Fișă tehnică · Tacrolimus 1 mg, capsule

Tratamentul cu Tacrolimus necesită monitorizarea atentă de către personalul medical calificat și echipat corespunzător. Medicamentul ar trebui prescris și modificarea terapiei imunosupresoare ar trebui făcută numai de către medici cu experiență în tratamentul imunosupresor și managementul pacienților cu transplant.

Trecerea inadecvată, neintenționată sau nesupravegheată de la tratamentul cu forma farmaceutică cu eliberare imediată sau prelungită de tacrolimus este lipsită de siguranță. Aceasta poate conduce la rejetul grefei sau la creșterea incidenței reacțiilor adverse, inclusiv imunosupresia deficitară sau exacerbată, datorită diferențelor semnificative clinic ale expunerii sistemice la tacrolimus. Pacienții trebuie menținuți în tratament cu o singură formă farmaceutică de tacrolimus, în schema corespunzătoare de administrare zilnică a dozelor; modificări ale formei farmaceutice administrate sau ale modului de administrare trebuie făcute numai sub atenta supraveghere a medicului specialist în transplant (vezi pct. 4.4 și 4.8). După conversia la orice formă farmaceutică alternativă este necesară monitorizarea medicației terapeutice și ajustarea dozelor administrate pentru menținerea similară a expunerii sistemice la tacrolimus.

Considerații generale

Dozele inițiale recomandate mai jos reprezintă doar indicații generale. Doza de Tacrolimus trebuie adaptată individual, în funcție de evaluările clinice privind rejetul și tolerabilitatea fiecărui pacient, susținute în fiecare caz prin monitorizarea concentrațiilor plasmatice (vezi mai jos concentrațiile minime recomandate în sângele integral). Dacă semnele clinice de rejet sunt evidente, trebuie luată în considerare modificarea regimului imunosupresor.

Tacrolimus poate fi administrat oral sau intravenos. În general, tratamentul poate fi început pe cale orală; dacă este necesar, conținutul capsulei poate fi administrat după realizarea unei suspensii în apă, prin sondă nazogastrică.

În mod obișnuit, Tacrolimus este administrat împreună cu alte imunosupresoare în perioada de început a tratamentului, post-operator. Doza de Tacrolimus poate varia în funcție de regimul imunosupresor ales.

Doze

Doze recomandate – Transplant hepatic

Profilaxia rejetului de organ - adulți

Terapia orală cu Tacrolimus trebuie inițiată cu doza recomandată de 0,10 - 0,20 mg/kg și zi, administrată în două prize (de exemplu, dimineața și seara). Administrarea trebuie să înceapă după aproximativ 12 ore de la intervenția chirurgicală.

Dacă doza nu poate fi administrată oral datorită stării clinice a pacientului, trebuie inițiat tratamentul intravenos cu o doză de 0,01-0,05 mg/kg și zi, sub formă de perfuzie continuă timp de 24 ore.

Profilaxia rejetului de organ - copii

Doza inițială orală este de 0,30 mg/kg și zi și trebuie administrată în două prize (de exemplu, dimineața și seara). Dacă starea clinică a pacientului nu permite administrarea orală, trebuie inițiat tratamentul intravenos cu o doză de 0,05 mg/kg și zi, sub formă de perfuzie continuă timp de 24 ore.

Ajustarea dozei post-transplant - adulți și copii

De obicei, dozele de Tacrolimus se scad treptat în perioada post-transplant. În unele cazuri este posibil să se întrerupă tratamentul imunosupresor concomitent, continuându-se cu Tacrolimus în monoterapie. Ameliorarea stării clinice a pacientului post-transplant poate modifica farmacocinetica tacrolimus și poate fi necesară ajustarea dozei în continuare.

Tratamentul rejetului - adulți și copii

Pentru a rezolva episoadele de rejet s-a utilizat creșterea dozelor de Tacrolimus, tratament suplimentar cu corticosteroizi și introducerea de anticorpi mono/policlonali. Dacă se observă semne de toxicitate (de exemplu, reacții adverse severe, vezi pct. 4.8) poate fi necesară reducerea dozei de Tacrolimus. Pentru conversia la Tacrolimus, tratamentul trebuie început cu doza orală inițială recomandată pentru imunosupresie primară.

