Fișă tehnică · Timonil® retard 600 mg 600 mg, comprimate cu eliberare prelungită

Ori de câte ori este posibil, înainte de a decide începerea tratamentului, pacienţii de origine Thai şi HLA-B*chineză Han trebuie testaţi în vederea depistării 1502, deoarece prezenţa acestei alele este un indicator de risc crescut de apariţie a sindromului Stevens-Johnson (SSJ) sever asociat utilizării carbamazepinei (Vezi informaţiile despre testarea genetică şi reacţiile cutanate la pct. 4.4).

În cazul trecerii de la alte formulări orale (Timonil comprimate) la Timonil retard comprimate cu eliberare prelungită, poate fi necesară creşterea dozei în cazul comprimatelor cu eliberare prelungită.

Doze

Epilepsie

În tratamentul epilepsiei, carbamazepina se poate folosi în monoterapie sau asociată cu alte antiepileptice. Când este posibil, Timonil retard trebuie prescris ca monoterapie.

Tratamentul trebuie iniţiat cu o doză iniţială mică, care va fi crescută treptat până la obţinerea unui efect optim.

Doza terapeutică trebuie stabilită prin determinarea concentraţiilor plasmatice ale carbamazepinei (vezi pct. 4.4).

Când carbamazepina este adăugată unui tratament antiepileptic existent, acest lucru trebuie realizat treptat, menţinând sau, dacă este necesar, ajustând doza celorlalte antiepileptice (vezi pct. 4.5).

Adulţi

Se recomandă iniţierea tratamentului cu 100-200 mg carbamazepină, o dată sau de două ori pe zi. Ulterior, doza se creşte treptat, până la obţinerea unui răspuns optim, care, în general, se observă la doza de 400 mg carbamazepină, de 2-3 ori pe zi. Doza de întreţinere eficace este de 800-1200 mg carbamazepină pe zi.

La unii pacienţi, doza eficace poate ajunge la 1600 mg carbamazepină sau chiar 2000 mg carbamazepină pe zi.

În general, nu trebuie depăşită o doză zilnică maximă de 1600 mg carbamazepină, datorită riscului crescut de apariţie a reacţiilor adverse în cazul administrării de doze mari.

2

Pacienţii vârstnici

Datorită posibilei interacţiuni cu alte medicamente, dozele de carbamazepină trebuie stabilite cu mare atenţie la această grupă de vârstă.

Copii

Copii cu vârsta sub 6 ani: administrarea comprimatelor cu eliberare prelungită nu este recomandată la copii cu vârsta sub 6 ani, deoarece nu sunt date clinice suficiente privind acest grup de vârstă.

Copii cu vârsta cuprinsă între 6-10 ani: 400-600 mg carbamazepină pe zi

Copii cu vârsta cuprinsă între 11-15 ani: 600-1000 mg carbamazepină pe zi.

Tratamentul crizelor maniacale şi profilaxia tulburărilor bipolare în cazul pacienţilor care nu răspund la tratamentul cu litiu

Doza uzuală recomandată este de 400 până la 600 mg carbamazepină pe zi, divizată în 2-3 prize. În mania acută doza trebuie crescută rapid, în timp ce pentru terapia de întreţinere în tulburările bipolare sunt recomandate creşteri reduse ale dozei pentru a se obţine o tolerabilitate optimă.

Prevenirea convulsiilor la pacienţii cu sindrom de sevraj alcoolic

Doza medie recomandată este de 200 mg carbamazepină de 3 ori pe zi.

În cazurile severe, doza poate fi crescută în primele zile (de exemplu, la 400 mg de 3 ori pe zi). La iniţierea tratamentului pentru manifestările severe ale sevrajului, Timonil retard trebuie administrat în asociere cu medicamente sedativ-hipnotice (de exemplu, clometiazol, clordiazepoxid).

După ce este depăşită etapa acută, se poate continua cu Timonil retard ca monoterapie.

Asocierea carbamazepinei cu sedative sau hipnotice nu este recomandată.

