Fișă tehnică · Tacrolimus STADA 0,5 mg, capsule

Tratamentul cu Tacrolimus STADA necesită o monitorizare atentă de către personalul medical calificat și echipat corespunzător.

Medicamentul ar trebui prescris şi modificarea terapiei imunosupresoare ar trebui făcută numai de către medici cu experienţă în tratamentul imunosupresor şi managementul pacienţilor cu transplant. Trecerea inadecvată, neintenţionată sau nesupravegheată de la tratamentul cu forma farmaceutică cu eliberare imediată sau prelungită de tacrolimus este lipsită de siguranţă. Aceasta poate conduce la rejetul grefei sau la creşterea incidenţei reacţiilor adverse, inclusiv imunosupresia deficitară sau exacerbată, datorită diferenţelor semnificative clinic ale expunerii sistemice la tacrolimus. Pacienţii trebuie menţinuţi în tratament cu o singură formă farmaceutică de tacrolimus, în schema corespunzătoare de administrare zilnică a dozelor; modificări ale formei farmaceutice administrate sau ale modului de administrare trebuie făcute numai sub atenta supraveghere a medicului specialist în transplant (vezi pct. 4.4 şi 4.8). După trecerea la orice formă farmaceutică alternativă este necesară monitorizarea medicaţiei terapeutice şi ajustarea dozelor administrate pentru menţinerea similară a expunerii sistemice la tacrolimus.

Considerații generale

Dozele iniţiale recomandate mai jos reprezintă doar indicaţii generale. Doza de tacrolimus trebuie adaptată individual, în funcţie de evaluările clinice privind rejetul şi tolerabilitatea fiecărui pacient, susţinute în fiecare caz prin monitorizarea concentraţiilor plasmatice (vezi mai jos concentraţiile minime recomandate în sângele integral). Dacă semnele clinice de rejet sunt evidente, trebuie luată în considerare modificarea regimului imunosupresor.

Tacrolimus poate fi administrat intravenos sau oral. În general, administrarea poate fi începută pe cale orală. Dacă este necesar, conținutul capsulei poate fi administrat sub formă de suspensie în apă printr-o sondă nazogastrică. Tacrolimus este administrat de obicei în asociere cu alte imunosupresoare în perioada postoperatorie precoce. Doza de tacrolimus poate varia în funcție de regimul imunosupresor ales.

Doze

Doze recomandate – Transplant hepatic

Profilaxia rejetului transplantului – adulți

Tratamentul oral cu tacrolimus trebuie inițiat cu o doză de 0,10-0,20 mg/kg/zi, divizată în două prize (de exemplu, dimineața și seara). Administrarea trebuie să înceapă la aproximativ 12 ore după terminarea intervenției chirurgicale.

Dacă administrarea orală nu este posibilă din cauza stării clinice a pacientului, trebuie inițiat tratamentul intravenos cu o doză de 0,01-0,05 mg/kg/zi sub formă de perfuzie continuă timp de 24 ore.

Profilaxia rejetului transplantului – copii

Trebuie administrată o doză inițială de 0,30 mg/kg/zi, divizată în două prize (de exemplu, dimineața și seara). Dacă starea clinică a pacientului nu permite administrarea orală, trebuie iniţiat tratamentul intravenos cu o doză de 0,05 mg/kg/zi sub formă de perfuzie continuă timp de 24 ore.

Ajustarea dozei în perioada post-transplant la adulți și copii

De obicei, dozele de tacrolimus se scad treptat în perioada post-transplant. În unele cazuri terapia imunosupresoare concomitentă poate fi întreruptă, continuându-se cu tacrolimus în monoterapie. Îmbunătățirea stării pacientului după transplant poate afecta farmacocinetica tacrolimusului și poate necesita ajustări suplimentare ale dozei.

Tratamentul rejetului – adulți și copii

Pentru a ameliora episoadele de rejet au fost utilizate creşterea dozelor de tacrolimus, tratamentul corticosteroid suplimentar şi introducerea de cure scurte de anticorpi mono-/policlonali. Dacă se observă semne de toxicitate (de exemplu reacţii adverse grave – vezi pct. 4.8), poate fi necesară reducerea dozei de tacrolimus. Pentru conversia la tacrolimus, tratamentul trebuie început cu o doză iniţială orală recomandată pentru imunosupresia primară. Pentru informaţii referitoare la conversia de la ciclosporină la tacrolimus, vezi mai jos “Ajustarea dozelor la grupuri speciale de pacienţi”.

