Fișă tehnică · Sandimmun Neoral 25 mg, capsule moi

Doze şi mod de administrare Doze Dozele zilnice de Sandimmun Neoral trebuie administrate întotdeauna în două prize separate. Datorită variațiilor considerabile inter- și intraindividuale în ceea ce privește absorbția și eliminarea și posibilitatea interacțiunilor farmacocinetice (vezi pct. 4.5), dozele trebuie titrate individual în funcție de răspunsul clinic și tolerabilitate. La pacienții cu transplant, este necesară monitorizarea de rutină a nivelurilor minime ale ciclosporinei în sânge pentru a evita reacțiile adverse datorate nivelurilor crescute și pentru a preveni rejetul organelor din cauza nivelurilor scăzute (vezi pct. 4.4). La pacienții tratați pentru indicații non-transplant, monitorizarea nivelului sanguin al ciclosporinei are o valoare limitată, cu excepția cazului în care se constată un eșec terapeutic neașteptat sau o recădere, în cazul în care este adecvat să se stabilească posibilitatea apariției unor niveluri foarte scăzute cauzate de non-complianță, tulburarea absorbției gastrointestinale sau interacțiuni farmacocinetice (vezi pct. 4.4). Populația generală țintă Transplant Transplant de organe Tratamentul cu Sandimmun Neoral trebuie iniţiat cu maximum 12 ore înaintea intervenţiei chirurgicale, cu o doză de 10 până la 15 mg ciclosporină/kg, divizată în 2 prize. Această doză trebuie menţinută zilnic, timp de 1-2 săptămâni postoperator, înainte de a fi redusă treptat, în funcţie de concentraţia plasmatică, până la o doză de întreţinere de aproximativ 2-6 mg/kg, administrată în 2 prize. Când Sandimmun Neoral se administrează concomitent cu alte imunosupresoare (de exemplu, cu glucocorticoizi sau ca parte dintr-o schemă cu 3 sau 4 medicamente), se pot administra doze mai mici (de exemplu, 3-6 mg ciclosporină/kg, administrate în 2 prize, ca şi tratament iniţial).

Transplant de măduvă osoasă Doza iniţială trebuie administrată cu o zi înaintea efectuării transplantului. În majoritatea cazurilor, Sandimmun concentrat pentru soluţie perfuzabilă este preferat în acest scop. Doza intravenoasă recomandată este de 3 până la 5 mg/kg şi zi. Perfuzarea este continuată cu doze cuprinse în acest interval în perioada imediată de după transplant de până la 2 săptămâni, înainte de trecerea la tratamentul de întreţinere cu Sandimmun Neoral administrat oral, în doze zilnice de aproximativ 12,5 mg/kg divizate în 2 prize. Tratamentul de întreţinere trebuie să continue cel puţin 3 luni (şi, preferabil, timp de 6 luni) înainte ca doza să fie redusă treptat la zero, până la 1 an de la transplant. Dacă Sandimmun Neoral este utilizat pentru a iniţia terapia, doza zilnică recomandată administrată oral este de 12,5-15 mg ciclosporină/kg şi zi, divizată în 2 prize, începând cu ziua premergătoare transplantului. În prezenţa tulburărilor gastrointestinale care pot scădea absorbţia, pot fi necesare doze mai mari de Sandimmun Neoral sau terapie intravenoasă. La unii pacienţi apare GVHD după întreruperea tratamentului cu ciclosporină, dar GVHD reacţionează, de obicei, favorabil la reluarea tratamentului. În aceste cazuri, trebuie administrată oral doza iniţială de încărcare de 10 până la 12,5 mg/kg, urmată de administrarea orală zilnică a dozei de întreţinere care a fost identificată anterior ca fiind satisfăcătoare. Dozele reduse de Sandimmun Neoral trebuie utilizate pentru a trata GVHD uşoară cronică. Non-transplant La utilizarea Sandimmun Neoral în orice indicaţie stabilită non-transplant, trebuie respectate următoarele reguli generale: Înainte de începerea tratamentului, trebuie stabilită corect o valoare iniţială a creatininei serice prin intermediul a minimum două măsurători și funcția renală trebuie evaluată periodic pe parcursul tratamentului pentru a permite ajustarea dozei (vezi pct. 4.4) Unica cale de administrare acceptată este cea orală (concentratul pentru soluție perfuzabilă nu trebuie utilizat), și doza zilnică trebuie administrată în două prize separate. Cu excepţia pacienţilor cu uveită endogenă care pune în pericol vederea şi a copiilor cu sindrom nefrotic, doza totală zilnică nu trebuie