2

Pentru informațiile privind trecerea de la tratamentul cu ciclosporină la Tacrolimus vezi pct. „Ajustarea dozei la populații specifice de pacienți”.

Doze recomandate - Transplant renal

Profilaxia rejetului de organ - adulți

Doza inițială recomandată de Tacrolimus este de 0,2 - 0,3 mg/kg și zi și trebuie administrată în două prize (de exemplu, dimineața și seara). Administrarea trebuie să înceapă după aproximativ 24 ore de la intervenția chirurgicală.

Dacă starea clinică a pacientului nu permite administrarea orală, se va iniția terapie intravenoasă, cu doza de 0,05 - 0,10 mg/kg și zi, în perfuzie continuă timp de 24 ore.

Profilaxia rejetului de organ - copii

Doza inițială orală este de 0,30 mg/kg și zi și trebuie administrată în două prize (de exemplu, dimineața și seara). Dacă starea clinică a pacientului nu permite administrarea orală, trebuie inițiat tratamentul intravenos cu o doză de 0,075 - 0,100 mg/kg și zi, sub formă de perfuzie continuă timp de 24 ore.

Ajustarea dozei post-transplant - adulți și copii

De obicei, dozele de Tacrolimus se scad treptat în perioada post-transplant. În unele cazuri este posibil să se întrerupă tratamentul imunosupresor concomitent, continuându-se cu o schemă terapeutică duală care include Tacrolimus. Ameliorarea stării clinice a pacientului post-transplant poate modifica farmacocinetica tacrolimusului și poate fi necesară ajustarea dozei în continuare.

Tratamentul rejetului - adulți și copii

Pentru a rezolva episoadele de rejet s-a utilizat creșterea dozelor de Tacrolimus, tratament suplimentar cu corticosteroizi și introducerea de anticorpi mono-/policlonali. Dacă se observă semne de toxicitate (de exemplu reacții adverse severe, vezi pct. 4.8) poate fi necesară reducerea dozei de Tacrolimus. Pentru conversia la Tacrolimus, tratamentul trebuie început cu doza orală inițială recomandată pentru imunosupresie primară.

Pentru informațiile privind trecerea de la tratamentul cu ciclosporină la Tacrolimus vezi pct. „Ajustarea dozei la populații specifice de pacienți”.

Doze recomandate - Transplant de cord

Profilaxia rejetului - adulți

Tacrolimus poate fi administrat simultan cu tratamentul de inducere a anticorpilor (permițând întârzierea inițierii tratamentului cu Tacrolimus) sau, la pacienții stabilizați clinic, fără inducere de anticorpi.

La pacienții care au primit tratament de inducere a anticorpilor se recomandă inițierea tratamentului cu Tacrolimus cu doza de 0,075 mg/kg și zi administrată în două prize (de exemplu, dimineața și seara). Administrarea trebuie să înceapă în 5 zile de la intervenția chirurgicală, imediat ce starea clinică a pacientului este stabilă. Dacă starea clinică a pacientului nu permite administrarea orală, se va iniția terapie intravenoasă, cu doza de 0,01 - 0,02 mg/kg și zi, în perfuzie continuă timp de 24 ore. A fost publicată o strategie alternativă în care tacrolimus a fost administrat oral la 12 ore posttransplant. Această strategie este rezervată pacienților fără disfuncții de organ (de exemplu, disfuncție renală). În acest caz, doza inițială de tacrolimus administrată oral este de 2 - 4 mg/zi în asociere cu micofenolat mofetil și corticosteroizi sau cu sirolimus și corticosteroizi.

Profilaxia rejetului de organ - copii

Tacrolimus a fost utilizat cu sau fără tratament de inducere a anticorpilor, la copii cu transplant de cord. La pacienții care nu au primit tratament de inducere a anticorpilor se recomandă inițierea terapiei intravenoase, cu doza de 0,03 - 0,05 mg/kg și zi, în perfuzie continuă timp de 24 ore, pentru obținerea unui nivel al concentrației de tacrolimus în sângele integral de 15 - 25 ng/ml. Se va trece la administrarea orală imediat ce starea clinică a pacientului o va permite. Administrarea primei doze 3 orale trebuie să înceapă la 8 - 12 ore de la întreruperea administrării intravenoase și va fi de 0,30 mg/kg și zi.