Doze recomandate – Transplant renal

Profilaxia rejetului transplantului – adulți

Tratamentul oral cu tacrolimus trebuie inițiat cu o doză de 0,20-0,30 mg/kg/zi, divizată în două prize (de exemplu, dimineața și seara). Administrarea trebuie să înceapă la aproximativ 24 ore după terminarea intervenției chirurgicale.

Dacă administrarea orală nu este posibilă din cauza stării clinice a pacientului, trebuie inițiat tratamentul intravenos cu o doză de 0,05-0,10 mg/kg/zi sub formă de perfuzie continuă timp de 24 ore.

Profilaxia rejetului transplantului – copii

Trebuie administrată o doză orală inițială de 0,30 mg/kg/zi, divizată în două prize (de exemplu, dimineața și seara). Dacă starea clinică a pacientului nu permite administrarea orală, trebuie iniţiat tratamentul intravenos cu o doză de 0,075-0,100 mg/kg/zi sub formă de perfuzie continuă timp de 24 ore.

Ajustarea dozei în perioada post-transplant la adulți și copii

De obicei, dozele de tacrolimus se scad treptat în perioada post-transplant. În unele cazuri terapia imunosupresoare concomitentă poate fi întreruptă, continuându-se cu o schemă terapeutică duală care include tacrolimus. Îmbunătățirea stării pacientului după transplant poate afecta farmacocinetica tacrolimusului și poate necesita ajustări suplimentare ale dozei.

Tratamentul rejetului – adulți și copii

Pentru a ameliora episoadele de rejet au fost utilizate creşterea dozelor de tacrolimus, tratamentul corticosteroid suplimentar şi introducerea de cure scurte de anticorpi mono-/policlonali. Dacă se observă semne de toxicitate (de exemplu reacţii adverse grave – vezi pct. 4.8), poate fi necesară reducerea dozei de tacrolimus.

Pentru conversia la tacrolimus, tratamentul trebuie început cu o doză iniţială orală recomandată pentru imunosupresia primară. Pentru informaţii referitoare la conversia de la ciclosporină la tacrolimus, vezi mai jos “Ajustarea dozelor la grupuri speciale de pacienţi”.

Doze recomandate - Transplant de cord

Profilaxia rejetului transplantului – adulți

Tacrolimus poate fi utilizat simultan cu tratamentul de inducere a anticorpilor (permițând întârzierea iniţierii tratamentului cu tacrolimus) sau, alternativ, fără inducerea de anticorpi la pacienții stabili clinic.

La pacienţii care au primit tratament de inducere a anticorpilor se recomandă iniţierea tratamentului cu tacrolimus cu doza de 0,075 mg/kg/zi administrată în două prize (de exemplu, dimineaţa şi seara). Administrarea trebuie să înceapă în 5 zile de la intervenţia chirurgicală, imediat ce starea clinică a pacientului se stabilizează. Dacă starea clinică a pacientului nu permite administrarea orală, se va iniţia terapie intravenoasă, cu doza de 0,01-0,02 mg/kg/zi, în perfuzie continuă timp de 24 ore.

A fost publicată o strategie alternativă în care tacrolimus a fost administrat oral la 12 ore posttransplant. Această strategie este rezervată pacienţilor fără disfuncţii de organ (de exemplu, disfuncţie renală). În acest caz, doza iniţială de tacrolimus administrată oral este de 2-4 mg/zi în asociere cu micofenolat mofetil şi corticosteroizi sau cu sirolimus şi corticosteroizi.

Profilaxia rejetului transplantului – copii

Tacrolimusul a fost utilizat cu sau fără tratament de inducere a anticorpilor la copii cu transplant de cord. La pacienţii care nu au primit tratament de inducere a anticorpilor se recomandă iniţierea terapiei intravenoase, cu doza de 0,03 - 0,05 mg/kg şi zi, în perfuzie continuă timp de 24 ore, pentru obţinerea unui nivel al concentraţiei de tacrolimus în sângele integral de 15-25 ng/ml. Se va trece la administrarea orală imediat ce starea clinică a pacientului o va permite. Administrarea primei doze orale trebuie să înceapă la 8-12 ore de la întreruperea administrării intravenoase şi va fi de 0,30 mg/kg/zi.

