Fișă tehnică · Tarsinib 150 mg 150 mg, comprimate filmate

Tratamentul cu Tarsinib trebuie să fie supravegheat de către un medic cu experienţă în efectuarea tratamentelor antineoplazice.

Pacienţi cu neoplasm bronho-pulmonar altul decât cel cu celule mici Testarea statusului mutaţiei EGFR trebuie efectuată în conformitate cu indicaţiile aprobate (vezi pct.4.1)

Doze Doza zilnică recomandată de Tarsinib este de 150 mg administrată cu cel puţin o oră înainte sau două ore după ingestia de alimente.

Mod de administrare: Administrare orală

Grupe speciale de pacienți Când este necesară ajustarea dozei, aceasta trebuie scăzută cu câte 50 mg (vezi pct. 4.4 și 4.5).

Utilizarea concomitentă a substanţelor care reprezintă substraturi sau modulatori ai activităţii CYP3A4 poate face necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.5).

Insuficienţă hepatică Erlotinibul se elimină prin metabolizare hepatică şi excreţie biliară. Deşi expunerea la erlotinib a fost similară la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (scor Child-Pugh 7-9) comparativ cu pacienţii cu funcţie hepatică normală, se recomandă prudenţă când se administrează erlotinib la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Dacă apar reacţii adverse severe, trebuie luate în considerare reducerea dozei sau întreruperea tratamentului cu Tarsinib. Nu s-au studiat siguranţa şi eficacitatea administrării erlotinibului la pacienţii cu disfuncţie hepatică severă (AST/ TGO şi ALT/TGP > 5 x LSVN). Nu este recomandată utilizarea Tarsinib la pacienţii cu disfuncţie hepatică severă (vezi pct. 5.2).

Insuficienţă renală Nu s-au studiat siguranţa şi eficacitatea administrării erlotinibului la pacienţii cu insuficienţă renală (concentraţie plasmatică a creatininei > 1,5 ori limita superioară normală). Conform datelor de farmacocinetică, nu par să fie necesare ajustări ale dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată (vezi pct. 5.2). Nu se recomandă utilizarea Tarsinib la pacienţii cu insuficienţă renală severă.

Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea administrării erlotinibului în cadrul indicaţiilor aprobate nu au fost stabilite la pacienţii cu vârstă sub 18 ani. Nu se recomandă utilizarea Tarsinib la copii şi adolescenţi.

Fumători S-a demonstrat că fumatul ţigărilor reduce expunerea la erlotinib cu 50-60%. Doza maximă tolerată la pacienţii fumători cu NSCLC a fost de 300 mg. Administrarea dozei de 300 mg în tratamentul de linia a doua după eşecul terapeutic al regimului de chimioterapie nu a demonstrat o îmbunătăţire a eficacităţii comparativ cu doza recomandată de 150 mg la pacienţii care continuă să fumeze. Datele cu privire la siguranţă pentru dozele de 300 mg şi 150 mg au fost comparabile; cu toate acestea, la pacienţii trataţi cu doza mai mare de erlotinib a existat o creştere numerică a cazurilor de erupţie cutanată tranzitorie, boală pulmonară interstițială şi diaree. Pacienţii fumători trebuie sfătuiţi să întrerupă fumatul (vezi pct. 4.4, 4.5, 5.1 şi 5.2).

cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

S-au efectuat studii privind interacţiunile numai la adulţi.
Erlotinib şi alte substraturi pentru CYP
Erlotinibul este un inhibitor puternic al CYP1A1 şi un inhibitor moderat al CYP3A4 şi
CYP2C8, precum şi un inhibitor puternic in vitro al glucuronidării realizate de către UGT1A1.
Importanţa fiziologică a inhibiţiei puternice a CYP1A1 nu este cunoscută din cauza expresiei
reduse a CYP1A1 în ţesuturile umane.
Atunci când erlotinib a fost administrat concomitent cu ciprofloxacina, un inhibitor moderat al