niciodată să depăşească 5 mg/kg. Pentru tratamentul de întreţinere, cea mai mică doză eficace şi bine tolerată trebuie stabilită individual. La pacienţii la care, într-un interval de timp dat (pentru informaţii specifice, vezi mai jos), nu se obţine un răspuns adecvat sau doza eficace nu este compatibilă cu recomandările de siguranţă stabilite, tratamentul cu Sandimmun Neoral trebuie întrerupt. Uveită endogenă Pentru inducerea remisiunii se recomandă administrarea orală a unei doze iniţiale de 5 mg/kg şi zi, divizată în 2 prize, până se obţine remisiunea inflamaţiei uveale active şi ameliorarea acuităţii vizuale. Doza poate fi crescută până la 7 mg/kg/zi în cazuri refractare, pentru o perioadă limitată de timp. Pentru a obţine remisiunea iniţială sau pentru a combate puseele oculare inflamatorii, se poate adăuga un tratament sistemic cu glucocorticoizi, în doze zilnice de prednison 0,2-0,6 mg/kg sau un echivalent, dacă Sandimmun Neoral utilizat în monoterapie nu controlează suficient situația. Pentru tratamentul de întreţinere, doza trebuie redusă lent până la valoarea minimă eficace, care, în fazele de remisiune, nu trebuie să depăşească 5 mg/kg pe zi. Sindrom nefrotic

Pentru inducerea remisiunii, doza zilnică recomandată se va administra oral, divizată în 2 prize. Dacă funcţia renală (cu excepţia proteinuriei) este normală, doza zilnică recomandată este următoarea: adulţi: 5 mg/kg și copii: 6 mg/kg. La pacienţii cu disfuncţie renală, doza iniţială nu trebuie să depăşească 2,5 mg/kg şi zi. Se recomandă asocierea Sandimmun Neoral cu doze orale mici de glucocorticoizi dacă efectul Sandimmun Neoral administrat în monoterapie nu este satisfăcător, în special la pacienţii care nu răspund la tratamentul cu corticosteroizi. Dacă după un tratament cu durata de 3 luni nu se observă nicio ameliorare, tratamentul cu Sandimmun Neoral trebuie întrerupt. Dozele trebuie ajustate individual, în funcţie de eficacitate (proteinurie) şi siguranţă (în special, creatinina serică), dar nu trebuie să depăşească 5 mg/kg şi zi la adulţi şi 6 mg/kg şi zi la copii. Pentru tratamentul de întreţinere doza trebuie redusă lent până la valoarea minimă eficace. Artrita reumatoidă În primele 6 săptămâni de tratament, doza recomandată este de 3 mg/kg zilnic, administrată oral, în 2 prize. Dacă efectul este insuficient, doza zilnică poate fi crescută gradat, atât cât este tolerat, dar nu va depăşi 5 mg/kg. Pentru a atinge eficacitatea maximă poate fi necesar tratament cu Sandimmun Neoral de până la 12 săptămâni. Pentru tratamentul de întreţinere, doza va fi adaptată individual, în funcţie de tolerabilitate, până la doza minimă eficientă. Sandimmun Neoral poate fi administrat în asociere cu glucocorticoizi în doze mici şi/sau antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) (vezi pct. 4.4). De asemenea, Sandimmun Neoral poate fi asociat cu doze săptămânale mici de metotrexat la pacienţii care au răspuns insuficient la tratamentul cu metotrexat în monoterapie, utilizând o doză iniţială de Sandimmun Neoral 2,5 mg/kg şi zi, divizată în 2 prize, cu posibilitatea de a creşte doza atât cât o permite tolerabilitatea. Psoriazis Din cauza variaţiilor interindividuale, tratamentul trebuie adaptat fiecărui pacient. Pentru inducerea remisiunii, doza iniţială recomandată este de 2,5 mg /kg şi zi, administrată oral, în două prize. Dacă nu se obţine ameliorare după 1 lună, doza zilnică poate fi crescută progresiv, dar nu trebuie să depăşească 5 mg/kg. Tratamentul trebuie întrerupt la pacienţii la care nu se poate obţine o ameliorare a leziunilor psoriazice în interval de 6 săptămâni cu doza de 5 mg/kg şi zi sau la cei la care doza eficace nu este compatibilă cu măsurile de siguranţă stabilite (vezi pct. 4.4). Dozele iniţiale de 5 mg/kg pe zi se justifică la pacienţii a căror stare necesită o ameliorare rapidă. Odată atins un răspuns satisfăcător, tratamentul cu Sandimmun Neoral poate fi întrerupt şi recăderile ulterioare pot fi controlate reintroducând Sandimmun Neoral la doza anterioară eficace. La unii pacienţi poate fi necesar tratament de întreţinere continuu. Pentru tratamentul de întreţinere, dozele trebuie adaptate individual până la doza minimă eficace care nu trebuie să depăşească 5 mg/kg şi zi. Dermatită atopică Din cauza variabilităţii acestei afecțiuni, tratamentul trebuie individualizat. Intervalul de doze recomandat este de 2,5-5 mg/kg şi zi, administrate oral în 2 prize. Dacă doza iniţială de 2,5 mg/kg şi zi nu asigură un răspuns satisfăcător în primele 2 săptămâni de tratament, doza zilnică poate fi