După tratamentul de inducere a anticorpilor, în cazul iniţierii terapiei orale cu tacrolimus se recomandă o doză de 0,10 - 0,30 mg/kg şi zi administrată în două prize (de exemplu dimineaţa şi seara).

Ajustarea dozei în perioada post-transplant la adulți și copii

De obicei, dozele de tacrolimus se scad treptat în perioada post-transplant. Ameliorarea stării clinice a pacientului post-transplant poate modifica farmacocinetica tacrolimusului şi poate fi necesară ajustarea dozei în continuare.

Tratamentul rejetului – adulți și copii

Pentru a ameliora episoadele de rejet au fost utilizate creşterea dozelor de tacrolimus, tratamentul corticosteroid suplimentar şi introducerea de cure scurte de anticorpi mono-/policlonali.

La pacienţii adulţi, la care s-a realizat conversia la tratamentul oral cu tacrolimus, se recomandă o doză orală iniţială de 0,15 mg/kg şi zi administrată în două prize (de exemplu, dimineaţa şi seara). La copii și adolescenți cu conversie la tratament oral cu tacrolimus, se recomandă o doză iniţială de 0,20-0,30 mg/kg/zi administrată în două prize (de exemplu dimineaţa şi seara).

Pentru informaţii referitoare la conversia de la ciclosporină la tacrolimus, vezi mai jos “Ajustarea dozelor la grupuri speciale de pacienţi”.

Doze recomandate – Tratamentul rejetului în alte alogrefe

Dozele recomandate în transplantul pulmonar, pancreatic şi intestinal au la bază rezultatele câtorva studii clinice prospective. Tacrolimusul a fost administrat oral în doză iniţială de 0,10-0,15 mg/kg/zi la pacienţii cu transplant pulmonar, în doză iniţială de 0,2 mg/kg/zi la pacienţii cu transplant pancreatic şi de 0,3 mg/kg/zi la pacienţii cu transplant intestinal.

Ajustări ale dozelor la populații specifice de pacienți

Insuficiență hepatică

La pacienții cu insuficiență hepatică severă poate fi necesară o reducere a dozei pentru a menține concentrațiile plasmatice minime în limitele recomandate.

Insuficiență renală

Întrucât farmacocinetica tacrolimusului nu este influențată de funcția renală (vezi pct. 5.2), nu este necesară o ajustare suplimentară a dozelor. Cu toate acestea, având în vedere potențialul nefrotoxic al tacrolimusului, se recomandă monitorizarea atentă a funcției renale (prin determinări repetate ale valorii creatininemiei, a clearance-ului la creatinină și monitorizarea diurezei).

Diferențe etnice

În comparație cu caucazienii, pacienții de rasă neagră pot necesita doze mai mari de tacrolimus pentru realizarea concentrațiilor sanguine similare.

Sexul

Nu există dovezi care să arate că pacienții bărbați sau femei necesită doze diferite pentru realizarea concentrațiilor sanguine similare.

Copii și adolescenți

În general copiii și adolescenții necesită doze mai mari de 1,5-2 ori mai mari în comparație cu cele destinate adulților pentru a atinge aceleași concentrații plasmatice.

Vârstnici

Nu există, până în prezent, dovezi care să ateste necesitatea reducerii dozelor la pacienții vârstnici.

Trecerea de la tratamentul cu ciclosporină

Se recomandă precauţie la trecerea pacienților de la terapia cu ciclosporină la terapia cu tacrolimus (vezi pct. 4.4 și 4.5). Tratamentul cu tacrolimus trebuie inițiat după evaluarea concentrațiilor plasmatice de ciclosporină și a stării clinice a pacientului. Administrarea trebuie amânată în cazul unor concentrații plasmatice crescute de ciclosporină. În practică, tratamentul cu tacrolimus trebuie inițiat după 12-24 ore după întreruperea tratamentului cu ciclosporină. Monitorizarea concentrațiilor plasmatice de ciclosporină va continua după conversie, deoarece eliminarea ciclosporinei poate fi afectată.