După tratamentul de inducere a anticorpilor, în cazul inițierii terapiei orale cu Tacrolimus se recomandă o doză de 0,10 - 0,30 mg/kg și zi administrată în două prize (de exemplu dimineața și seara).

Ajustarea dozei post-transplant - adulți și copii

De obicei, dozele de Tacrolimus se scad treptat în perioada post-transplant.

Ameliorarea stării clinice a pacientului post-transplant poate modifica farmacocinetica tacrolimusului și poate fi necesară ajustarea dozei în continuare.

Tratamentul rejetului - adulți și copii

Pentru a rezolva episoadele de rejet s-a utilizat creșterea dozelor de Tacrolimus, tratament suplimentar cu corticosteroizi și introducerea de anticorpi mono-/policlonali pe perioade scurte.

La pacienții adulți, la care s-a realizat conversia la tratamentul oral cu Tacrolimus, se recomandă o doză orală inițială de 0,15 mg/kg și zi administrată în două prize (de exemplu dimineața și seara). La pacienții copii, cu conversie la tratament oral cu Tacrolimus, se recomandă o doză inițială de 0,20

- 0,30 mg/kg și zi administrată în două prize (de exemplu dimineața și seara).

Pentru informațiile privind trecerea de la tratamentul cu ciclosporină la Tacrolimus vezi pct. „Ajustarea dozei la populații specifice de pacienți”.

Doze recomandate - Tratamentul rejetului în alte tipuri de transplant (alogrefă) Dozele recomandate în transplantul pulmonar, pancreatic și intestinal au la bază rezultatele câtorva studii clinice prospective. Tacrolimus a fost administrat oral în doză inițială de 0,10 - 0,15 mg/kg și zi la pacienții cu transplant pulmonar, în doză inițială de 0,2 mg/kg și zi la pacienții cu transplant pancreatic și de 0,3 mg/kg și zi la pacienții cu transplant intestinal.

Ajustarea dozei la populații specifice de pacienți

Pacienți cu insuficiență hepatică

Poate fi necesară reducerea dozei la pacienți cu insuficiență hepatică severă pentru a menține concentrațiile plasmatice minime în intervalul recomandat.

Pacienți cu insuficiență renală

Deoarece farmacocinetica tacrolimus nu este influențată de funcția renală, nu este necesară ajustarea dozei. Totuși, datorită potențialului nefrotoxic se recomandă monitorizarea atentă a funcției renale (incluzând determinarea concentrației plasmatice de creatinină, calcularea clearance-ului creatininei și monitorizarea debitului urinar).

Copii și adolescenți

În general, pacienții copii necesită doze de 1½ - 2 ori mai mari decât dozele adulților pentru a obține concentrații plasmatice similare.

Pacienți vârstnici

Nu există dovezi care să sugereze că este necesară ajustarea dozei la pacienții vârstnici.

Trecerea de la tratamentul cu ciclosporină

Se recomandă precauție la trecerea de la o schemă terapeutică cu ciclosporină la una cu Tacrolimus (vezi pct. 4.4 și 4.5). Tratamentul cu Tacrolimus trebuie inițiat după evaluarea stării clinice a pacientului și a concentrațiilor plasmatice de ciclosporină. Tratamentul trebuie amânat în cazul unor concentrații plasmatice crescute de ciclosporină. În practică, tratamentul cu Tacrolimus trebuie inițiat după 12 - 24 ore de la întreruperea ciclosporinei. Monitorizarea concentrațiilor plasmatice ale ciclosporinei trebuie continuată după conversie, deoarece clearance-ul ciclosporinei poate fi afectat. 4

Recomandări privind concentrațiile minime țintă în sângele integral

Dozele trebuie administrate în principal pe baza evaluărilor clinice ale fiecărui pacient privind rejetul și tolerabilitatea.

Sunt disponibile câteva metode de determinare a concentrațiilor de tacrolimus din sângele integral, incluzând determinarea enzimatică semiautomată cu microparticule (MEIA). Comparațiile dintre concentrațiile publicate în literatură și cele observate la pacient trebuie evaluate cu atenție și numai după cunoașterea metodei de analiză implicate. În practica clinică, concentrațiile de tacrolimus din sângele integral pot fi măsurate cu ajutorul metodelor imunologice.