crescută rapid la maximum 5 mg/kg şi zi. În cazuri foarte severe, un control adecvat şi rapid al bolii se face mai sigur dacă se începe cu o doză iniţială de 5 mg/kg şi zi. Îndată ce a fost atins un răspuns satisfăcător, doza trebuie redusă progresiv şi, dacă este posibil, tratamentul cu Sandimmun Neoral va fi întrerupt. Recăderile ulterioare pot fi controlate cu un nou ciclu de tratament cu Sandimmun Neoral. Deşi un ciclu de 8 săptămâni de tratament poate fi suficient pentru a obţine vindecarea, s-a demonstrat că tratamentul de până la 1 an este eficace şi bine tolerat, urmându-se însă constant ghidurile de monitorizare. Grupe speciale de pacienţi Pacienţi cu insuficienţă renală Toate indicaţiile Ciclosporina este eliminată renal în proporţie minimă, iar farmacocinetica sa nu este afectată de insuficienţa renală (vezi pct. 5.2). Cu toate acestea, din cauza potenţialului nefrotoxic (vezi pct. 4.8), se recomandă monitorizarea atentă a funcţiei renale (vezi pct. 4.4, subpunctul Toate indicațiile). Indicaţii non-transplant Cu excepţia pacienţilor trataţi pentru sindrom nefrotic, pacienţilor cu disfuncţie renală nu trebuie să li se administreze ciclosporină (vezi subpunctul privind precauţiile suplimentare în indicaţiile nontransplant de la pct. 4.4). La pacienţii cu sindrom nefrotic şi disfuncţie renală, doza iniţială nu trebuie să depăşească 2,5 mg/kg şi zi. Pacienţi cu insuficienţă hepatică Ciclosporina este metabolizată extensiv la nivel hepatic. Timpul de înjumătățire terminal a variat între 6,3 ore la voluntarii sănătoși până la 20,4 ore la pacienții cu afecțiuni hepatice severe (vezi pct. 5.1). Reducerea dozei poate fi necesară la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă pentru a menţine concentraţiile plasmatice în intervalul-ţintă recomandat (vezi pct. 4.4 şi 5.1). Copii şi adolescenţi (cu vârsta sub 18 ani) Experiența de utilizare a ciclosporinei la copii este încă limitată. Studiile clinice au inclus copii începând cu vârsta de 1 an, utilizând doze standard de ciclosporină, fără probleme speciale. În câteva studii, copiii au necesitat şi au tolerat doze mai mari pe kg corp decât cele administrate adulţilor. Nu se recomandă utilizarea Sandimmun Neoral la copii şi adolescenţi în indicaţii non-transplant, altele decât sindrom nefrotic (vezi pct. 4.4 subpunctul referitor la precauțiile suplimentare în indicațiile non-transplant). Pacienții vârstnici (cu vârsta de 65 de ani şi mai mult) Experienţa cu ciclosporină la vârstnici este limitată, dar nu au fost raportate probleme speciale după utilizarea medicamentului în doza recomandată. În cadrul studiilor clinice cu ciclosporină administrată pe cale orală pentru tratamentul artritei reumatoide, 17,5% dintre pacienţi au avut vârsta de 65 de ani şi peste această vârstă. Acești pacienți au reprezentat o mai mare probabilitate de a dezvolta hipertensiune arterială sistolică indusă de terapie şi de a înregistra creşteri ale creatininei serice de ≥50% peste valoarea iniţială după 3 până la 4 luni de terapie. Studiile clinice cu ciclosporina la pacienții cu transplant și psoriazis nu au inclus un număr suficient de subiecți în vârstă de 65 ani și peste pentru a determina dacă aceștia răspund diferit față de subiecții mai tineri. Alte experiențe clinice raportate nu au identificat diferențe de răspuns între pacienții vârstnici și cei mai tineri. În general, selecția dozei pentru un pacient vârstnic trebuie efectuată cu prudentă, de obicei, începând de la valoarea minimă a intervalului de dozare, ceea ce reflectă frecvența mai mare a reducerii funcției hepatice, renale sau cardiace și a afecțiunilor concomitente sau a altor terapii medicamentoase.