Recomandări privind concentraţiile minime ţintă în sângele integral

Doza trebuie să se bazeze în primul rând pe evaluările clinice a rejetului și a tolerabilității individuale, însoțită de monitorizarea nivelurilor sanguine de tacrolimus. Pentru optimizarea dozării sunt disponibile mai multe imunoteste pentru a determina concentrația de tacrolimus în sângele integral, inclusiv determinarea enzimatică semiautomată cu microparticule (MEIA). Comparația concentrațiilor publicate în literatură și a valorilor individuale determinate în practica clinică trebuie evaluată cu atenție, ținând cont de metodele de analiză utilizate. În practica clinică actuală, concentraţiile de tacrolimus din sângele integral sunt determinate prin metode imunologice. Concentrațiile sanguine minime de tacrolimus trebuie monitorizate în perioada post-transplant. Atunci când se administrează pe cale orală, concentrațiile sanguine minime trebuie determinate la aproximativ 12 ore după administrare, chiar înainte de următoarea administrare. Frecvența monitorizării nivelului sanguin trebuie adaptată necesităţilor clinice. Tacrolimusul este un medicament cu clearance lent, deci ajustarea dozelor poate necesita câteva zile înainte ca modificările concentraţiei plasmatice să fie evidente. Concentrațiile plasmatice minime trebuie determinate de aproximativ două ori pe săptămână în perioada precoce post-transplant și ulterior periodic în timpul terapiei de întreținere. Concentrațiile plasmatice minime de tacrolimus trebuie, de asemenea, monitorizate după ajustarea dozelor, modificări ale regimului imunosupresor sau după administrarea concomitentă de substanțe care ar putea afecta concentrațiile de tacrolimus din sângele integral (vezi pct. 4.5).

Datele obținute din studiile clinice indică faptul că majoritatea pacienților pot fi controlați cu succes dacă nivelurile minime ale tacrolimus din sânge rămân sub 20 ng/ml. Starea clinică a pacientului trebuie luată în considerare atunci când se interpretează concentrațiile plasmatice de tacrolimus. În practica clinică, concentrațiile plasmatice minime detectate sunt de obicei între 5 și 20 ng/ml la pacienții cu transplant hepatic și între 10 și 20 ng/ml la pacienții cu transplant cardiac și renal în perioada precoce postoperatorie. Ulterior, în timpul tratamentului de întreținere, trebuie făcute atinse concentrații plasmatice între 5 și 15 ng/ml la pacienții cu transplant de ficat, rinichi și inimă.

Mod de administrare

Se recomandă ca doza orală zilnică să fie administrată în două prize divizate (de exemplu, dimineața și seara). Capsulele trebuie administrate imediat după scoaterea din blister. Pacienții trebuie avertizați să nu înghită desicantul.

Capsulele trebuie înghițite cu lichid (de preferință apă).

Capsulele trebuie administrate, în general, pe stomacul gol sau cu cel puțin 1 oră înainte de masă sau cu 2 până la 3 ore după masă, pentru a obține o absorbție maximă (vezi pct. 5.2).

Durata tratamentului

Pentru a suprima rejetul grefei, trebuie menţinută imunosupresia; prin urmare, nu poate fi precizată o durată limită a tratamentului.

cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
Interacțiuni metabolice
Tacrolimusul disponibil sistemic este metabolizat de CYP3A4. Există, de asemenea, dovezi ale
metabolismului gastrointestinal prin CYP3A4 în peretele intestinal. Utilizarea concomitentă a unor
medicamente sau preparate din plante cunoscute că inhibă sau induc CYP3A4 poate afecta
metabolismul tacrolimusului și, astfel, poate crește sau scădea nivelul acestuia în sânge. În mod
similar, întreruperea administrării acestor medicamente sau preparate din plante poate influența rata
de metabolizare a tacrolimusului, și, prin urmare, concentrațiile sanguine de tacrolimus.
Studiile farmacocinetice au indicat că nivelurile crescute de tacrolimus din sânge, observate în cazul
administrării concomitente cu inhibitori ai CYP3A4, sunt în primul rând rezultatul creșterii
biodisponibilității orale a tacrolimusului datorită inhibării metabolismului gastrointestinal. Efectul
asupra clearance-ului hepatic este mai puțin pronunțat.
Dacă se administrează concomitent substanţe care pot influenţa metabolizarea prin CYP3A, se
recomandă cu insistență monitorizarea atentă a concentraţiilor sanguine de tacrolimus, sub
supravegherea unui medic specialist în transplant, precum şi monitorizarea funcției grefei, a
intervalului QT prelungit(prin ECG), a efectelor la nivel renal şi a altor reacţii adverse, inclusiv
neurotoxicitate, cu ajustarea corespunzătoare sau întreruperea administrării dozei de tacrolimus,
pentru menţinerea unei expuneri similare (vezi pct. 4.2 şi 4.4). În mod similar, pacienții trebuie
atent monitorizați atunci când tacrolimus este utilizat concomitent cu mai multe substanțe care pot
influența CYP3A4, având în vedere faptul că efectele expunerii la tacrolimus pot fi amplificate sau
scăzute.