Nevralgie de trigemen, nevralgia de glosofaringian

Doza iniţială recomandată este de 200 până la 400 mg carbamazepină pe zi.

Doza este crescută treptat zilnic, până la remisiunea durerii care, de regulă, se produce la 200 mg carbamazepină de 2 până la 4 ori pe zi.

După remisiunea durerii, doza se reduce treptat până la doza de întreţinere minimă eficace.

La pacienţii vârstnici se recomandă o doză iniţială de 100 mg de 2 ori zi.

Neuropatie diabetică dureroasă

Doza medie recomandată este de 200 mg carbamazepină administrată de 2-4 ori pe zi.

Populaţii speciale

La pacienţii cu boli cardiovasculare severe, cu disfuncţie hepatică sau renală, precum şi la vârstnici, este indicată utilizarea unei doze mai scăzute.

Mod de administrare

Comprimatele cu eliberare prelungită pot fi înghiţite fie întregi, în timpul mesei sau după masă, cu o cantitate suficientă de lichid (de exemplu, un pahar cu apă), fie lăsate să se dizolve (să formeze o suspensie) în apă. Dacă se optează pentru transformarea comprimatelor în suspensie apoasă, acest lucru trebuie făcut chiar înainte de administrare.

cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Citocromul P450 3A4 (CYP3A4) este principala enzimă care catalizează formarea metabolitului activ
10,11-epoxid carbamazepină.
Administrarea carbamazepinei în asociere cu inhibitori ai CYP3A4 poate determina o creştere a
concentraţiei plasmatice de carbamazepină, care ar putea determina reacţii adverse.
Administrarea în asociere cu inductori ai CYP3A4 poate creşte viteza de metabolizare a
carbamazepinei, ceea ce determină o potenţială scădere a concentraţiei plasmatice a carbamazepinei şi
a efectului terapeutic.
Similar, întreruperea unui inductor enzimatic al CYP3A4 poate reduce viteza de metabolizare a
carbamazepinei, determinând o creştere a concentraţiilor plasmatice ale carbamazepinei.
Carbamazepina este un inductor puternic al CYP3A4 şi ale altor sisteme enzimatice hepatice de fază I
şi fază II şi din această cauză, poate scădea concentraţiile plasmatice ale medicamentelor metabolizate
în principal de către CYP3A4 administrate în asociere, prin inducerea metabolizării acestora. Efectul
inductor al carbamazepinei poate persista timp de aproximativ două săptămâni după oprirea
tratamentului.
La om, epoxid hidrolaza microzomală a fost identificată ca fiind enzima responsabilă de formarea
metabolitului 10,11- transdiol din 10,11-epoxid carbamazepină. La om, administrarea concomitentă de
inhibitori de epoxid hidrolază microzomală poate avea ca rezultat creşterea concentraţiilor plasmatice
ale 10,11-epoxid carbamazepinei.
8