Trecerea de la o formă farmaceutică cu administrare orală Sandimmun la Sandimmun Neoral Datele disponibile arată faptul că, după o conversie de 1:1 de la o formă farmaceutică cu administrare orală Sandimmun la Sandimmun Neoral, concentraţiile minime de ciclosporină din sângele integral sunt comparabile. La mulţi pacienţi, totuşi, pot apărea concentraţii plasmatice maxime mai mari (Cmax) şi o expunere crescută la medicament (ASC). La un mic procent dintre pacienţi, aceste modificări sunt mai pronunţate şi pot avea o importanţă clinică. Magnitudinea lor depinde în mare măsură de variația individuală a absorbției ciclosporinei din Sandimmun utilizat inițial, care este cunoscut a avea o biodisponibilitate foarte variabilă. Pacienții cu valori minime variabile sau doze foarte mari de Sandimmun pot fi absorbanți slabi sau inconsecvenți ai ciclosporinei (de exemplu, pacienți cu fibroză chistică, pacienți cu transplant hepatic cu colestază sau secreție biliară slabă, copiii sau unii recipienți de transplant de rinichi) care pot deveni absorbanți buni la trecerea la Sandimmun Neoral. Prin urmare, la această populație, creșterea biodisponibilității ciclosporinei după o conversie de 1: 1 de la Sandimmun la Sandimmun Neoral poate fi mai mare decât cea observată de obicei. Doza de Sandimmun Neoral trebuie, prin urmare, să fie titrată individual, în funcție de diapazonul de niveluri minime țintă. Trebuie subliniat faptul că absorbția ciclosporinei din Sandimmun Neoral este mai puțin variabilă, iar corelația dintre concentrațiile minime de ciclosporină și expunere (în ceea ce privește ASC) este mult mai puternică decât în cazul Sandimmun. Acest lucru face ca concentrațiile minime în sânge ale ciclosporinei să fie un parametru mai robust și mai fiabil pentru monitorizarea terapeutică a medicamentului. Deoarece conversia de la Sandimmun la Sandimmun Neoral poate avea ca rezultat o expunere crescută la medicament, trebuie respectate următoarele reguli: La pacienţii cu transplant, administrarea de Sandimmun Neoral trebuie inițiată cu aceeaşi doză zilnică ca şi în cazul formei farmaceutice cu administrare orală Sandimmun. Concentraţiile minime de ciclosporină din sângele integral trebuie monitorizate la 4-7 zile de la conversia la Sandimmun Neoral. În plus, parametrii clinici de siguranţă, cum sunt creatinina serică şi tensiunea arterială, vor fi monitorizaţi în primele 2 săptămâni de la conversie. Dacă valorile minime ale concentraţiilor de ciclosporină din sânge depăşesc valorile terapeutice şi/sau parametrii clinici de siguranţă se înrăutăţesc, dozele trebuie ajustate după cum este necesar. La pacienţii tratați conform indicațiilor non-transplant, administrarea de Sandimmun Neoral trebuie începută cu aceiași doză zilnică ca şi ca şi în cazul formei farmaceutice cu administrare orală Sandimmun. La 2, 4 şi 8 săptămâni de la conversie, trebuie monitorizate creatinina serică şi tensiunea arterială. Dacă creatinina serică sau tensiunea arterială depăşeşte valoarea anterioară conversiei sau dacă nivelurile creatininei serice cresc cu peste 30% față de valoarea măsurată anterior terapiei cu o formă farmaceutică cu administrare orală a Sandimmun la mai mult de o măsurătoare, doza trebuie redusă (vezi şi „Precauţii suplimentare” de la pct. 4.4). În cazul unei toxicităţi neaşteptate sau a ineficienţei ciclosporinei, trebuie monitorizate şi concentraţiile plasmatice minime ale acesteia. Trecerea de la o formă farmaceutică cu administrare orală care conţine ciclosporină la alta Trecerea de la o formă farmaceutică cu administrare orală care conţine ciclosporină la alta trebuie efectuată cu precauție și sub supravegherea medicului. Inițierea terapiei cu o formă farmaceutică nouă trebuie efectuată concomitent cu monitorizarea concentraţiilor plasmatice ale ciclosporinei, pentru a se asigura că nivelurile anterioare conversiei au fost atinse. Mod de administrare Administrare orală Sandimmun Neoral capsule moi trebuie înghițite întregi.

Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Dintre numeroasele medicamente care au fost raportate că interacționează cu ciclosporina, cele pentru care interacțiunile sunt bine documentate și considerate a avea implicații clinice sunt enumerate mai jos.

