Fișă tehnică · Trombex® 75 mg, comprimate filmate

Doze
Adulţi şi vârstnici
Clopidogrelul trebuie administrat în doză de 75 mg pe zi, în priză unică.
La pacienţii cu sindrom coronarian acut:
- Sindrom coronarian acut fără supradenivelare de segment ST (angină pectorală instabilă sau
infarct miocardic fără undă Q): tratamentul cu clopidogrel trebuie iniţiat cu o doză de încărcare
unică, de 300 mg sau 600 mg. La pacienții cu vârsta sub 75 ani, atunci când se intenționează
efectuarea intervenției coronariane percutanate, poate fi avută în vedere o doză de încărcare de 600
mg (vezi pct. 4.4). Tratamentul cu clopidogrel trebuie continuat cu o doză de 75 mg, o dată pe zi
(în asociere cu acid acetilsalicilic (AAS) 75 mg – 325 mg pe zi). Deoarece dozele mai mari de
AAS au fost asociate cu un risc crescut de sângerare, se recomandă ca doza de AAS să nu
depăşească 100 mg. Durata optimă a tratamentului nu a fost stabilită cu exactitate. Datele din
studiile clinice susţin utilizarea sa până la 12 luni, iar beneficiul maxim a fost observat la 3 luni
(vezi pct. 5.1).
- Infarct miocardic acut cu supradenivelare de segment ST: clopidogrelul trebuie administrat în
doză unică de 75 mg pe zi, pentru început sub formă de doză de încărcare de 300 mg, în asociere
cu AAS şi cu sau fără trombolitice. La pacienţii cu vârsta peste 75 de ani trataţi medical,
tratamentul cu clopidogrel trebuie iniţiat fără doza de încărcare. Tratamentul asociat trebuie
început cât mai curând posibil după debutul simptomelor şi continuat timp de cel puţin patru
săptămâni. Beneficiul asocierii clopidogrelului cu AAS mai mult de patru săptămâni nu a fost
studiat în acest context (vezi pct. 5.1).
Pacienţi adulţi cu AIT cu risc moderat până la crescut sau cu AVC ischemic minor:
La pacienţii adulţi cu AIT cu risc moderat până la crescut (scor ABCD2 ≥4) sau cu AVC ischemic
minor (NIHSS ≤3), trebuie administrată o doză de încărcare de 300 mg clopidogrel, urmată de o doză
de 75 mg clopidogrel administrată o dată pe zi, şi AAS (75 mg – 100 mg o dată pe zi). Tratamentul cu
clopidogrel şi AAS trebuie iniţiat în decurs de 24 ore de la eveniment şi continuat timp de 21 zile,
urmat de monoterapie antiagregantă plachetară.
La pacienţii cu fibrilaţie atrială, clopidogrelul trebuie administrat în doză zilnică unică de 75 mg.
Tratamentul cu AAS (75 - 100 mg pe zi) trebuie început şi continuat în asociere cu administrarea de
clopidogrel (vezi pct. 5.1)
Dacă este omisă o doză:
în termen de mai puţin de 12 ore după ora stabilită: pacienţii trebuie să ia doza imediat şi apoi să
ia următoarea doză la ora stabilită.
pentru mai mult de 12 ore: pacienţii trebuie să ia doza următoare la ora stabilită, iar doza nu
trebuie dublată.
Copii şi adolescenţi
Clopidogrelul nu trebuie utilizat la copii şi adolescenţi, din motive legate de probleme referitoare la
eficacitate (vezi pct. 5.1).
Insuficienţă renală
Experienţa terapeutică la pacienţi cu insuficienţă renală este limitată (vezi pct. 4.4).
Insuficienţă hepatică
Experienţa terapeutică la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, care pot avea diateză hemoragică
este limitată (vezi pct. 4.4).
Mod de administrare
2

Pentru administrare orală.
Medicamentul poate fi administrat cu sau fără alimente.
4.3
4.4

Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 2 sau la pct.
6.1.
Insuficienţă hepatică severă.
Sângerări patologice active, cum este ulcerul gastro-duodenal sau hemoragia intracraniană.
Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Sângerări şi tulburări hematologice
Din cauza riscului de sângerare şi de reacţii adverse hematologice, trebuie determinat numărul
elementelor figurate sanguine şi/sau trebuie efectuate alte teste adecvate, ori de câte ori apar semne
clinice care sugerează apariţia sângerării în timpul tratamentului (vezi pct. 4.8). Similar celorlalte
antiagregante plachetare, clopidogrelul trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii care pot prezenta un
risc crescut de sângerare în caz de traumatism, intervenţii chirurgicale sau în cadrul altor afecţiuni
precum şi la pacienţii trataţi cu AAS, heparină, inhibitori ai glicoproteinei IIb/IIIa sau antiinflamatoare
nesteroidiene (AINS), incluzând inhibitori ai COX-2 sau inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei
(ISRS), sau inhibitori puternici CYP2C19 sau alte medicamente asociate cu risc de sângerare cum este
pentoxifilina (vezi pct. 4.5). Pacienţii trebuie monitorizaţi atent pentru decelarea oricărui semn de
sângerare, inclusiv hemoragii oculte, în special în primele săptămâni de tratament şi/sau după
proceduri invazive cardiologice sau intervenţii chirurgicale. Administrarea concomitentă de
clopidogrel cu anticoagulante orale nu este recomandată, deoarece această asociere poate creşte
intensitatea sângerărilor (vezi pct. 4.5).
Dacă pacientul este programat pentru efectuarea unei intervenţii chirurgicale, iar efectul antiagregant
plachetar este temporar nedorit, tratamentul cu clopidogrel trebuie întrerupt cu 7 zile înainte de
intervenţie. Pacienţii trebuie să informeze medicul sau stomatologul că urmează tratament cu
clopidogrel, înaintea programării oricărei intervenţii chirurgicale şi înainte de a utiliza orice
medicament nou. Clopidogrelul prelungeşte timpul de sângerare şi trebuie utilizat cu precauţie la
pacienţii cu leziuni cu risc de sângerare (în special gastro-intestinale şi intraoculare).
Pacienţii trebuie informaţi că tratamentul cu clopidogrel (în monoterapie sau în asociere cu AAS),
poate să prelungească timpul de sângerare şi că trebuie să se adreseze medicului în cazul oricărei
sângerări anormale (prin localizare sau durată).
Administrarea dozei de încărcare cu clopidogrel 600 mg nu este recomandată la pacienții cu sindrom
coronarian acut fără supradenivelare de segment ST și cu vârsta ≥75 ani, din cauza unui risc crescut de
sângerare la această grupă de pacienți.
Purpură trombotică trombocitopenică (PTT)
Foarte rar, au fost raportate cazuri de purpură trombotică trombocitopenică (PTT) în timpul utilizării
de clopidogrel, uneori după o expunere de scurtă durată. Aceasta se caracterizează prin
trombocitopenie şi anemie hemolitică microangiopatică, asociată cu tulburări neurologice, afectare a
funcţiei renale sau febră. PTT este o afecţiune cu evoluţie potenţial letală, care impune un tratament
prompt, inclusiv plasmafereză.
Hemofilie dobândită
Ca urmare a tratamentului cu clopidogrel, s-au raportat cazuri de hemofilie dobândită. Diagnosticul de
hemofilie dobândită trebuie luat în considerare în cazurile confirmate de prelungire izolată a Timpului
Parţial de Tromboplastină activată (aPTT), asociate sau nu cu sângerare. Pacienţii cu diagnostic
confirmat de hemofilie dobândită trebuie evaluaţi şi trataţi de medicii specialişti, iar administrarea de
clopidogrel trebuie întreruptă.
Accident vascular cerebral ischemic recent
3

Inițierea tratamentului
▪ La pacienții cu AVC ischemic minor sau cu AIT cu risc moderat până la crescut acute, dubla
terapie antiagregantă plachetară (clopidogrel și AAS) trebuie inițiată nu mai târziu de 24 ore
de la debutul evenimentului.