Medicamentele care influențează tacrolimus sunt prezentate în tabelul de mai jos. Exemplele de
interacțiuni cu alte medicamente nu sunt complete sau exhaustive. Prin urmare, este necesară
studierea atentă a etichetei fiecărui medicament administrat concomitent cu tacrolimus, pentru
informații referitoare la calea de metabolizare și modalitățile de interacțiune, potențialele riscuri și
măsurile specifice care trebuie luate în cazul administrării concomitente.
Medicamente care au efect asupra tacrolimus
Medicament/Clasa sau
denumirea substanței
Grepfrut sau suc de grepfrut

Ciclosporină

Efectul interacțiunii
medicamentoase
Poate crește concentrațiile
minime de tacrolimus în
sângele integral și poate crește
riscul de reacții adverse grave
(de exemplu, neurotoxicitate,
prelungire a intervalului QT)
[vezi pct 4.4].
Poate crește concentrațiile
minime de tacrolimus în
sângele integral. În plus, pot
apărea și efecte nefrotoxice
sinergice/aditive.
Pot crește efectele nefrotoxice
sau neurotoxice ale
tacrolimusului

Recomandări privind
administrarea concomitentă
Trebuie evitat consumul de
grepfrut sau suc de grepfrut

Utilizarea simultană a
ciclosporinei și tacrolimusului
trebuie evitată [vezi pct. 4.4].

Se recomandă evitarea
administrării concomitente de
tacrolimus cu medicamente
cunoscute a fi nefrotoxice.
În cazul în care administrarea
concomitentă nu poate fi
evitată, se monitorizează
funcția renală și alte reacții
adverse și se ajustează doza de
tacrolimus, dacă este necesar.
Inhibitori puternici ai
Pot crește concentrațiile
Se recomandă evitarea
CYP3A4: agenți antifungici
minime de tacrolimus în
administrării concomitente.
(de exemplu, ketoconazol,
sângele integral și crește riscul Dacă administrarea
itraconazol, posaconazol,
de reacții adverse grave (de
concomitentă a unui inhibitor
voriconazol), antibiotice
exemplu, nefrotoxicitate,
puternic al CYP3A4, nu poate
macrolide (de exemplu,
neurotoxicitate, prelungire a
fi evitată, se va lua în
telitromicină, troleandomicină, intervalului QT), ceea ce
considerare omiterea dozei de
claritromicină, josamicină),
implică necesitatea unei
tacrolimus în ziua în care este
inhibitori de protează HIV (de monitorizări atente [vezi pct.
inițiată administrarea unui
exemplu, ritonavir, nelfinavir, 4.4].
inhibitor puternic al CYP3A4.
saquinavir), inhibitori de
O creștere rapidă și bruscă a
Se reia administrarea de
protează HVC (de exemplu,
concentrațiilor sanguine de
tacrolimus a doua zi, la o doză
telaprevir, boceprevir și
tacrolimus poate apărea, chiar redusă, pe baza concentrațiilor
combinația de ombitasvir și
și la 1-3 zile de la
sanguine de tacrolimus.
paritaprevir cu ritonavir,
administrarea concomitentă, în Modificările dozei și/sau
atunci când este utilizată cu și pofida faptului că doza de
frecvenței de administrare
fără dasabuvir), nefazodonă,
tacrolimus a fost prompt
trebuie realizate individual,
potențatorul farmacocinetic
redusă.
pentru fiecare pacient în parte
cobicistat și inhibitorii tirozin Expunerea globală la
și ajustate după caz, în funcție
kinazei idelalisib, ceritinib.
tacrolimus poate crește > 5 ori. de concentrațiile sanguine
Medicamente cunoscute a fi
nefrotoxice sau neurotoxice:
aminoglicozide, inhibitori de
girază, vancomicină,
sulfametoxazol + trimetoprim,
AINS, ganciclovir, aciclovir,
amfotericină B, ibuprofen,
cidofovir, foscarnet

S-au observat, de asemenea,
interacțiuni puternice cu
antibioticul macrolid
eritromicină