Interacțiuni medicamentoase care trebuie evitate În timpul tratamentului cu ciclosporină, vaccinarea poate fi mai puțin eficientă; trebuie evitată utilizarea vaccinurilor vii atenuate (vezi pct. 4.4). Interacțiuni medicamentoase care trebuie luate în considerare Este necesară prudență în cazul administrării concomitente a medicamentelor care economisesc potasiul (de exemplu, diuretice care economisesc potasiul, inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, antagoniști ai receptorilor angiotensinei II) sau a medicamentelor care conțin potasiu, deoarece pot duce la creșteri semnificative ale concentrației plasmatice a potasiului (vezi pct. 4.4). După administrarea concomitentă de ciclosporină și lercanidipină, ASC a lercanidipinei a crescut de trei ori, iar ASC a ciclosporinei a crescut cu 21%. De aceea, se recomandă prudență atunci când se administrează concomitent ciclosporină cu lercanidipină (vezi pct. 4.4). Se recomandă prudență în cazul utilizării ciclosporinei concomitent cu metotrexat la pacienții cu artrită reumatoidă, datorită riscului de sinergie nefrotoxică (vezi pct. 4.4). Interacțiuni care cresc sau scad concentrațiile plasmatice ale ciclosporinei și care trebuie luate în considerare Se știe că diferite medicamente cresc sau reduc nivelurile de ciclosporină în plasmă sau în sângele integral, de obicei prin inhibarea sau inducerea enzimelor implicate în metabolizarea ciclosporinei, în special CYP3A4. Ciclosporina este un substrat al P-gp, prin urmare, inhibitorii sau inductorii P-gp pot afecta concentrațiile plasmatice de ciclosporină. Dacă nu se poate evita utilizarea concomitentă a medicamentelor cunoscute a interacționa cu ciclosporina, trebuie respectate următoarele recomandări de bază: • La pacienții cu transplant: este necesară măsurarea frecventă a concentrațiilor de ciclosporină și, dacă este necesar, se va ajusta doza de ciclosporină, în special în timpul inițierii sau suspendării medicamentului administrat concomitent. • La pacienții non-transplant: valoarea monitorizării nivelului de ciclosporină în sânge este discutabilă, deoarece la acești pacienți relația dintre nivelul în sânge și efectele clinice este mai puțin cunoscută. Dacă medicamentele cunoscute a crește concentrațiile plasmatice de ciclosporină sunt administrate concomitent, evaluarea frecventă a funcției renale și monitorizarea atentă a reacțiilor adverse asociate cu ciclosporina pot fi mai potrivite decât măsurarea nivelului sanguin. Medicamente care scad concentrația plasmatică a ciclosporinei Barbiturice, carbamazepină, oxcarbazepină, fenitoină; nafcilină, sulfadimidină administrată intravenos; rifampicină, octreotidă, probucol, orlistat, Hipericum perforatum (sunătoare), ticlopidină, sulfinpirazonă, terbinafină, bosentan. Medicamente care cresc concentrația plasmatică a ciclosporinei Antibiotice macrolide (de exemplu, eritromicină - vezi pct. 4.4 subpunctul precauții suplimentare în dermatita atopică) - azitromicină și claritromicină; ketoconazol, fluconazol, itraconazol, voriconazol; diltiazem, nicardipină, verapamil; metoclopramid; contraceptive orale; danazol; metilprednisolon (doze mari); alopurinol; amiodarona; acid colic și derivații acestuia; inhibitorii de protează; imatinib; colchicina; nefazodonă. Alte interacțiuni relevante Interacțiuni cu alimente/băuturi S-a raportat că consumul concomitent de suc de grapefruit crește biodisponibilitatea ciclosporinei (vezi pct. 4.2). Interacțiuni care au ca rezultat o potențială nefrotoxicitate crescută

În timpul utilizării concomitente a unui medicament care poate prezenta nefrotoxicitate sinergică, trebuie monitorizată atent funcția renală (în special creatinina serică). Dacă apare o afectare semnificativă a funcției renale, doza de medicament administrat concomitent trebuie redusă sau trebuie luat în considerare un tratament alternativ. Se recomandă precauție la utilizarea ciclosporinei concomitent cu alte medicamente care prezintă nefrotoxicitate sinergică, cum ar fi: aminoglicozide (inclusiv gentamicină, tobramicină), amfotericină B, ciprofloxacină, vancomicină, trimetoprim (+ sulfametoxazol); medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (inclusiv diclofenac, naproxen, sulindac); melfalan, antagoniști ai receptorilor histaminici H2 (de exemplu, cimetidină, ranitidină); metotrexat (vezi interacțiunile subpunctului de mai sus, care rezultă în utilizare concomitentă nerecomandată). Administrarea concomitentă cu tacrolimus trebuie evitată din cauza