▪ Nu sunt disponibile date cu privire la beneficiul-riscul terapiei antiagregante plachetare duble
de scurtă durată la pacienții cu AVC ischemic minor sau cu AIT cu risc moderat până la
crescut acute, cu antecedente de hemoragie intracraniană (netraumatică).
▪ La pacienții cu AVC ischemic alt grad decât minor, monoterapia cu clopidogrel trebuie
inițiată numai după primele 7 zile de la eveniment.
Pacienți cu AVC ischemic alt grad decât minor (NIHSS >4)
Având în vedere absența datelor, nu se recomandă administrarea terapiei antiagregante plachetare
duble (vezi pct. 4.1).
AVC ischemic minor sau AIT cu risc moderat până la crescut recente la pacienții pentru care este
indicată sau planificată intervenția
Nu sunt disponibile date care să susțină utilizarea dublei terapii antiagregante plachetare la
pacienții pentru care este indicat tratamentul prin endarterectomie carotidiană sau trombectomie
intravasculară sau la pacienții pentru care este planificată tromboliza sau terapia anticoagulantă. În
aceste situații, nu se recomandă terapia antiagregantă plachetară dublă.
Izoenzima 2C19 a citocromului P450 (CYP2C19)
Farmacogenetică: la pacienţii care sunt metabolizatori lenţi pe calea CYP2C19, clopidogrelul, în
dozele recomandate, se transformă în mai mică măsură în metabolitul său activ şi are un efect mai slab
asupra funcţiei plachetare. Sunt disponibile teste pentru a identifica genotipul CYP2C19 al pacientului.
Deoarece clopidogrelul este metabolizat parţial pe calea CYP2C19 la metabolitul său activ, se
anticipează că utilizarea medicamentelor care inhibă activitatea acestei izoenzime să determine
concentraţii plasmatice scăzute ale metabolitului activ al clopidogrelului. Relevanţa clinică a acestei
interacţiuni este incertă. Ca măsură de precauţie, utilizarea concomitentă a medicamentelor inhibitoare
puternice sau moderate ale izoenzimei CYP2C19 (vezi pct. 4.5 pentru lista inhibitorilor CYP2C19 şi
pct. 5.2) trebuie evitată.
Este de aşteptat ca administrarea de medicamente cu efect inductor asupra activității CYP2C19 să
determine creșterea concentrațiilor metabolitului activ al clopidogrelului și poate amplifica riscul de
sângerare. Ca măsură de precauție, trebuie descurajată administrarea concomitentă cu inductori
puternici ai CYP2C19 (vezi pct. 4.5).
Substraturi ale CYP2C8
Este necesară prudenţă la pacienţii trataţi concomitent cu clopidogrel şi medicamente care sunt
substraturi ale CYP2C8 (vezi pct. 4.5).
Reacţii încrucişate între tienopiridine
Pacienţii trebuie evaluaţi pentru antecedente personale de hipersensibillitate la tienopiridine (cum sunt
clopidogrelul, ticlopidina, prasugrelul), deoarece au fost raportate reacţii încucişate între tienopiridine
(vezi pct. 4.8). Tienopiridinele pot provoca reacţii alergice uşoare până la severe, cum sunt erupţie
cutanată tranzitorie, angioedem sau reacţii încrucişate hematologice, cum sunt trombocitopenia şi
neutropenia. Pacienţii care au dezvoltat anterior o reacţie alergică şi/sau o reacţie hematologică la o
tienopiridină, pot avea un risc crescut de a dezvolta aceeaşi reacţie sau o reacţie diferită la o altă
tienopiridină. Se recomandă supravegherea pacienţilor cu alergie cunoscută la tienopiridine, pentru
apariţia semnelor de hipersensibilitate.
Insuficienţă renală
Sunt disponibile numai date limitate despre utilizarea clopidogrelului la pacienţii cu insuficienţă
renală. Prin urmare, clopidogrelul trebuie utilizat cu precauţie la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.2).
Insuficienţă hepatică

Experienţa este limitată la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, care pot dezvolta diateză
hemoragică. Prin urmare, clopidogrelul trebuie utilizat cu precauţie la această grupă de pacienţi (vezi
pct. 4.2).