Medicamente care pot creşte concentraţia plasmatică a carbamazepinei
Deoarece concentraţiile plasmatice mari ale carbamazepinei pot determina reacţii adverse (de exemplu
ameţeli, somnolenţă, ataxie, diplopie) tratamentul cu carbamazepină trebuie ajustat corespunzător
şi/sau monitorizate concentraţiile plasmatice, când este administrată concomitent cu substanţele
enumerate mai jos:
Medicamente analgezice, antiinflamatoare: dextropropoxifen/propoxifen – combinaţia cu
dextropropoxifen poate conduce la toxicitatea carbamazepinei, ibuprofen;
Steroizi androgeni: danazol;
Antibiotice: ciprofloxacină, macrolide (de exemplu eritromicină, troleandomicină, josamicină,
claritromicină);
Antidepresive: desipramină, fluoxetină, fluvoxamină, paroxetină, nefazodonă, trazodonă,
viloxazină;
Antiepileptice: stiripentol, vigabatrină;
Antifungice: azoli (de exemplu itraconazol, ketoconazol, fluconazol, voriconazol). În cazul
pacienţilor trataţi cu voriconazol sau itraconazol, se recomandă utilizarea unor anticonvulsivante
alternative.
Antihistaminice: loratadină, terfenadină;
Antipsihotice: loxapină, olanzapină, quetiapină;
Antituberculoase: izoniazidă;
Antivirale: inhibitori ai proteazei în tratamentul SIDA (de exemplu ritronavir);
Inhibitori ai anhidrazei carbonice: acetazolamidă;
Medicamente care acţionează la nivel cardiovascular: diltiazem, verapamil;
Medicamente care acţionează la nivel gastro-intestinal: cimetidină, omeprazol;
Relaxante musculare: oxbutinină, dantrolenă;
Inhibitori ai agregării plachetare: ticlopidină;
Alte interacţiuni: suc de grepfrut, nicotinamidă (numai în doze mari).
Medicamente care pot creşte concentraţia plasmatică a metabolitului activ 10,11-epoxid
carbamazepină
Deoarece concentraţiile plasmatice mari ale 10,11-epoxid carbamazepinei pot determina reacţii
adverse (de exemplu ameţeli, somnolenţă, ataxie, diplopie) tratamentul cu carbamazepină trebuie
ajustat corespunzător şi/sau trebuie monitorizate concentraţiile plasmatice, atunci când este administrat
concomitent cu substanţele enumerate mai jos:
Antipsihotice: loxapină, quetiapină;
Antiepileptice: primidonă, progabidă, acid valproic, valnoctamidă, valpromidă.
Medicamente care pot să scadă concentraţia plasmatică a carbamazepinei
Scăderea nivelurilor plasmatice ale carbamazepinei poate cauza o agravare a bolii, de exemplu
recurenţa crizelor epileptice sau crize apărute în condiţiile sclerozei multiple ori senzaţie de durere la
nivelul feţei, gurii sau gâtului.
Este posibil ca doza de carbamazepină să fie ajustată atunci când este administrat concomitent cu
substanţele enumerate mai jos:
Antiepileptice: felbamat, metsuximidă, fenobarbital, fensuximidă, fenitoină şi
fosfenitoină, primidonă, progabidă şi deşi datele sunt parţial contradictorii, posibil şi
clonazepam sau oxcarbazepină, acid valproic sau valpromidă. Pentru a evita intoxicarea cu
fenitoină şi concentraţiile subterapeutice de carbamazepină, se recomandă ajustarea
concentraţiilor plasmatice ale fenitoinei la 13 micrograme/ml înainte de a institui tratamentul
adjuvant cu carbamazepină.
Medicamente antimalarice: mefloquina poate antagoniza efectul antiepileptic al
carbamazepinei.
Antineoplazice: cisplatină sau doxorubicină;
Antituberculoase: rifampicină;
Bronhodilatatoare sau medicamente antiasmatice: teofilină, aminofilină;
Medicamente cu administrare cutanată: s-a raportat că isotretinoinul modifică
biodisponibilitatea şi/sau clearance-ul carbamazepinei şi al 10,11-epoxid carbamazepinei;
concentraţiile plasmatice de carbamazepină trebuie monitorizate.
9

-

Alte interacţiuni: preparate vegetale conţinând sunătoare (Hypericum perforatum).