potențialului de nefrotoxicitate crescut. Utilizarea concomitentă a diclofenacului și a ciclosporinei a determinat o creștere semnificativă a biodisponibilității diclofenacului, cu posibila consecință a afectării reversibile a funcției renale. Creșterea biodisponibilității diclofenacului este cel mai probabil determinată de o reducere a efectului său crescut de prim pasaj hepatic. Dacă medicamentele antiinflamatorii nesteroidiene cu efect redus de prim pasaj hepatic (de exemplu, acidul acetilsalicilic) sunt administrate împreună cu ciclosporina, nu este anticipată o creștere a biodisponibilității acestora. Medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene cunoscute că sunt supuse unei metabolizări extensive la primul pasaj hepatic (de exemplu, diclofenac) trebuie administrate în doze mai mici decât cele care ar fi utilizate la pacienții care nu primesc ciclosporină. La pacienții cu grefă au fost raportate cazuri de insuficiență considerabilă, dar reversibilă a funcției renale (cu o creștere corespunzătoare a creatininei serice) după administrarea concomitentă de derivați ai acidului fibric (de exemplu, bezafibrat, fenofibrat). Funcția renală trebuie monitorizată îndeaproape la acești pacienți. În cazul unei afectări semnificative a funcției renale, medicamentele administrate concomitent trebuie suspendate. Interacțiuni care cresc incidența hiperplaziei gingivale Administrarea concomitentă de nifedipină cu ciclosporină poate determina o rată crescută a hiperplaziei gingivale, comparativ cu cea observată când se administrează ciclosporina în monoterapie. Utilizarea concomitentă a nifedipinei trebuie evitată la pacienții la care se dezvoltă hiperplazie gingivală ca reacție adversă a ciclosporinei (vezi pct. 4.8). Interacțiuni care cresc concentraţia plasmatică a medicamentelor administrate concomitent cu Ciclosporina Ciclosporina, de asemenea, este un inhibitor al CYP3A4, al glicoproteinei P cu rol de transportor multi-medicament şi al polipeptidei anionice organice transportoare (PTAO) şi poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice ale medicamentelor administrate concomitent, care sunt substraturi ale acestei enzime şi/sau acestor transportori. Ciclosporina poate reduce clearance-ul digoxinei, colchicinei, prednisolonului, inhibitorilor de reductază HMG-CoA (statine) și etoposidei, aliskiren, bosentan sau dabigatran. S-a observat toxicitate digitalică severă la câteva zile de la inițierea ciclosporinei la mai mulți pacienți care au administrat digoxină. Există, de asemenea, rapoarte privind potențialul ciclosporinei de a potența efectele toxice ale colchicinei, cum ar fi miopatia și neuropatia, în special la pacienții cu disfuncție renală. Dacă se utilizează digoxină sau colchicină concomitent cu ciclosporina, este necesară o supraveghere clinică apropiată pentru a permite detectarea precoce a manifestărilor toxice ale digoxinei sau colchicinei, urmată de reducerea dozei sau de suspendarea medicamentului. În literatură și în perioada postmarketing au fost raportate cazuri de miotoxicitate, inclusiv dureri musculare și slăbiciune, miozită și rabdomioliză în cazul administrării concomitente a ciclosporinei cu lovastatină, simvastatină, atorvastatină, pravastatină și, rareori, fluvastatină. Când se administrează concomitent cu ciclosporină, doza acestor statine trebuie redusă în conformitate cu recomandările furnizate în informațiile despre medicament. Terapia cu statine trebuie suspendată temporar sau oprită

la pacienții cu semne și simptome de miopatie sau la cei cu factori de risc predispozanți către leziuni renale severe, inclusiv insuficiență renală secundară rabdomiolizei. Dacă digoxina, colchicina sau inhibitorii HMG-CoA reductazei (statine) se utilizează concomitent cu ciclosporina, este necesară o supraveghere clinică apropiată pentru a permite detectarea timpurie a manifestărilor toxice ale medicamentelor, urmată de reducerea dozei sau de întreruperea utilizării medicamentului. Creșteri ale creatininei serice au fost observate în studiile care au utilizat everolimus sau sirolimus în asociere cu ciclosporină pentru microemulsie în doză completă. Acest efect este adesea reversibil la reducerea dozei de ciclosporină. Everolimus și sirolimus au avut doar o mică influență asupra farmacocineticii ciclosporinei. Administrarea concomitentă de ciclosporină crește semnificativ concentrațiile de everolimus și sirolimus în sânge. Ciclosporina poate crește concentrațiile plasmatice ale repaglinidei