În timpul perioadei post-transplant trebuie realizată monitorizarea concentrațiilor plasmatice minime. În cazul administrării orale, determinările trebuie făcute la aproximativ 12 ore după administrare, chiar înainte de administrarea următoarei doze. Frecvența monitorizării concentrației plasmatice trebuie adaptată necesităților clinice. Deoarece clearance-ul Tacrolimus este scăzut, ajustarea dozelor poate necesita câteva zile înainte ca modificările concentrației plasmatice să fie evidente. Concentrația plasmatică minimă trebuie monitorizată de 2 ori pe săptămână în perioada precoce post-transplant și apoi periodic în timpul tratamentului de întreținere. De asemenea, se recomandă monitorizarea concentrațiilor minime după ajustarea dozelor, modificarea regimului imunosupresor sau după administrarea concomitentă a medicamentelor care pot modifica concentrația tacrolimusului în sângele integral (vezi pct. 4.5).

Studiile clinice sugerează că majoritatea pacienților pot fi tratați cu succes atunci când concentrația plasmatică minimă a tacrolimus este menținută sub 20 ng/ml. În momentul interpretării concentrațiilor în sângele integral este necesar să se ia considerare starea clinică a pacientului. În practica clinică, concentrațiile plasmatice minime au fost, în general, în intervalul 5 - 20 ng/ml la pacienții cu transplant hepatic și 10 - 20 ng/ml la pacienții cu transplant renal și de cord, în perioada precoce posttransplant. Ulterior, în timpul tratamentului de întreținere, trebuie atinse concentrații de 5 - 15 ng/ml la pacienții cu transplant hepatic, renal sau de cord.

Mod de administrare

Se recomandă ca doza orală zilnică să fie administrată în două prize (de exemplu, dimineața și seara). Capsulele trebuie administrate imediat după scoaterea din blister. Capsulele trebuie înghițite cu lichid (preferabil cu apă). În general, capsulele trebuie administrate pe stomacul gol sau cu cel puțin 1 oră înainte de masă sau cu 2-3 ore după masă, pentru a obține o absorbție maximă (vezi pct. 5.2).

Durata administrării

Pentru supresia rejetului grefei, imunosupresia trebuie continuată, de aceea, nu poate fi stabilită o durată limită a terapiei orale.

cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
Interacțiuni metabolice
Tacrolimus disponibil sistemic este metabolizat în proporție mare de către izoenzima CYP3A4 la
nivel hepatic. De asemenea, există dovezi asupra metabolizării gastrointestinale prin CYP3A4 în
peretele intestinal. Utilizarea concomitentă a medicamentelor sau a produselor din plante cunoscute
ca inhibitoare sau inductoare ale CYP3A4 poate influenta metabolizarea tacrolimusului, ducând la
creșterea sau scăderea concentrației plasmatice a acestuia. În mod similar, întreruperea administrării
acestor medicamente sau preparate din plante poate influența rata de metabolizare a tacrolimusului,
și, prin urmare, concentrațiile sanguine de tacrolimus.
Studiile farmacocinetice au arătat că aceste creșteri ale concentrațiilor sanguine de tacrolimus
observate în cazul administrării concomitente cu inhibitori ai CYP3A4 sunt în principal rezultatul
creșterii biodisponibilității orale a tacrolimusului, pe baza inhibării metabolizării la nivel
gastrointestinal. Efectele asupra clearance-ului hepatic sunt mai puțin pronunțate.
Dacă se administrează concomitent substanțe care pot influenta metabolizarea prin CYP3A, se
recomandă cu insistență monitorizarea atentă a concentrațiilor sanguine de tacrolimus, sub
supravegherea unui medic specialist în transplant, precum și monitorizarea funcției grefei și a
intervalului QT prelungit (prin ECG), a funcției renale și altor reacții adverse, inclusiv
neurotoxicitate, cu ajustarea corespunzătoare sau întreruperea administrării dozei de tacrolimus, dacă
este cazul, pentru menținerea unei expuneri similare la tacrolimus (vezi pct. 4.2 și 4.4). În mod
similar, pacienții trebuie atent monitorizați atunci când tacrolimus este utilizat concomitent cu mai
multe substanțe care pot influența CYP3A4, având în vedere faptul că efectele expunerii la tacrolimus
pot fi amplificate sau scăzute.
Medicamentele care influențează tacrolimus sunt prezentate în tabelul de mai jos. Exemplele de
interacțiuni cu alte medicamente nu sunt complete sau exhaustive. Prin urmare, este necesară
studierea atentă a etichetei fiecărui medicament administrat concomitent cu tacrolimus, pentru
9

