥ 20 x 109/l, apoi tratamentul se reia cu doza de 200mg/m2. |
5
| PDFS (la doza de 800 mg) | NAN < 1,0 x 109/l şi/sau numărul trombocitelor < 50 x 109/l | 1. Tratamentul cu imatinib se întrerupe până când NAN ≥ 1,5 x 109/l şi numărul trombocitelor ≥75 x 109/l. 2. Tratamentul cu imatinib se reia la doza de 600 mg. 3. Dacă NAN revine la <1,0 x 109/l şi/sau numărul trombocitelor < 50 x 109/l, se repetă punctul 1 şi se reia administrarea imatinibului la doza redusă de 400 mg. |
| NAN=număr absolut de neutrofile a apare după cel puțin 1 lună de tratament |
Grupe speciale de pacienţi
Utilizarea la copii și adolescenți: nu există experienţă privind utilizarea la copii cu LGC cu vârsta sub 2 ani şi la copii cu LLA Ph+ cu vârsta sub 1 an (vezi pct. 5.1). Există o experienţă foarte limitată privind utilizarea la copii şi adolescenţi cu SMD/NMP, PDFS, TSGI și SHE/LEC.
Siguranţa şi eficacitatea utilizării imatinibului la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani, cu SMD/NMP, PDFS, TSGI și SHE/LEC, nu a fost stabilită în cadrul studiilor clinice. Datele disponibile publicate până în prezent sunt sumarizate la punctul 5.1, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.
Insuficienţă hepatică: imatinibul este metabolizat în principal în ficat. Pacienţilor cu disfuncţie hepatică uşoară, moderată sau severă trebuie să li se administreze doza minimă zilnică recomandată de 400 mg. Doza poate fi redusă dacă nu este tolerată (vezi pct. 4.4, 4.8 şi 5.2).
Clasificarea disfuncției hepatice:
| Disfuncție hepatică | Analize ale funcției hepatice |
|---|---|
| Ușoară | Bilirubina totală: =1,5 LSVNI AST: > LSVNI (poate fi normală sau <LSVNI dacă bilirubina totală este >LSVN) |
| Moderată | Bilirubina totală: >1,5-3,0 LSVNI AST: orice valoare |
| Severă | Bilirubina totală: >3-10 LSVNI AST: orice valoare |
LSVNI = limita superioară a valorii normale pentru respectiva instituţie AST = aspartataminotransferază
Insuficienţă renală: pacienţilor cu disfuncţie renală sau celor care efectuează şedinţe de dializă trebuie să li se administreze doza minimă recomandată de 400 mg pe zi, ca doză iniţială. Cu toate acestea, se recomandă precauţie la aceşti pacienţi. Doza poate fi redusă dacă nu este tolerată. Dacă este tolerată, doza poate fi mărită în caz de lipsă a eficacităţii (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Vârstnici: farmacocinetica imatinibului nu a fost studiată în mod specific la vârstnici. La pacienţii adulţi nu au fost observate diferenţe semnificative ale farmacocineticii în funcţie de vârstă, în studiile clinice care au inclus peste 20% pacienţi cu vârsta de 65 ani şi peste. Nu este necesară o recomandare specifică cu privire la doze la vârstnici.
Interacțiuni
cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Substanţe active care pot creşte concentraţiile plasmatice de imatinib
Substanţele care inhibă activitatea izoenzimei CYP3A4 a citocromului P450 (de exemplu: inhibitori de
protează cum sunt indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, saquinavir, telaprevir, nelfinavir, boceprevir;
antifungice azolice, inclusiv ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol; anumite macrolide cum
sunt eritromicină, claritromicină şi telitromicină) pot scădea metabolizarea imatinibului, determinând
creşterea concentraţiilor plasmatice de imatinib. La subiecţii sănătoşi s-a produs o creştere semnificativă
a expunerii sistemice la imatinib (Cmax şi ASC medii ale imatinib au crescut cu 26%, respectiv cu 40%)
atunci când acesta a fost administrat concomitent cu o doză unică de ketoconazol (un inhibitor al
CYP3A4). Este necesară prudenţă atunci când imatinibul se administrează concomitent cu inhibitori ai
CYP3A4.
9
Substanţe active care pot scădea concentraţiile plasmatice de imatinib
Substanţele care induc activitatea CYP3A4 (de exemplu, dexametazonă, fenitoină, carbamazepină,
rifampicină, fenobarbital, fosfenitoină, primidonă sau Hypericum perforatum, cunoscută şi sub numele de
sunătoare) pot reduce semnificativ expunerea la imatinib, crescând potenţial riscul de eşec al
tratamentului. Tratamentul anterior cu doze repetate de 600 mg de rifampicină, urmat de administrarea
unei doze unice de imatinib 400 mg a determinat o scădere a Cmax cu cel puţin 54% a ASC(0-∞) cu cel
puţin 74% faţă de valorile corespunzătoare obţinute în lipsa tratamentului cu rifampicină. Rezultate
similare au fost observate la pacienţi cu glioame maligne trataţi cu imatinib concomitent cu administrarea
de medicamente antiepileptice inductoare enzimatice (MAEIE) cum sunt carbamazepină, oxcarbazepină
şi fenitoină. Valoarea ASC pentru imatinib a scăzut cu 73%, în comparaţie cu pacienţii care nu utilizează
MAEIE. Trebuie evitată utilizarea concomitentă a rifampicinei sau a altor inductori puternici ai CYP3A4
şi a imatinibului.