și, astfel, crește riscul de hipoglicemie. Administrarea concomitentă de bosentan și ciclosporină la voluntari sănătoși a determinat o creștere de aproximativ 2 ori a expunerii la bosentan și o scădere cu 35% a expunerii la ciclosporină (vezi mai sus subpunctul referitor la interacțiunile medicamentoase, care scad nivelurile de ciclosporină și pct. 4.4). După administrarea concomitentă de ciclosporină și aliskiren, Cmax a aliskiren a crescut cu aproximativ 2,5 ori și ASC cu aproximativ 5 ori. Cu toate acestea, profilul farmacocinetic al ciclosporinei nu a fost modificat semnificativ (vezi pct. 4.4). Administrarea concomitentă de dabigatran și ciclosporină conduce la creșterea concentrației plasmatice de dabigatran datorată activității inhibitorii asupra P-gp a ciclosporinei (vezi pct. 4.4). Dabigatran are un indice terapeutic îngust și o creștere a nivelului plasmatic poate fi asociată cu un risc crescut de sângerare. Administrarea repetată de ambrisentan și ciclosporină la voluntarii sănătoși a determinat o creștere de aproximativ 2 ori a expunerii la ambrisentan, în timp ce expunerea la ciclosporină a fost crescută marginal (aproximativ cu 10%). O expunere crescută semnificativ la antibioticele antracicline (de exemplu doxorubicină, mitoxantronă, daunorubicină) a fost observată la pacienții oncologici la administrarea intravenoasă a antibioticelor antracicline și a dozelor foarte mari de ciclosporină. Interacțiuni care scad concentrația plasmatică a medicamentelor administrate concomitent cu ciclosporina Administrarea concomitentă de ciclosporină și micofenolat de sodiu sau mofetil la pacienții cu transplant poate scădea expunerea medie la acid micofenolic cu 20-50% în comparație cu alte imunosupresoare. Aceste informații ar trebui luate în considerare la administrarea concomitentă a acestor medicamente. Administrarea concomitentă a unei doze unice de ciclosporină (200 mg sau 600 mg) cu o doză unică de eltrombopag (50 mg) a scăzut ASCinf plasmatic eltrombopag cu 18% până la 24% și Cmax cu 25% până la 39%. Această scădere a expunerii nu este considerată semnificativă clinic.

Fertilitatea, sarcina și alăptarea Rezumatul riscurilor Nu există studii clinice adecvate sau bine controlate la femeile gravide care au utilizat ciclosporină. Există un volum moderat de date privind utilizarea ciclosporinei la pacientele gravide din experiența de după punerea pe piață, inclusiv din literatura de specialitate publicată. Femeile gravide care primesc terapii imunosupresoare după transplant, inclusiv ciclosporină și regimuri care conțin ciclosporină, sunt expuse riscului de naștere prematură (<37 săptămâni). Datele nu au demonstrat o incidență mai mare a avorturilor spontane, a malformațiilor congenitale majore sau a evenimentelor materne în comparație cu ratele observate în populația generală (vezi Date provenite din studiile la om).

Studiile de dezvoltare embrio-fetală (DEF) la șobolani și iepuri cu ciclosporină au demonstrat toxicitate embrio-fetală la doze sub doza maximă recomandată la om (DMRO) bazată pe suprafața corporală (SC) (vezi Date provenite din studiile pe animale). Sandimmun Neoral nu trebuie utilizat în timpul sarcinii decât dacă beneficiul scontat pentru mamă depășește riscul potențial pentru făt. Conținutul de etanol trebuie luat în considerare și la femeile gravide (vezi pct. 4.4). Date Date provenite din studiile efectuate la om Datele publicate de la National Transplantation Pregnancy Registry (NTPR) au descris rezultatele sarcinii la femeile care au primit transplant de rinichi (482), ficat (97) și inimă (43) care au fost tratate cu ciclosporină. Datele au indicat sarcini de succes cu o rată a nașterilor vii de 76% și 76,9% și 64% la pacientii cu transplant de rinichi, ficat și, respectiv, inimă. Nașterea prematură (<37 săptămâni) a fost raportată la 52%, 35% și, respectiv, 35% dintre beneficiarii de transplant de rinichi, ficat și, respectiv, inimă. Ratele avorturilor spontane și a malformațiilor congenitale majore au fost raportate a fi comparabile cu ratele observate în populația generală. Nu poate fi stabilit niciun efect direct al ciclosporinei asupra hipertensiunii materne, pre-eclampsiei, infecțiilor sau diabetului zaharat, având în vedere limitările inerente registrelor și raportărilor de siguranță după punerea pe piață. Este disponibil un număr limitat de observații la copiii expuși la ciclosporină in utero, până la vârsta de aproximativ 7 ani. Funcția renală și tensiunea arterială la