Administrarea concomitentă de felbamat determină scăderea concentraţiei plasmatice a
carbamazepinei şi creşterea concentraţiei 10, 11-epoxid carbamazepinei; concomitent scade şi
concentraţia plasmatică a felbamatului.
Efectul carbamazepinei asupra concentraţiilor plasmatice ale altor medicamente administrate
concomitent
Carbamazepina poate scădea concentraţia plasmatică, diminua sau chiar aboli activitatea anumitor
medicamente.
Dozele următoarelor medicamente ar putea necesita ajustări în funcţie de situaţia clinică:
Medicamente analgezice, antiinflamatoare nesteroidiene: metadonă, buprenorfină, paracetamol
(utilizarea pe termen lung a carbamazepinei şi paracetamolului (acetaminofen) poate conduce la
hepatotoxicitate), fenazonă (antipirină), tramadol, fentanil;
Antibiotice: doxiciclină;
Anticoagulante: anticoagulante administrate oral (de exemplu warfarină, fenprocumonă,
dicumarol şi acenocumarol);
Antidepresive: bupropionă, citalopram, trazodonă (totuşi, pare să crească efectul antidepresiv al
trazodonei), mianserină, mirtazapină, sertralină, antidepresive triciclice (de exemplu
imipramină, amitriptilină, nortriptilină, clomipramină);
Antiepileptice: clobazam, clonazepam, etosuximidă, felbamat, lamotrigină, oxcarbazepină,
primidonă, tiagabină, topiramat, acid valproic, zonisamidă. S-au raportat atât creşteri cât şi
scăderi ale concentraţiilor plasmatice ale fenitoinei de către carbamazepină, ceea ce poate
conduce în cazuri excepţionale la stare confuzională sau chiar comă, şi au existat rare raportări
ale creşterilor concentraţiilor plasmatice ale mefenitoinei. Pentru a evita intoxicarea cu fenitoină
şi concentraţiile subterapeutice de carbamazepină, se recomandă ajustarea concentraţiilor
plasmatice ale fenitoinei la 13 micrograme/ml înainte de a institui tratamentul adjuvant cu
carbamazepină.
Antiemetice: aprepitant, ondansetron;
Antifungice: caspofungin, antifungice derivaţi de azol, cum ar fi itraconazol, voriconazol. În
cazul pacienţilor trataţi cu voriconazol sau itraconazol, se recomandă utilizarea unor
anticonvulsivante alternative.
Antihelmintice: albendazol, praziquantel;
Antineoplazice: ciclofosfamidă, imatinib, lapatinib, temsirolimus, toremifen;
Antipsihotice: clozapină, haloperidol şi bromperidol, olanzapină, paliperidonă, quetiapină,
risperidonă, ziprasidonă, aripiprazol;
Antivirale: inhibitori ai proteazei în tratamentul SIDA (de exemplu, indinavir, ritonavir,
saquinavir);
Anxiolitice: alprazolam, midazolam – cu rezultatul că pacienţii pot să nu mai răspundă la
midazolam);
Bronhodilatatoare sau medicamente antiasmatice: teofilină;
Contraceptive hormonale: există un risc de eşec al contracepţiei, trebuie avute în vedere metode
contraceptive alternative;
Medicamente care acţionează la nivel cardiovascular: digoxină, blocante ale canalelor de calciu
(dihidropiridine, cum sunt felodipină, isradipină, nimodipină), simvastatină, atorvastatină,
lovastatină, cerivastatină, ivabradină;
Steroizi: corticosteroizi (de exemplu prednisolon, dexametazonă), gestrinonă, tibolonă.
Imunosupresoare: ciclosporină, everolimus, sirolimus, tacrolimus;
Medicamente tiroidiene: levotiroxină;
Alte interacţiuni cu medicamente: metilfenidat, flunarizină, medicamente care conţin estrogen
şi/sau progesteron, quinidină, propranolol, tadalafil, rifabutin.
Administrarea carbamazepinei poate determina accelerarea metabolizării zotepinei.
Carbamazepina poate să scadă concentraţia plasmatică a bupropionului şi să crească concentraţia
plasmatică a metabolitului său hidroxibupropion şi astfel să determine reducerea eficacităţii clinice şi a
siguranţei bupropionului.