Inhibitori moderați sau slabi ai
CYP3A4: agenți antifungici
(de exemplu, fluconazol,
isavuconazol, clotrimazol,
miconazol), antibiotice
macrolide (de exemplu,
azitromicină), blocante ale
canalelor de calciu (de
exemplu, nifedipină,
nicardipină, diltiazem,
verapamil), amiodaronă,
danazol, etinilestradiol,
lansoprazol, omeprazol,
medicamentele antivirale
pentru VHC
elbasvir/grazoprevir și
glecaprevir/pibrentasvir,
medicamentul antiviral pentru
CMV letermovir și inhibitorii
tirozin kinazei nilotinib,
crizotinib, imatinib, precum și
preparatele din plante
(chinezești) care conțin
extracte de Schisandra
sphenanthera
In vitro s-a demonstrat că
următoarele substanțe sunt
potențiali inhibitori ai
metabolizării tacrolimusului:
bromocriptină, cortizon,
dapsonă, ergotamină,
gestoden, lidocaină,
mefenitoină, midazolam,
nilvadipină, noretisteronă,
chinidină, tamoxifen

Când sunt administrate
minime de tacrolimus, care
concomitent combinații cu
trebuie evaluate la începutul
ritonavir, expunerea la
tratamentului (începând cu
tacrolimus poate crește > 50 ori. primele zile de administrare
Aproape toți pacienții pot
concomitentă), monitorizate pe
necesita o reducere a dozei de parcursul acestuia și reevaluate
tacrolimus și poate fi necesară, la și după terminarea utilizării
de asemenea, întreruperea
de inhibitor CYP3A4. După
temporară a administrării de
terminarea administrării, doza
tacrolimus.
și frecvența administrării
Efectul asupra concentrațiilor adecvate de tacrolimus trebuie
sanguine de tacrolimus poate
să fie ghidate de concentrațiile
persista mai multe zile după
sanguine de tacrolimus. Trebuie
încetarea administrării
monitorizate îndeaproape
concomitente.
funcția renală, ECG pentru
prelungirea intervalului QT și
alte reacții adverse.
Pot crește concentrațiile
Se monitorizează frecvent
minime de tacrolimus în
concentrațiile minime de
sângele integral și crește riscul tacrolimus în sângele integral,
de reacții adverse grave (de
începând din primele zile de
exemplu, neurotoxicitate,
administrare concomitentă.
prelungire a intervalului QT)
Dacă este necesar, se reduce
[vezi pct. 4.4]. Poate apărea o doza de tacrolimus [vezi pct.
creștere rapidă a concentrației 4.2].
sanguine de tacrolimus.
Trebuie monitorizate
îndeaproape funcția renală,
ECG pentru prelungirea
intervalului QT și alte reacții
adverse.

Pot crește concentrațiile
minime de tacrolimus în
sângele integral și crește riscul
de reacții adverse grave (de
exemplu, neurotoxicitate,
prelungire a intervalului QT )
[vezi pct. 4.4].

Se monitorizează concentrațiile
minime de tacrolimus în
sângele integral și se reduce
doza de tacrolimus, dacă este
necesar [vezi pct. 4.2].
Trebuie monitorizate
îndeaproape funcția renală,
ECG pentru prelungirea
intervalului QT și alte reacții
adverse.

Inductori puternici ai
CYP3A4: rifampicină,
fenitoină, carbamazepină,
apalutamidă, enzalutamidă,
mitotan sau sunătoare
(Hypericum perforatum)

Inductori moderați ai
CYP3A4: metamizol,
fenobarbital, izoniazidă,
rifabutină, efavirenz,
etravirină, nevirapină;
inductori slabi ai CYP3A4:
flucloxacilină
Caspofungină

Canabidiol (inhibitor de gp-P)

Medicamente cunoscute a
avea o afinitate crescută față
de proteinele plasmatice, de

Pot scădea concentrațiile
minime de tacrolimus în
sângele integral și crește riscul
de rejet. [vezi pct. 4.4].
Efectul maxim asupra
concentrațiilor sanguine de
tacrolimus poate apărea în
decurs de 1-2 săptămâni de la
începutul administrării
concomitente.
Efectul poate persista 1-2
săptămâni după terminarea
tratamentului.