acești copii au fost normale. Date provenite din studiile efectuate pe animale Trei studii DEF (două orale și unul intravenos) sunt disponibile la șobolani. În studiile DEF cu ciclosporină pe cale orală, femelelor șobolani gestante li s-a administrat doze de 10, 17, 30, 100 și 300 mg/kg/zi sau 4, 10 și 25 mg/kg/zi din ziua de gestație (ZG) 6 până la 15 sau de la ZG 7 la 17, respectiv. Toxicitatea maternă caracterizată prin mortalitate, semne clinice de toxicitate și afectarea creșterii în greutate corporală a fost observată la doze de 30 mg/kg/zi și peste. Ciclosporina a fost embrio- și fetotoxică, așa cum a indicat creșterea mortalității embrionare și reducerea greutății fetale, în asociere cu retard al al creșterii scheletului la șobolani la doze de 25 mg/kg/zi și mai mult. În plus, defectul septal ventricular a fost observat la doze de 25 mg/kg/zi la fetuși. Nivelul de doză fără efect observat (NOEL) atât pentru mame, cât și pentru făt a fost de 17 mg/kg/zi (sub DMRO bazat pe aria SC) după administrare orală. În celălalt studiu oral, NOEL pentru femele și fetuși au fost de 10 și respectiv 4 mg/kg și zi (sub DMRO bazată pe aria SC). În studiul IV EFD, șobolanilor li s-a administrat 3, 6 și 12 mg/kg/zi de ciclosporină de la ZG 7 la 17. O creștere a pierderilor postimplantare a fost observată la doza de 12 mg/kg/zi; defectul septului ventricular a fost observat la doza de 6 mg/kg/zi și mai mult la fetuși. NOEL pentru femele și făt au fost de 6 și respectiv 3 mg/kg/zi (sub DMRO bazată pe aria SC), după administrare IV. La iepuri, ciclosporina a fost administrată pe cale orală la doze de 10, 30, 100 sau 300 mg/kg/zi de la ZG 6 la 18. La doze de 100 mg/kg/zi și mai mult, reducerea creșterii în greutate a femelelor și s-au observat avorturi la 300 mg/kg/zi. Toxicitate maternă, embrio-fetotoxicitate, așa cum este indicată de creșterea mortalității pre- și postnatale, scăderea greutății fetale, în asociere cu retard al dezvoltării scheletului, au fost observate la 100 mg/kg/zi și mai mult. NOEL pentru femele gestante și fetuși a fost de 30 mg/kg/zi (sub DMRO bazată pe aria SC). În două studii publicate, femelele iepuri gravide expuse la ciclosporină (10 mg/kg/zi subcutanat) în timpul gestației au demonstrat toxicitate maternă (creștere redusă în greutatea corporală) și modificări ale rinichilor la pui și adulți (număr redus de nefroni, hipertrofie renală, hipertensiune arterială sistemică și insuficiență renală progresivă). S-a observat o creștere a resorbțiilor fetale și o scădere a numărului descendenților vii și a greutății corporale a descendenților. Într-un studiu de dezvoltare peri- și postnatală la șobolani, femelelor șobolani gestante li s-a administrat pe cale orală ciclosporină (5, 15 sau 45 mg/kg/zi) din ZG 15 până la sfârșitul lactației. La doza de 45 mg/kg/zi (sub DMRO bazată pe aria SC), s-a observat o creștere a mortalității pre- și

postnatale a descendenților și o creștere redusă în greutate corporală a descendenților supraviețuitori. Ciclosporina până la 15 mg/kg/zi (sub DMRO bazată pe aria SC) nu a avut niciun efect asupra sarcinii, dezvoltării pre- și postnatale a descendenților. Alăptarea Rezumatul riscurilor Ciclosporina se excretă în laptele matern, în general în cantități mici, dar valorile concentrațiilor din laptele matern pot varia. În cazul concentrațiilor tipice de ciclosporină din sângele matern, un sugar alăptat exclusiv la sân ar ingera, în general, cel mult 2 % din doza ajustată la greutatea maternă. La majoritatea sugarilor alăptați, ciclosporina nu a fost detectabilă în sânge, însă, în câteva cazuri, s-au măsurat concentrații în sânge, care variază de la detectabile la terapeutice, chiar și atunci când concentrațiile de ciclosporină din lapte erau mici. Monitorizarea sugarilor alăptați nu a identificat nicio reacție adversă, însă riscurile pe termen lung, chiar și în cazul expunerii la cantități mici, nu sunt încă cunoscute. Ciclosporina nu este recomandată în timpul alăptării, din cauza potențialului de reacții adverse la sugar. De asemenea, trebuie luat în considerare conținutul de etanol al Sandimmun Neoral (vezi pct. 4.4). Femei și barbați cu potențial fertil Femei Nu există recomandări speciale pentru femeile cu potențial fertil. Fertilitatea Există date limitate cu privire la efectul ciclosporinei asupra fertilităţii umane. Nu a fost demonstrată nicio afectare a fertilității la șobolani masculi și femele cu doze până la 5 mg/kg/zi (sub DMRO bazată pe aria SC) (vezi pct. 5.3).