Excipienţi
Trombex conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit total
de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
Acest medicament conţine ulei de ricin hidrogenat, care poate provoca jenă gastrică şi diaree.

cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Medicamente asociate cu risc de sângerare
Există un risc crescut de sângerare din cauza unui potenţial efect aditiv. Administrarea concomitentă
cu medicamente asociate cu risc de sângerare trebuie efectuată cu prudenţă (vezi pct. 4.4).
Anticoagulante orale
Nu se recomandă administrarea concomitentă de clopidogrel şi anticoagulante orale, deoarece poate
creşte intensitatea sângerărilor (vezi pct. 4.4). Cu toate că administrarea clopidogrelului în doză de
75 mg pe zi nu a modificat farmacocinetica warfarinei S sau Raportul Internaţional Normalizat
(International Normalised Ratio - INR), la pacienţii trataţi cu warfarină pe termen lung, administrarea
concomitentă de clopidogrel şi warfarină creşte riscul de sângerare, din cauza efectelor independente
asupra hemostazei.
Inhibitori ai glicoproteinei IIb/IIIa
Clopidogrelul trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii trataţi concomitent cu inhibitori ai glicoproteinei
IIb/IIIa (vezi pct. 4.4).
Acid acetilsalicilic (AAS)
AAS nu a modificat efectul clopidogrelului de inhibare a agregării plachetare induse de ADP, însă
clopidogrelul a potenţat efectul AAS asupra agregării plachetare induse de colagen. Cu toate acestea,
administrarea concomitentă a 500 mg de AAS de 2 ori pe zi, timp de o zi, nu a modificat semnificativ
prelungirea timpului de sângerare determinată de administrarea de clopidogrel. Este posibilă o
interacţiune farmacodinamică între clopidogrel şi acidul acetilsalicilic, ceea ce poate determina
creşterea riscului de sângerare. Prin urmare, administrarea concomitentă a acestor două medicamente
trebuie efectuată cu prudenţă (vezi pct. 4.4). Cu toate acestea, clopidogrelul şi AAS au fost
administrate în asociere pe o perioadă de până la un an (vezi pct. 5.1).
Heparină
Într-un studiu clinic efectuat la subiecţi sănătoşi, administrarea clopidogrelului nu a necesitat
modificarea dozei de heparină şi nici nu a influenţat efectul heparinei asupra coagulării. Administrarea
concomitentă cu heparină nu a modificat inhibarea agregării plachetare induse de clopidogrel. Este
posibilă o interacţiune farmacodinamică între clopidogrel şi heparină, ceea ce poate duce la o creştere
a riscului de sângerare. Prin urmare, administrarea concomitentă a acestor două medicamente trebuie
efectuată cu precauţie (vezi pct. 4.4).
Trombolitice
Siguranţa administrării concomitente de clopidogrel, medicamente trombolitice fibrino- sau nonfibrino-specifice şi heparine a fost evaluată la pacienţi cu infarct miocardic acut. Incidenţa
hemoragiilor semnificative clinic a fost similară cu cea observată în cazul administrării concomitente
de AAS cu medicamente trombolitice şi heparină (vezi pct. 4.8).
AINS
Un studiu clinic efectuat la voluntari sănătoşi a arătat că administrarea concomitentă de clopidogrel şi
naproxen creşte frecvenţa hemoragiilor gastro-intestinale oculte. Cu toate acestea, în absenţa unor
studii privind interacţiunile cu alte AINS, până în prezent nu este clar dacă riscul hemoragiilor
gastro-intestinale este crescut pentru toate AINS. Prin urmare, administrarea concomitentă de
clopidogrel şi AINS, inclusiv inhibitorii COX-2, trebuie efectuată cu precauţie (vezi pct. 4.4).
5

ISRS
Deoarece ISRS influenţează activarea plachetară şi cresc riscul de sângerare, administrarea
concomitentă a ISRS cu clopidogrel trebuie efectuată cu precauţie.