Asocieri care trebuie luate în considerare
S-a raportat că utilizarea concomitentă de carbamazepină şi levetiracetam creşte toxicitatea indusă de
carbamazepină.
S-a raportat că utilizarea concomitentă a carbamazepinei şi a izoniazidei determină creşterea
hepatotoxicităţii induse de izoniazidă.
Asocierea carbamazepinei şi a litiului poate determina neurotoxicitate crescută, chiar dacă
concentraţiile plasmatice ale litiului sunt în limitele terapeutice.
Administrarea carbamazepinei în asociere cu metoclopramid, litiu sau tranchilizante majore, cum sunt
haloperidol, tioridazină pot, de asemenea, determina creşterea reacţiilor adverse neurologice.
La pacienţii trataţi cu neuroleptice, trebuie avut în vedere efectul de reducere a nivelurilor plasmatice
ale acestor medicamente de către carbamazepină, putând astfel cauza o deteriorare a tabloului clinic.
Poate fi necesară o ajustare a dozei respectivului medicament neuroleptic. Trebuie acordată atenţie
următoarelor semne neurotoxice: mers nesigur, ataxie, nistagmus orizontal, reflexe musculare
intrinseci crescute, fasciculaţii musculare. Date din literatură demonstrează că administrarea
carbamazepinei adiţional tratamentului preexistent cu neuroleptice, creşte riscul apariţiei sindromului
neuroleptic major sau a sindromului Stevens-Johnson.
Se pare că administrarea carbamazepinei creşte eliminarea hormonilor tiroidieni şi creşte necesarul
administrării lor la pacienţii cu hipotiroidism. Din acest motiv, la începutul şi la sfârşitul tratamentului
cu carbamazepină, la pacienţii care primesc tratament de substituţie, parametrii tiroidieni trebuie
monitorizaţi. Dacă este necesar, doza preparatelor hormonale tiroidiene trebuie ajustată. În unele
cazuri, administrarea tratamentului cu carbamazepină concomitent cu anticonvulsivante (de ex.
fenobarbital), poate afecta funcţia tiroidei.
Administrarea concomitentă de antidepresive de tipul inhibitorilor de readministrare ai serotoninei (de
exemplu fluoxetină) poate determina sindrom serotoninergic toxic.
Nu se recomandă administrarea concomitentă de carbamazepină şi nefazodonă (antidepresiv),
deoarece carbamazepina poate determina o reducere marcantă a concentraţiei plasmatice a
nefazodonei, ce progresează spre pierderea acţiunii terapeutice. În plus, în cursul administrării
concomitente a nefazodonei şi carbamazepinei, nivelul plasmatic al carbamazepinei va fi crescut iar
cel al metabolitului său activ, carbamazepină-10,11-epoxid, va fi redus.
Deoarece carbamazepina este înrudită structural cu antidepresivele triciclice, administrarea acesteia în
asociere cu inhibitorii de monoaminooxidază (IMAO) este contraindicată; se recomandă ca la iniţierea
tratamentului cu carbamazepină, administrarea de inhibitori de monoaminooxidază (IMAO) să fie
întreruptă de minimum 2 săptămâni, dacă starea clinică permite acest lucru (vezi pct. 4.3).
Asocierea carbamazepinei cu unele diuretice (hidroclorotiazidă, furosemidă) poate determina
hiponatremie simptomatică.
Carbamazepina poate antagoniza efectele curarizantelor antidepolarizante (de exemplu pancuroniu); ar
putea fi necesară o creştere a dozei acestora, iar pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie având în
vedere posibilitatea recuperării mai rapide din blocul neuromuscular.
În cazul în care carbamazepina şi acetatul de eslicarbazepină se administrează concomitent, au fost
raportate mai frecvent diplopie, coordonare anormală şi ameţeli decât în timpul asocierii acetatului de
eslicarbazepină cu alte anticonvulsive. Administrarea concomitentă cu carbamazepină poate creşte
toxicitatea acetatului de eslicarbazepină.
Administrarea concomitentă a carbamazepinei şi oxcarbazepinei a scăzut concentraţia plasmatică a
carbamazepinei cu 0–22%, în timp ce concentraţia plasmatică a epoxid carbamazepinei a crescut cu
30%.
Administrarea concomitentă a carbamazepinei şi agenţilor antiaritmici, antidepresivelor ciclice sau
eritromicinei creşte riscul apariţiei tulburărilor de conducere.