informații referitoare la calea de metabolizare și modalitățile de interacțiune, potențialele riscuri și
măsurile specifice care trebuie luate în cazul administrării concomitente.
Medicamente care au efect asupra tacrolimus
Medicament/Clasa sau
denumirea substanței
Grepfrut sau suc de grepfrut

Ciclosporină

Efectul interacțiunii
medicamentoase
Poate crește concentrațiile
minime de tacrolimus în
sângele integral și poate
crește riscul de reacții
adverse grave (de exemplu,
neurotoxicitate, prelungirea
intervalului QT) [vezi pct.
4.4].
Poate crește concentrațiile
minime de tacrolimus în
sângele integral. În plus,
pot apărea și
efecte nefrotoxice
sinergice/aditive.
Pot crește efectele
nefrotoxice sau neurotoxice
ale tacrolimusului

Recomandări privind
administrarea concomitentă
Trebuie evitat consumul de
grepfrut sau suc de grepfrut

Utilizarea simultană a
ciclosporinei și tacrolimusului
trebuie evitată [vezi pct. 4.4].

Se recomandă evitarea
administrării concomitente de
tacrolimus cu medicamente
cunoscute a fi nefrotoxice. În
cazul în care administrarea
concomitentă nu poate fi evitată,
se monitorizează funcția renală
și alte reacții adverse și se
ajustează doza de tacrolimus,
dacă este necesar.
Inhibitori puternici ai
Pot crește concentrațiile
Se recomandă evitarea
CYP3A4: agenți antifungici
minime de tacrolimus în
administrării concomitente.
(de exemplu, ketoconazol,
sângele integral și crește
Dacă administrarea
itraconazol, posaconazol,
riscul de reacții adverse
concomitentă a unui inhibitor
voriconazol), antibiotice
grave (de exemplu,
puternic al CYP3A4, nu poate fi
macrolide (de exemplu,
nefrotoxicitate,
evitată, se va lua în considerare
telitromicină, troleandomicină, neurotoxicitate,
omiterea dozei de tacrolimus în
claritromicină, josamicină),
prelungirea intervalului
ziua în care este inițiată
inhibitori de protează HIV (de QT), ceea ce implică
administrarea unui inhibitor
exemplu, ritonavir, nelfinavir, necesitatea unei
puternic al CYP3A4. Se reia
saquinavir), inhibitori de
monitorizări atente [vezi
administrarea de tacrolimus a
protează HVC (de exemplu,
pct. 4.4].
doua zi, la o doză redusă, pe
telaprevir, boceprevir și
O creștere rapidă și bruscă a baza concentrațiilor sanguine de
combinația de ombitasvir și
concentrațiilor sanguine de tacrolimus. Modificările dozei
paritaprevir cu ritonavir, atunci tacrolimus, poate apărea
și/sau frecvenței de administrare
când este utilizată cu și fără
chiar și la 1-3 zile de la
trebuie realizate individual,
dasabuvir), nefazodonă,
administrarea
pentru fiecare pacient în parte și
potențatorul farmacocinetic
concomitentă, în pofida
ajustate după caz, în funcție de
cobicistat și inhibitorii tirozin
faptului că doza de
concentrațiile sanguine minime
kinazei idelalisib, ceritinib.
tacrolimus a fost prompt
de tacrolimus, care trebuie
redusă. Expunerea globală
evaluate la începutul
Medicamente cunoscute a fi
nefrotoxice sau neurotoxice:
aminoglicozide, inhibitori de
girază, vancomicină,
sulfametoxazol + trimetoprim,
AINS, ganciclovir, aciclovir,
amfotericină B, ibuprofen,
cidofovir, foscarnet

S-au observat, de asemenea,
interacțiuni puternice cu
antibioticul macrolid
eritromicină.