CYP1A2, expunerea la erlotinib [ASC] a crescut semnificativ, cu 39%, în timp ce nicio
modificare semnificativă statistic a Cmax nu a fost observată. Similar, expunerea la metabolitul
activ a crescut ASC cu aproximativ 60%, respectiv Cmax cu 48%. Relevanţa clinică a acestei
creşteri nu a fost stabilită. Se recomandă precauţie la asocierea erlotinibului cu ciprofloxacină
sau cu inhibitori potenţi ai CYP1A2 (de exemplu fluvoxamină). Dacă se observă reacţii adverse
asociate administrării de erlotinib, doza de erlotinib poate fi redusă.
Tratamentul anterior sau administrarea concomitentă de erlotinib nu modifică clearance-ul
substraturilor tipice pentru CYP3A4, midazolam şi eritromicină, dar se pare că scade
biodisponibilitatea pentru midazolamul administrat oral, cu până la 24%. Într-un alt studiu
clinic s-a demonstrat că erlotinibul nu afectează farmacocinetica paclitaxelului, substrat al
CYP3A4/2C8, administrat concomitent. Interacţiuni semnificative cu clearance-ul altor
substraturi pentru CYP3A4 sunt puţin probabile.
Inhibiţia glucuronidării poate determina interacţiuni cu medicamente care sunt substraturi ale
UGT1A1 şi care se elimină exclusiv pe această cale. Pacienţii cu nivele scăzute ale expresiei
UGT1A1 sau tulburări genetice ale glucuronidării (de exemplu boală Gilbert) pot prezenta
concentraţii plasmatice crescute ale bilirubinei şi trebuie trataţi cu precauţie.
La om, erlotinibul se metabolizează în ficat la nivelul citocromilor hepatici, în principal
CYP3A4 şi, în mai mică măsură, CYP1A2. Metabolizarea extrahepatică la nivelul CYP3A4 în
intestin, CYP1A1 în plămâni şi CYP1B1 în ţesutul tumoral poate contribui, de asemenea, la
eliminarea erlotinibului prin metabolizare. Pot să apară interacţiuni potenţiale cu substanţe
active care sunt metabolizate de către aceste enzime sau care sunt inhibitori sau inductori ale
acestora.
Inhibitorii puternici ai activităţii CYP3A4 reduc metabolizarea erlotinibului şi cresc
concentraţiile plasmatice ale acestuia. Într-un studiu clinic, utilizarea concomitentă a
erlotinibului cu ketoconazol (200 mg administrate de 2 ori pe zi pe cale orală, timp de 5 zile),
un inhibitor puternic al CYP3A4, a determinat o creştere a expunerii la erlotinib (86% din ASC
şi 69% din Cmax). De aceea, asocierea erlotinibului cu un inhibitor puternic al CYP3A4, de
exemplu: antifungice azolice (ketoconazol, itraconazol, voriconazol), inhibitori ai proteazelor,
eritromicină sau claritromicină, trebuie făcută cu precauţie. Dacă este necesar, doza de erlotinib
trebuie redusă, în special dacă se observă toxicitate.
Inductorii puternici ai activităţii CYP3A4 intensifică metabolizarea erlotinibului şi reduc
semnificativ concentraţiile plasmatice ale acestuia. Într-un studiu clinic, utilizarea
concomitentă a erlotinibului şi rifampicinei (600 mg administrate o dată pe zi pe cale orală,
timp de 7 zile), un puternic inductor al CYP3A4, a determinat o reducere cu 69% a valorii
mediane a ASC a erlotinibului. Administrarea concomitentă a unei singure doze de 450 mg de
erlotinib cu rifampicină a determinat o expunere medie la erlotinib (ASC) de 57,5% faţă de cea
obţinută după administrarea unei singure doze de 150 mg erlotinib, în absenţa tratamentului cu
rifampicină. Prin urmare, administrarea concomitentă de erlotinib cu inductori CYP3A4
trebuie evitată. Pentru pacienţii care necesită tratament concomitent cu erlotinib şi inductori
puternici ai CYP3A4, cum este rifampicina, trebuie luată în considerare o creştere a dozei de
până la 300 mg, cu monitorizarea atentă a siguranţei administrării (inclusiv a funcţiilor hepatice
şi renale şi electroliţilor plasmatici), şi dacă este bine tolerată mai mult de 2 săptămâni, poate
fi luată în considerare o creştere suplimentară a dozei de până la 450 mg, cu monitorizarea
atentă a siguranţei administrării. Expunerea redusă poate să apară şi în cazul utilizării altor
inductori, de exemplu fenitoină, carbamazepină, barbiturice sau sunătoare (Hypericum