Se recomandă evitarea
administrării concomitente.
Daca acest lucru nu poate fi
evitat, pacienții ar putea
necesita o creștere a dozei de
tacrolimus. Modificările dozei
de tacrolimus trebuie efectuate
individual, pentru fiecare
pacient în parte și ajustate
după cum este necesar, pe
baza concentrațiilor sanguine
minime de tacrolimus, care
trebuie evaluate la începutul
tratamentului, monitorizate
frecvent pe parcursul acestuia
(începând cu primele zile) și
re-evaluate la și după
terminarea administrării de
inductor al CYP3A4 .
După terminarea administrării
inductorului CYP3A4 doza de
tacrolimus trebuie ajustată
treptat. Se monitorizează
îndeaproape funcția grefei.
Pot scădea concentrațiile
Se monitorizează concentrațiile
minime de tacrolimus în
minime de tacrolimus în
sângele integral și crește riscul sângele integral și se crește
de rejet [vezi pct. 4.4].
doza de tacrolimus, dacă este
necesar [vezi pct. 4.2].
Se monitorizează îndeaproape
funcția grefei.
Poate scădea concentrațiile
Se monitorizează concentrațiile
minime de tacrolimus în
minime de tacrolimus în
sângele integral și crește riscul sângele integral și se crește
de rejet. Mecanismul de
doza de tacrolimus, dacă este
interacține nu a fost confirmat. necesar [vezi pct. 4.2].
Se monitorizează îndeaproape
funcția grefei.
Au existat raportări ale
Tacrolimusul și canabidiolul
creșterii concentrațiilor
trebuie administrate
sanguine ale tacrolimusului în concomitent cu precauție,
timpul utilizării concomitente monitorizând cu atenție
a tacrolimusului cu canabidiol. reacțiile adverse. Se vor
Acest lucru poate fi determinat monitoriza concentrațiile
de inhibarea glicoproteinei P
sanguine minime ale
la nivel intestinal, ducând la
tacrolimusului și se va ajusta
biodisponibilitatea crescută a
doza de tacrolimus, dacă este
tacrolimusului.
necesar [vezi pct. 4.2 și 4.4].
Tacrolimus se leagă extensiv
de proteinele plasmatice.
Trebuie avute în vedere

Se monitorizează
concentrațiile minime de
tacrolimus în sângele integral

exemplu: AINS,
anticoagulante orale sau
antidiabetice orale
Agenți prokinetici:
metoclopramidă, cimetidină și
hidroxid de magneziualuminiu

Dozele de întreținere de
corticosteroizi

Doze mari de prednisolon sau
metilprednisolon

Terapie cu medicamente cu
acțiune antivirală directă
(DAA)

posibilele interacțiuni cu alte
substanțe active cunoscute a
avea o afinitate crescută față
de proteinele plasmatice.
Pot crește concentrațiile
minime de tacrolimus în
sângele integral și crește riscul
de reacții adverse grave (de
exemplu, neurotoxicitate,
prelungire a intervalului QT).

și se ajustează doza de
tacrolimus, dacă este necesar
[vezi pct. 4.2].

Se monitorizează
concentrațiile minime de
tacrolimus în sângele integral
și se ajustează doza de
tacrolimus, dacă este necesar
[vezi pct. 4.2].
Trebuie monitorizate
îndeaproape funcția renală,
ECG pentru prelungirea
intervalului QT și alte reacții
adverse.
Pot scădea concentrațiile
Se monitorizează
minime de tacrolimus în
concentrațiile minime de
sângele integral și crește riscul tacrolimus în sângele integral
de rejet [vezi pct. 4.4].
și se ajustează doza de
tacrolimus, dacă este necesar
[vezi pct. 4.2].
Se monitorizează îndeaproape
funcția grefei.
Pot afecta concentrațiile
Se monitorizează
sanguine de tacrolimus
concentrațiile minime de
(creștere sau scădere) atunci
tacrolimus în sângele integral
când sunt administrate în
și se ajustează doza de
tratamentul rejetului acut.
tacrolimus, dacă este necesar.
Poate influența farmacocinetica Se monitorizează
tacrolimusului, din cauza
concentrațiile minime de
modificărilor funcției hepatice tacrolimus în sângele integral
care au loc în timpul terapiei
și se ajustează doza de
DAA, asociate clearance-ului
tacrolimus, dacă este necesar,
virusului hepatitic.
pentru a asigura eficacitate și
Poate apărea o scădere a
siguranță continue.
concentrației sanguine de
tacrolimus. Cu toate acestea,
potențialul de inhibare a
CYP3A4 al unor medicamente
DAA poate contracara acest
efect sau duce la creșterea
concentrațiilor sanguine de
tacrolimus.