Inhibitori moderați sau slabi ai
CYP3A4: agenți antifungici
(de exemplu, fluconazol,
isavuconazol, clotrimazol,
miconazol), antibiotice
macrolide (de exemplu,
azitromicină), blocante ale
canalelor de calciu (de
exemplu, nifedipină,
nicardipină, diltiazem,
verapamil), amiodaronă,
danazol, etinilestradiol,
lansoprazol, omeprazol,
medicamentele antivirale
pentru VHC
elbasvir/grazoprevir și
glecaprevir/pibrentasvir,
medicamentul antiviral pentru
CMV letermovir și inhibitorii
tirozin kinazei nilotinib,
crizotinib, imatinib, precum și
preparatele din plante
(chinezești) care conțin
extracte de Schisandra
sphenanthera
In vitro s-a demonstrat că
următoarele substanțe sunt
potențiali inhibitori ai
metabolizării tacrolimusului:
bromocriptină, cortizon,
dapsonă, ergotamină,
gestoden, lidocaină,
mefenitoină, midazolam,

la tacrolimus poate crește
de > 5 ori. Când sunt
administrate concomitent
combinații cu ritonavir
expunerea la tacrolimus
poate crește > 50 ori.
Aproape toți pacienții pot
necesita o reducere a dozei
de tacrolimus și poate fi
necesară de asemenea
întreruperea temporară a
administrării de tacrolimus.
Efectul asupra
concentrațiilor sanguine de
tacrolimus poate persista
mai multe zile după
încetarea administrării
concomitente.
Pot crește concentrațiile
minime de tacrolimus în
sângele integral și crește
riscul de reacții adverse
grave (de exemplu,
neurotoxicitate,
prelungirea intervalului
QT) [vezi pct. 4.4].
Poate apărea o creștere
rapidă a concentrației
sanguine de tacrolimus.

tratamentului (începând cu
primele zile de administrare
concomitentă), monitorizate pe
parcursul acestuia și re-evaluate
la și după terminarea utilizării
de inhibitor CYP3A4. După
terminarea administrării, doza și
frecvența administrării adecvate
de tacrolimus trebuie să fie
ghidate de concentrațiile
sanguine de tacrolimus. Trebuie
monitorizate îndeaproape
funcția renală, ECG pentru
prelungirea intervalului QT și
alte reacții adverse.

Pot crește concentrațiile
minime de tacrolimus în
sângele integral și crește
riscul de reacții adverse
grave (de exemplu,
neurotoxicitate,
prelungirea intervalului
QT) [vezi pct. 4.4].

Se monitorizează concentrațiile
minime de tacrolimus în
sângele integral și se reduce
doza de tacrolimus, dacă este
necesar [vezi pct. 4.2]. Trebuie
monitorizate îndeaproape
funcția renală, ECG pentru
prelungirea intervalului QT și
alte reacții adverse.

Se monitorizează frecvent
concentrațiile minime de
tacrolimus în sângele integral,
începând din primele zile de
administrare concomitentă.
Dacă este necesar, se reduce
doza de tacrolimus [vezi pct.
4.2].
Trebuie monitorizate
îndeaproape funcția renală,
ECG pentru prelungirea
intervalului QT și alte reacții
adverse.

nilvadipină, noretisteronă,
chinidină, tamoxifen
Inductori puternici ai
CYP3A4: rifampicină,
fenitoină, carbamazepină,
apalutamidă, enzalutamidă,
mitotan sau sunătoare
(Hypericum perforatum)

Inductori moderați ai
CYP3A4: metamizol,
fenobarbital, izoniazidă,
rifabutină, efavirenz,
etravirină, nevirapină;
inductori slabi ai CYP3A4:
flucloxacilină
Caspofungină

Canabidiol (inhibitor de gp-P)

Medicamente cunoscute a avea
o afinitate crescută față de

Pot scădea concentrațiile
minime de tacrolimus în
sângele integral și crește
riscul de rejet [vezi pct.
4.4]. Efectul maxim asupra
concentrațiilor sanguine de
tacrolimus poate apărea în
decurs de 1-2 săptămâni de
la începutul administrării
concomitente. Efectul poate
persista 1-2 săptămâni după
terminarea tratamentului.