perforatum). Asocierea acestor substanţe active cu erlotinib trebuie făcută cu precauţie. Trebuie
avute în vedere alte tratamente lipsite de activitate inductoare puternică a CYP3A4, atunci când
este posibil.
Erlotinib şi anticoagulantele de tip derivaţi de cumarină
La pacienţii trataţi cu erlotinib s-au raportat interacţiuni cu anticoagulante de tip derivaţi de
cumarină, incluzând warfarină, care au determinat creşterea International Normalized Ratio
(INR) şi episoade de sângerare, care în unele cazuri au avut evoluţie letală. Pacienţii trataţi cu
anticoagulante de tip derivaţi de cumarină trebuie monitorizaţi periodic pentru a observa orice
modificări ale timpului de protrombină sau ale INR.
Erlotinib şi statinele
Administrarea concomitentă de Tarsinib cu o statină poate creşte posibilitatea de apariţie a
miopatiei indusă de statine, incluzând rabdomioliză, care a fost observată rar.
Erlotinib şi fumătorii
Rezultatele studiilor de interacţiune farmacocinetică, au evidenţiat reduceri de 2,8-, 1,5- şi 9ori pentru ASCinf , Cmax şi respectiv, concentraţia plasmatică la 24 ore, după administrarea
erlotinib la fumători comparativ cu nefumători. Ca urmare, pacienţii care încă fumează trebuie
încurajaţi să renunţe la fumat cât mai curând posibil, înainte de iniţierea tratamentului cu
erlotinib deoarece, în caz contrar, concentraţiile plasmatice sunt reduse.
Pe baza datelor din studiul CURRENTS, nu s-a înregistrat nicio dovadă a vreunui beneficiu al
dozei mai mari de 300 mg de erlotinib prin comparaţie cu doza recomandată de 150 mg la
fumătorii activi. Datele cu privire la siguranţă pentru dozele de 300 mg şi 150 mg au fost
comparabile; cu toate acestea, la pacienţii trataţi cu doza mai mare de erlotinib a existat o
creştere numerică a cazurilor de erupţie cutanată tranzitorie, boală pulmonară interstițială şi
diaree (vezi pct. 4.2, 4.5, 5.1 şi 5.2).
Erlotinib şi inhibitorii glicoproteinei P
Erlotinibul este un substrat al glicoproteinei P, transportor al substanţelor active. Administrarea
concomitentă de inhibitori ai Pgp, de exemplu ciclosporină şi verapamil, pot determina
afectarea distribuţiei şi/sau a eliminării erlotinibului. Consecinţele acestei interacţiuni, de
exemplu toxicitatea de la nivelul SNC, nu au fost stabilite. În astfel de situaţii, trebuie luate
măsuri de precauţie.
Erlotinib şi medicamentele care modifică pH-ul
Erlotinibul se caracterizează printr-o scădere a solubilităţii la pH peste 5. Medicamentele care
modifică pH-ul la nivelul tractului gastrointestinal (GI) superior, pot afecta solubilitatea
erlotinibului şi consecutiv, biodisponibilitatea acestuia. Administrarea concomitentă de
erlotinib şi omeprazol, un inhibitor al pompei de protoni (IPP), a scăzut expunerea la erlotinib
[ASC] şi concentraţia maximă (Cmax) cu 46%, respectiv 61%. Tmax sau timpul de înjumătăţire
plasmatică nu s-au modificat. Administrarea concomitentă de erlotinib cu 300 mg ranitidină,
un blocant al receptorilor H2, a scăzut expunerea la erlotinib [ASC] şi concentraţia plasmatică
maximă [Cmax] cu 33% şi respectiv 54%. Când erlotinib este administrat concomitent cu astfel
de medicamente, este puţin probabil să se compenseze reducerea expunerii prin creşterea dozei.
Cu toate acestea, atunci când erlotinib a fost administrat într-o manieră eşalonată, cu 2 ore
înainte sau 10 ore după administrarea de ranitidină 150 mg de două ori pe zi, expunerea la
erlotinib [ASC] şi concentraţia plasmatică maximă [Cmax] au scăzut doar cu 15% şi respectiv
17%. Efectul antiacidelor asupra absorbţiei erlotinib nu a fost studiat dar absorbţia poate fi