Alte tratamente concomitente
Inductori ai CYP2C19
Deoarece clopidogrelul este metabolizat parţial prin intermediul CYP2C19 în metabolitul său activ,
este de aşteptat ca administrarea medicamentelor care induc activitatea acestei enzime să determine
concentrații crescute ale metabolitului activ al clopidogrelului.
Rifampicina este un inductor puternic al CYP2C19, care determină atât o creștere a concentrației
metabolitului activ al clopidogrelului, cât și a inhibării agregării plachetare, care poate amplifica, în
special, riscul de sângerare. Ca măsură de precauție, trebuie descurajată administrarea concomitentă a
inductorilor puternici ai CYP2C19 (vezi pct. 4.4).
Inhibitori ai CYP2C19
Deoarece clopidogrelul este metabolizat parţial pe calea CYP2C19 la metabolitul său activ, se
anticipează că utilizarea medicamentelor care inhibă activitatea acestei izoenzime să determine
concentraţii plasmatice scăzute de metabolit activ al clopidogrelului. Relevanţa clinică a acestei
interacţiuni este incertă. Ca măsură de precauţie, trebuie evitată utilizarea concomitentă a
medicamentelor inhibitoare puternice sau moderate ale izoenzimei CYP2C19 (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Medicamentele care sunt inhibitori puternici sau moderaţi ai CYP2C19 includ de exemplu
omeprazolul şi esomeprazolul, fluvoxamina, fluoxetina, moclobemida, voriconazolul, fluconazolul,
ticlopidina, carbamazepina, şi efavirenzul.
Inhibitorii pompei de protoni (IPP)
Omeprazolul, în doză de 80 mg o dată pe zi, administrat fie în acelaşi timp cu clopidogrelul, fie într-un
interval de 12 ore între administrările celor două medicamente, a scăzut expunerea la metabolitul activ
cu 45% (pentru doza de încărcare) şi cu 40% (pentru doza de întreţinere). Scăderea a fost asociată cu o
reducere de 39% (pentru doza de încărcare) şi de 21% (pentru doza de întreţinere) a inhibării agregării
plachetare. Se anticipează că esomeprazolul interacţionează în mod similar cu clopidogrelul.
Atât studiile observaţionale cât şi studiile clinice au raportat date neconcludente despre implicaţiile
clinice ale acestei interacţiuni de farmacocinetică/farmacodinamică în ceea ce priveşte evenimentele
cardiovasculare majore. Ca urmare, trebuie evitată utilizarea concomitentă de omeprazol sau
esomeprazol (vezi pct. 4.4).
O scădere mai puţin pronunţată a expunerii la metabolit a fost observată în cazul administrării
concomitente cu pantoprazol sau lansoprazol. Concentraţiile plasmatice ale metabolitului activ au fost
diminuate cu 20% (pentru doza de încărcare) şi cu 14% (pentru doza de întreţinere) în timpul
tratamentului concomitent cu pantoprazol 80 mg o dată pe zi. Acest lucru a fost asociat cu o scădere a
valorii medii a inhibării agregării plachetare cu 15% şi, respectiv, 11%. Aceste rezultate au indicat
faptul că clopidogrelul poate fi administrat împreună cu pantoprazol.
Nu există dovezi că alte medicamente care scad aciditatea gastrică, cum sunt antihistaminicele H2 sau
antiacidele, interferă cu activitatea antiplachetară a clopidogrelului.
Terapii antiretrovirale (ART - anti-retroviral therapy) potențate
Pacienții infectați cu HIV, tratați cu o terapie antiretrovirală (ART) potențată, au risc crescut de
apariție a evenimentelor vasculare.
La pacienții infectați cu HIV, tratați cu ART potențate cu ritonavir sau cobicistat, a fost demonstrată o
scădere semnificativă a inhibiției agregării plachetare. Cu toate că este incertă relevanța clinică a
acestor constatări, au existat raportări spontane provenite de la pacienți infectați cu HIV și tratați cu
ART potențate cu ritonavir, care au prezentat evenimente reocluzive după dezobstrucția vasculară sau
care au prezentat evenimente trombotice în cursul unei scheme de tratament de încărcare cu
clopidogrel. Inhibiția medie a agregării plachetare poate scădea în cazul administrării concomitente a
clopidogrelului și ritonavirului. Prin urmare, trebuie descurajată administrarea concomitentă a
clopidogrelului cu ART potențate.