Pot scădea concentrațiile
minime de tacrolimus în
sângele integral și crește
riscul de rejet [vezi pct.
4.4].
Poate scădea concentrațiile
minime de tacrolimus în
sângele integral și crește
riscul de rejet.
Mecanismul de interacțiune
nu a fost confirmat.
Au existat raportări ale
creșterii concentrațiilor
sanguine ale tacrolimusului
în timpul utilizării
concomitente a
tacrolimusului cu
canabidiol. Acest lucru
poate fi determinat de
inhibarea glicoproteinei P
la nivel intestinal, ducând la
biodisponibilitatea crescută
a tacrolimusului.
Tacrolimus se leagă
extensiv de proteinele
12

Se recomandă evitarea
administrării concomitente.
Daca acest lucru nu poate fi
evitat, pacienții ar putea necesita
o creștere a dozei de tacrolimus.
Modificările dozei de tacrolimus
trebuie efectuate individual,
pentru fiecare pacient în parte și
ajustate după cum este necesar,
pe baza concentrațiilor sanguine
minime de tacrolimus, care
trebuie evaluate la începutul
tratamentului, monitorizate
frecvent pe parcursul acestuia
(începând cu primele zile) și
reevaluate la și după terminarea
administrării de inductor al
CYP3A4. După terminarea
administrării inductorului
CYP3A4 doza de tacrolimus
trebuie ajustată treptat. Se
monitorizează îndeaproape
funcția grefei.
Se monitorizează concentrațiile
minime de tacrolimus în sângele
integral și se crește doza de
tacrolimus, dacă este necesar
[vezi pct. 4.2]. Se monitorizează
îndeaproape funcția grefei.
Se monitorizează concentrațiile
minime de tacrolimus în sângele
integral și se crește doza de
tacrolimus, dacă este necesar
[vezi pct. 4.2]. Se monitorizează
îndeaproape funcția grefei.
Tacrolimusul și canabidiolul
trebuie administrate
concomitent cu precauție,
monitorizând cu atenție reacțiile
adverse. Se vor monitoriza
concentrațiile sanguine minime
ale tacrolimusului și se va
ajusta doza de tacrolimus, dacă
este necesar [vezi pct. 4.2 și
4.4].
Se monitorizează concentrațiile
minime de tacrolimus în sângele

proteinele plasmatice, de
exemplu: AINS,
anticoagulante orale sau
antidiabetice orale

Agenți prokinetici:
metoclopramidă, cimetidină și
hidroxid de magneziualuminiu

Dozele de întreținere de
corticosteroizi

Doze mari de prednisolon sau
metilprednisolon

Terapie cu medicamente cu
acțiune antivirală directă
(DAA)

plasmatice. Trebuie avute
în vedere posibilele
interacțiuni cu alte
substanțe active cunoscute a
avea o afinitate crescută
față de proteinele
plasmatice.
Pot crește concentrațiile
minime de tacrolimus în
sângele integral și crește
riscul de reacții adverse
grave (de exemplu,
neurotoxicitate, prelungirea
intervalului QT).

integral și se ajustează doza de
tacrolimus, dacă este necesar
[vezi pct. 4.2].

Se monitorizează concentrațiile
minime de tacrolimus în sângele
integral și se ajustează doza de
tacrolimus, dacă este necesar
[vezi pct. 4.2].
Trebuie monitorizate
îndeaproape funcția renală,
ECG pentru prelungirea
intervalului QT și alte reacții
adverse.
Pot scădea concentrațiile
Se monitorizează concentrațiile
minime de tacrolimus în
minime de tacrolimus în sângele
sângele integral și crește
integral și se ajustează doza de
riscul de rejet [vezi pct.
tacrolimus, dacă este necesar
4.4].
[vezi pct. 4.2].
Se monitorizează îndeaproape
funcția grefei.
Pot afecta concentrațiile
Se monitorizează concentrațiile
sanguine de tacrolimus
minime de tacrolimus în sângele
(creștere sau scădere) atunci integral și se ajustează doza de
când sunt administrate în
tacrolimus, dacă este necesar.
tratamentul rejetului acut.
Poate influența
Se monitorizează concentrațiile
farmacocinetica
minime de tacrolimus în sângele
tacrolimusului din cauza
integral și se ajustează doza de
modificărilor funcției
tacrolimus, dacă este necesar,
hepatice care au loc în
pentru a asigura eficacitate și
timpul terapiei DAA,
siguranță continue.
asociate clearance-ului
virusului hepatitic. Poate
apărea o scădere a
concentrației sanguine de
tacrolimus. Cu toate
acestea, potențialul de
inhibare a
CYP3A4 al unor
medicamente DAA poate
contracara acest efect sau
duce la creșterea
concentrațiilor sanguine de
tacrolimus.