afectată, determinând concentraţii plasmatice mai scăzute. În concluzie, asocierea erlotinibului
cu inhibitori ai pompei de protoni trebuie evitată. Dacă utilizarea antiacidelor este considerată
necesară în timpul tratamentului cu erlotinib, acestea trebuie administrate cu cel puţin 4 ore
înainte sau 2 ore după administrarea dozei zilnice de erlotinib. Dacă utilizarea ranitidinei este
considerată necesară, aceasta trebuie administrată într-o manieră eşalonată, de exemplu
erlotinib trebuie luată cu cel puţin 2 ore înainte sau 10 ore după doza de ranitidină.
Erlotinib şi gemcitabina
Într-un studiu de fază Ib, nu s-au observat efecte semnificative ale gemcitabinei asupra
farmacocineticii erlotinibului şi nici efecte semnificative ale erlotinibului asupra
farmacocineticii gemcitabinei.
Erlotinib şi carboplatina/paclitaxel
Erlotinib creşte concentraţiile plasmatice ale sărurilor de platină. Într-un studiu clinic,
administrarea concomitentă de erlotinib, carboplatină şi paclitaxel a dus la creşterea cu 10,6%
a ASC0-48 totale pentru sarea de platină. Deşi această diferenţă este semnificativ statistică, nu
este considerată relevantă clinic. În practica clinică, pot fi alţi factori asociaţi care să determine
o expunere crescută la carboplatină, cum este insuficienţa renală. Carboplatina sau paclitaxelul
nu determină efecte semnificative asupra farmacocineticii erlotinibului.
Erlotinib şi capecitabina
Capecitabina poate creşte concentraţiile plasmatice ale erlotinibului. În cazul administrării
erlotinibului în asociere cu capecitabina, există o creştere semnificativă a ASC pentru erlotinib
şi o creştere la limita superioară a valorilor normale a Cmax comparativ cu valorile observate în
alt studiu, în care erlotinibul este administrat în monoterapie. Erlotinibul nu determină efecte
semnificative asupra farmacocineticii capecitabinei.
Erlotinib şi inhibitorii proteazomali
Din cauza mecanismului de acţiune, inhibitorii proteazomali, inclusiv bortezomib, pot influenţa
efectul inhibitorilor EGFR, inclusiv al erlotinibului. Acest fapt este susţinut de date clinice
limitate şi de studii preclinice, care demonstrează degradarea EGFR prin intermediul
proteazomului.

Sarcina şi alăptarea
Sarcina
Evitaţi sarcina în timp ce urmaţi tratamentul cu Tarsinib. Dacă puteţi rămâne gravidă, utilizaţi
măsuri contraceptive adecvate în timpul tratamentului şi timp de cel puţin 2 săptămâni după ce
aţi luat ultimul comprimat filmat.
Dacă rămâneţi gravidă în timp ce sunteţi tratată cu Tarsinib, spuneţi aceasta imediat medicului
dumneavoastră, care va decide dacă tratamentul trebuie continuat.
Alăptarea
Nu alăptaţi dacă sunteţi tratată cu Tarsinib şi timp de încă cel puţin 2 săptămâni după
administrarea ultimului comprimat.
Dacă sunteţi gravidă sau alăptaţi, credeţi că aţi putea fi gravidă sau intenţionaţi să rămâneţi
gravidă, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului pentru recomandări înainte de
a lua acest medicament.