Substanţe active a căror concentraţie plasmatică poate fi modificată de imatinib
Imatinib creşte de 2 ori, respectiv de 3,5 ori Cmax şi ASC medii ale simvastatinei (substrat al CYP3A4),
ceea ce indică o inhibare a CYP3A4 de către imatinib. De aceea, se recomandă prudenţă când se
administrează imatinib concomitent cu substraturi ale CYP3A4 cu un indice terapeutic îngust (de
exemplu, ciclosporină, pimozidă, tacrolimus, sirolimus, ergotamină, diergotamină, fentanil, alfentanil,
terfenadină, bortezomib, docetaxel şi chinidină). Imatinibul poate creşte concentraţia plasmatică a altor
medicamente metabolizate prin intermediul CYP3A4 (de exemplu, triazolo- benzodiazepine, blocante ale
canalelor de calciu din grupul dihidropiridinelor, anumiţi inhibitori ai HMG-CoA reductazei, cum sunt
statinele etc.).
Din cauza riscurilor crescute cunoscute de apariţie a sângerării asociate cu utilizarea imatinib (de exemplu,
hemoragie), pacienţilor care necesită tratament anticoagulant trebuie să li se administreze heparină cu
greutate moleculară mică sau standard în loc de derivați cumarinici, cum este warfarina.
In vitro, imatinibul inhibă activitatea izoenzimei CYP2D6 a citocromului P450 la concentraţii plasmatice
similare celor care influenţează activitatea CYP3A4. Imatinibul administrat în doză de 400 mg de două
ori pe zi a avut un efect inhibitor asupra metabolizării metoprololului mediate de CYP2D6, Cmax şi ASC
ale metoprololului crescând cu aproximativ 23% (IÎ 90% [1,16-1,30]).
Ajustarea dozelor nu pare necesară atunci când imatinib se administrează concomitent cu substraturi ale
CYP2D6, dar, cu toate acestea, este necesară prudenţă în cazul substraturilor CYP2D6 cu indice terapeutic
îngust, cum este metoprololul. La pacienţii trataţi cu metoprolol trebuie avută în vedere monitorizarea
clinică.
In vitro, imatinibul inhibă O-glucuronoconjugarea paracetamolului cu valoare Ki de 58,5 micromol/l.
Această inhibare nu a fost observată in vivo după administrarea concomitentă a dozelor de imatinib 400
mg şi paracetamol 1000 mg. Nu au fost studiate doze mai mari de imatinib şi paracetamol.
De aceea, este necesară prudenţă atunci când se utilizează concomitent doze mari de imatinib şi
paracetamol.
La pacienţii cu tiroidectomie trataţi cu levotiroxină, expunerea plasmatică la levotiroxină poate fi redusă
când imatinibul este administrat concomitent cu alte medicamente (vezi pct. 4.4). Prin urmare, se
recomandă prudenţă. Cu toate acestea, mecanismul interacţiunii observate nu este cunoscut în prezent.
La pacienţii cu LLA Ph+ există experienţă clinică în ceea ce priveşte administrarea concomitentă de
imatinib şi chimioterapice (vezi pct. 5.1), dar interacţiunile medicamentoase dintre imatinib şi tratamentele
chimioterapice nu sunt foarte bine descrise. Poate creşte incidenţa evenimentelor adverse la imatinib, adică
10
hepatotoxicitatea, mielosupresia şi altele, şi s-a raportat că utilizarea concomitentă cu L-asparaginaza
poate fi asociată cu o hepatotoxicitate crescută (vezi pct. 4.8). Astfel, utilizarea imatinibului în asociere
cu chimioterapice necesită precauţii speciale.
Sarcină și alăptare
Sarcina, alăptarea şi fertilitatea
−
Dacă sunteţi gravidă sau alăptaţi, credeţi că aţi putea fi gravidă sau intenţionaţi să rămâneţi
gravidă, adresaţi-vă medicului dumneavoastră pentru recomandări înainte de a lua acest
medicament.
−
TYKONIB nu este recomandat în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut
necesar, deoarece poate avea efecte negative asupra fătului. Medicul dumneavoastră va
discuta cu dumneavoastră riscurile posibile ale administrării de TYKONIB în perioada
sarcinii.
−
Femeilor care pot rămâne gravide li se va recomanda utilizarea unei metode contraceptive
eficace în timpul tratamentului și pe o perioadă de minimum 15 zile de la oprirea
tratamentului.
−
Nu alăptaţi în timpul tratamentului cu TYKONIB și pe o perioadă de minimum 15 zile de la
oprirea
−
tratamentului, deoarece acest lucru poate avea efecte negative asupra copilului.
−
Pacienţilor preocupaţi de fertilitatea lor în timpul tratamentului cu TYKONIB li se
recomandă să discute cu medicul lor.