Carbamazepina, similar altor medicamente psihoactive, poate reduce toleranţa la alcoolul etilic; prin
urmare se recomandă pacienţilor să nu consume alcool etilic în timpul tratamentului.
Influenţarea testelor serologice
Datorită influenţării analizei HPLC, carbamazepina poate conduce la obţinerea unor rezultate fals
pozitive pentru concentraţiile perfenazinei. Carbamazepina şi metabolitul său 10, 11-epoxidic pot
conduce la obţinerea unor rezultate fals pozitive pentru concentraţiile antidepresivelor triciclice, în
cadrul testelor imunologice prin fluorescenţă de polarizare.

Sarcina, alăptarea şi fertilitatea
Adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului pentru recomandări înainte de a lua orice
medicament.
Tratamentul cu Timonil retard poate afecta contracepţia cu ajutorul pilulelor, cauzând astfel apariţia
unei sarcini nedorite. De aceea, trebuie să discutaţi cu medicul dumneavoastră în legătură cu metodele
alternative de contracepţie.
Sarcina
Trebuie să discutaţi tratamentul epilepsiei cu medicul dumneavoastră cu mult timp înainte de a rămâne
gravidă. Dacă în timp ce luaţi Timonil retard rămâneţi gravidă, trebuie să îi comunicaţi acest fapt
direct medicului.
Este important să controlaţi convulsiile în timpul sarcini. Cu toate acestea, dacă utilizaţi medicamente
antiepileptice (medicamente pentru convulsii) în timpul sarcinii există un risc posibil asupra copilului
dumneavoastră. Ca şi în cazul altor anticonvulsivante, au fost raportate în legătură cu carbamazepina
diferite tipuri de malformaţii ale feţei, craniului sau sistemului cardiovascular, dezvoltarea redusă a
unghiilor de la degetele mâinilor precum şi malformaţii ale altor organe (cunoscute sub denumirea de
„sindrom anticonvulsivant fetal”), precum şi tulburări ale dezvoltării. Diferite studii au arătat că riscul
de formare a unor divizări la nivelul coloanei vertebrale (spina bifida) este crescut până la 1%, adică
de aproximativ 10 ori mai mare decât nivelul normal de risc. Este recomandată folosirea măsurilor de
diagnostic, cum sunt ultrasonografia şi testele pentru alfa-fetoproteină, pentru depistarea precoce a
posibilelor defecte ale fătului şi embrionului.
Medicul va discuta cu dumneavoastră riscul potenţial al utilizării Timonil retard în timpul sarcinii.
Nu întrerupeţi tratamentul cu Timonil retard înainte de a discuta cu medicul dumneavoastră.
În cursul sarcinii, trebuie folosită cea mai mică doză eficace, iar aceasta trebuie divizată în câteva doze
mai mici pe parcursul zilei, întrucât malformaţiile sunt probabil cauzate de nivelurile înalte ale
substanţei active în sânge. Dacă este posibil, carbamazepina nu trebuie administrată împreună cu alte
antiepileptice în cursul sarcinii, întrucât riscul de malformaţii este crescut.
Timonil retard poate agrava deficitul de acid folic în timpul sarcinii. Prin urmare, trebuie să luaţi
suplimente cu acid folic înainte de sarcină şi în timpul sarcinii. De asemenea, trebuie să luaţi vitamina
K1 în ultimele săptămâni de sarcină. Discutaţi cu medicul dumneavoastră despre acest lucru.
Alăptarea
Informaţi-l pe medicul dumneavoastră dacă alăptaţi. Substanţa activă din Timonil retard se excretă în
lapte.
Puteţi alăpta atât timp cât medicul dumneavoastră este de acord în cazul dumneavoastră şi dacă copilul
este atent supravegheat pentru apariţia reacţiilor adverse.
5
Cu toate acestea, dacă apar reacţii adverse, de exemplu copilul dumneavoastră prezintă o întârziere a
creşterii în greutate, stare de somnolenţă, erupţii cutanate tranzitorii sau semne de tulburări hepatice,
trebuie să încetaţi alăptarea şi să contactaţi medicul dumneavoastră.
Fertilitatea
Foarte rar, au fost raportate cazuri de disfuncţie sexuală, de exemplu impotenţă sau scădere a
libidoului, reducerea fertilităţii masculine şi/sau producţie anormală de spermă.