Alte medicamente
6

Au fost efectuate numeroase alte studii clinice, pentru a investiga eventualele interacţiuni
farmacodinamice şi farmacocinetice dintre clopidogrel şi alte medicamente administrate concomitent.
Nu au fost observate interacţiuni farmacodinamice semnificative clinic atunci când clopidogrelul a fost
administrat concomitent cu atenolol, nifedipină sau cu ambele, atenolol în asociere cu nifedipină. În
plus, activitatea farmacodinamică a clopidogrelului nu a fost influenţată semnificativ de administrarea
concomitentă cu fenobarbital sau estrogeni.
Administrarea concomitentă de clopidogrel nu a modificat parametrii farmacocinetici ai digoxinei sau
teofilinei. Antiacidele nu au influenţat gradul de absorbţie a clopidogrelului.
Datele din studiul CAPRIE arată că administrarea concomitentă a clopidogrelului cu fenitoina şi
tolbutamida, care sunt metabolizate pe calea CYP2C9, prezintă siguranţă.
Medicamente care sunt substraturi ale CYP2C8
La voluntarii sănătoşi, s-a evidenţiat faptul că clopidogrelul creşte expunerea la repaglinidă. În studii
in vitro s-a demonstrat că creşterea expunerii la repaglinidă este determinată de inhibarea izoenzimei
CYP2C8 de către metabolitul glucuronoconjugat al clopidogrelului. Din cauza riscului de creştere a
concentraţiilor plasmatice, administrarea concomitentă a clopidogrelului cu medicamente eliminate, în
principal, prin metabolizare pe calea CYP2C8 (de exemplu, repaglinidă, paclitaxel) trebuie efectuată
cu prudenţă (vezi pct. 4.4).
În afara informaţiilor despre interacţiunile medicamentoase specifice descrise mai sus, nu au fost
efectuate studii privind interacţiunile dintre clopidogrel şi alte medicamente utilizate în mod curent la
pacienţii cu boală aterotrombotică. Cu toate acestea, pacienţilor incluşi în studiile clinice cu
clopidogrel li s-au administrat concomitent numeroase medicamente, inclusiv diuretice, beta-blocante,
IECA, blocante ale canalelor de calciu, hipocolesterolemiante, vasodilatatoare coronariene,
antidiabetice (inclusiv insulină), antiepileptice şi inhibitori ai GP IIb/IIIa, fără evidenţierea unor
interacţiuni medicamentoase semnificative clinic.
Similar altor inhibitori ai P2Y12 administrați pe cale orală, administrarea concomitentă a agoniștilor
opioizi poate întârzia și scădea absorbția clopidogrelului, probabil din cauza întârzierii golirii gastrice.
Nu se cunoaște relevanța clinică. La pacienții cu sindrom coronarian acut care necesită administrarea
concomitentă de morfină sau alți agoniști opioizi, trebuie luată în considerare utilizarea unui
medicament antiagregant plachetar cu administrare parenterală.

Sarcina, alăptarea şi fertilitatea
Este preferabil să nu luaţi acest medicament în cursul sarcinii.
Dacă sunteţi gravidă sau credeţi că sunteţi gravidă, trebuie să-i spuneţi medicului dumneavoastră sau
farmacistului înainte de a lua Trombex. Dacă rămâneţi gravidă în timpul tratamentului cu Trombex,
adresaţi-vă imediat medicului dumneavoastră, deoarece se recomandă să nu luaţi clopidogrel în timpul
sarcinii.
Nu trebuie să alăptaţi în timpul tratamentului cu acest medicament. Dacă alăptaţi sau plănuiţi să
alăptaţi, discutaţi cu medicul dumneavoastră înainte de a lua acest medicament.
Adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului pentru recomandări înainte de a lua orice
medicament.