Administrarea concomitentă de tacrolimus cu un inhibitor țintă al rapamicinei la mamifere (mTOR)
(de exemplu sirolimus, everolimus) poate crește riscul de microangiopatie trombotică (inclusiv
sindrom hemolitic uremic și purpură trombotică trombocitopenică) (vezi pct. 4.4).
13

Deoarece tratamentul cu tacrolimus poate fi asociat cu hiperpotasemie sau poate accentua o
hiperpotasemie preexistentă, trebuie evitat aportul crescut de potasiu sau administrarea de diuretice
care economisesc potasiu (de exemplu, amilorid, triamteren sau spironolactonă) (vezi pct. 4.4). Se
impune prudență atunci când tacrolimus se administrează concomitent cu alte medicamente care cresc
valoarea potasemiei, cum sunt trimetoprim și cotrimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol), deoarece
trimetoprim este cunoscut că acționează ca un diuretic care economisește potasiul, similar cu
amilorid. Se recomandă monitorizarea atentă a valorii potasemiei.
Efectul tacrolimus asupra metabolizării altor medicamente
Tacrolimus este un cunoscut inhibitor al CYP3A4; astfel utilizarea concomitentă de tacrolimus cu
produse medicamentoase despre care se știe că sunt metabolizate de CYP3A4 poate afecta
metabolizarea acestor medicamente.
S-a demonstrat că timpul de înjumătățire plasmatică al ciclosporinei crește în cazul administrării
concomitente cu tacrolimus. În plus, pot să apară efecte nefrotoxice sinergice/aditive. De aceea, nu
se recomandă administrarea concomitentă de ciclosporină și tacrolimus și se impune prudență la
administrarea tacrolimus la pacienții care au utilizat anterior ciclosporină (vezi pct. 4.2 și 4.4).
S-a demonstrat că tacrolimus crește concentrația plasmatică a fenitoinei.
Deoarece tacrolimus poate modifica metabolizarea contraceptivelor orale cu creșterea expunerii la
tratamentul hormonal, este necesară prudență în alegerea metodei contraceptive.
Sunt disponibile date insuficiente legate de interacțiunea dintre tacrolimus și statine. Datele existente
sugerează că farmacocinetica statinelor nu este modificată de administrarea concomitentă de
tacrolimus. Studiile la animale au demonstrat că tacrolimus poate să scadă clearance-ul și totodată să
crească timpul de înjumătățire plasmatică al pentobarbitalului și fenazonei.
Acid micofenolic. Se recomandă prudență atunci când se trece de la terapia asociată cu ciclosporină,
care interferează cu recircularea enterohepatică a acidului micofenolic, la tacrolimus, care nu are acest
efect, deoarece acest lucru poate determina modificări ale expunerii la acidul micofenolic.
Medicamentele care interferează cu ciclul enterohepatic al acidului micofenolic au potențialul de a
reduce concentrația plasmatică și eficacitatea acidului micofenolic. Monitorizarea terapeutică a
medicamentului acid micofenolic poate fi adecvată atunci când se trece de la ciclosporină la
tacrolimus sau invers.
Imunosupresoarele pot afecta răspunsul la vaccinare, iar vaccinarea în timpul tratamentului cu
tacrolimus poate fi mai puțin eficace. Utilizarea vaccinurilor vii atenuate trebuie evitată (vezi pct.
4.4).

sarcina și alăptarea
Dacă sunteţi gravidă sau alăptaţi, credeţi că aţi putea fi gravidă sau intenționați să rămâneţi gravidă,
adresaţi-vă medicului sau farmacistului pentru recomandări înainte de a lua acest medicament.
Tacrolimus se excretă în laptele matern. De aceea, nu trebuie să alăptaţi în timpul tratamentului cu
Tacrolimus.