Administrarea concomitentă de tacrolimus cu un inhibitor țintă al rapamicinei la mamifere (mTOR)
(de exemplu sirolimus, everolimus) poate crește riscul de microangiopatie trombotică (inclusiv
sindrom hemolitic uremic și purpură trombotică trombocitopenică) (vezi pct. 4.4).
Deoarece tratamentul cu tacrolimus poate fi asociat cu hiperkaliemie sau poate crește hiperkaliemia
preexistentă, trebuie evitat aportul crescut de potasiu sau diureticele care economisesc potasiu (de
exemplu amilorid, triamteren sau spironolactonă) (vezi pct. 4.4). Se impune prudenţă atunci când
tacrolimus se administrează concomitent cu alte medicamente care cresc valoarea potasemiei, cum

sunt trimetoprim și co-trimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol), deoarece trimetoprim este
cunoscut că acționează ca un diuretic care economisește potasiul, similar cu amilorid. Se recomandă
monitorizarea atentă a valorii potasemiei.
Administrarea concomitentă de tacrolimus cu metamizol, un inductor al enzimelor de metabolizare,
inclusiv CYP2B6 și CYP3A4, poate determina scăderea concentrațiilor plasmatice de tacrolimus cu
o potențială scădere a eficacității clinice. Din acest motiv, se recomandă prudență atunci când
metamizolul și tacrolimusul sunt administrate concomitent, iar concentrațiile medicamentului și
răspunsul clinic trebuie monitorizate în mod corespunzător.
Efectul tacrolimusului asupra metabolismului altor medicamente
Tacrolimusul este un inhibitor cunoscut al CYP3A4; prin urmare, utilizarea concomitentă cu
medicamente cunoscute a fi metabolizate prin căi dependente de CYP3A4 poate afecta
metabolismul acestor medicamente.
Timpul de înjumătățire al ciclosporinei este prelungit la administrarea concomitentă cu tacrolimus.
În plus, pot apărea efecte nefrotoxice aditive/sinerge. Din acest motiv, nu este recomandată
combinația de ciclosporină și tacrolimus și este necesară prudență atunci când se administrează
tacrolimus la pacienții tratați anterior cu ciclosporină (vezi pct. 4.2 și 4.4).
S-a demonstrat că tacrolimusul crește nivelul de fenitoină din sânge.
Deoarece tacrolimusul poate reduce clearance-ul contraceptivelor orale cu creșterea expunerii la
tratamentul hormonal, este necesară prudenţă în alegerea metodei contraceptive.
Sunt disponibile date limitate despre interacțiunile dintre tacrolimus și statine. Datele disponibile
sugerează că farmacocinetica statinelor nu este modificată de administrarea concomitentă de
tacrolimus.
Studiile la animale au demonstrat că tacrolimusul poate scădea clearance-ul și totodată poate crește
timpul de înjumătățire al pentobarbitalului și al fenazonei.
Acid micofenolic
Se recomandă prudență la trecerea de la terapia asociată cu ciclosporină, care interferează cu
recirculația enterohepatică a acidului micofenolic, la tacrolimus, care nu are acest efect, deoarece
aceasta ar putea duce la modificări ale expunerii la acid micofenolic. Medicamentele care
interferează cu ciclul enterohepatic al acidului micofenolic au potențialul de a reduce concentrația
plasmatică și eficacitatea acidului micofenolic. Monitorizarea terapeutică a acidului micofenolic
poate fi adecvată când se trece de la ciclosporină la tacrolimus sau invers.
Imunosupresoarele pot influența răspunsul la vaccinare și, prin urmare, vaccinurile pot fi mai puțin
eficiente în timpul tratamentului cu tacrolimus. Trebuie evitată utilizarea vaccinurilor vii atenuate
(vezi pct. 4.4).

Sarcina și alăptarea
Dacă sunteți gravidă sau alăptați, credeți că ați putea fi gravidă sau intenționați să rămâneți gravidă,
adresați-vă medicului pentru recomandări înainte de a utiliza acest medicament.
Tacrolimusul se excretă în laptele matern. Prin urmare, nu trebuie să alăptați în timp ce utilizați
tacrolimus.