Fișă tehnică · Pemetrexed Rompharm 500 mg, pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă

Doze şi mod de administrare

Doze Pemetrexed Rompharm trebuie administrat numai sub supravegherea unui medic calificat în utilizarea chimioterapiei anticanceroase. Pemetrexed Rompharm în asociere cu cisplatină 1

Doza recomandată de Pemetrexed Rompharm este 500 mg/m2 (aria suprafeţei corporale) administrată ca perfuzie intravenoasă în decurs de 10 minute în prima zi a fiecărei cure de 21 zile. Doza recomandată de cisplatină este 75 mg/m2 perfuzată în decurs de două ore, după aproximativ 30 minute de la terminarea perfuziei de pemetrexed, în prima zi a fiecărui ciclu de 21 zile. Pacienţilor trebuie să li se administreze tratament antiemetic corespunzător şi hidratare adecvată înainte şi/sau după administrarea de cisplatină (vezi, de asemenea şi, Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru cisplatină, pentru recomandări specifice de dozare). Pemetrexed Rompharm în monoterapie La pacienţii trataţi pentru cancer pulmonar altul decât cel cu celule mici după chimioterapie anterioară, doza de Pemetrexed Rompharm recomandată este 500 mg/m2, administrată ca perfuzie intravenoasă, în decurs de 10 minute, în prima zi a fiecărui ciclu de 21 zile. Premedicaţie Pentru a reduce incidenţa şi severitatea reacţiilor cutanate, trebuie administrat un corticosteroid cu o zi înainte, în ziua administrării de pemetrexed şi o zi după aceea. Corticosteroidul trebuie să fie administrat în doză echivalentă cu 4 mg dexametazonă, administrat oral, de două ori pe zi (vezi pct. 4.4). Pentru a scădea toxicitatea, pacienţilor trataţi cu pemetrexed trebuie să li se administreze şi suplimentare vitaminică (vezi pct. 4.4). Pacienţii trebuie să primească zilnic, pe cale orală, acid folic sau un medicament cu multivitamine care să conţină acid folic (350-1000 micrograme). În cele şapte zile anterioare primei doze de pemetrexed trebuie administrate cel puţin cinci doze de acid folic, iar administrarea trebuie să continue pe întregul parcurs al terapiei şi timp de 21 zile după ultima doză de pemetrexed. Pacienţilor trebuie, de asemenea, să li se administreze o doză intramusculară de vitamină B12 (1000 micrograme) în săptămâna anterioară primei doze de pemetrexed şi o dată la fiecare trei cicluri după aceasta. Următoarele injecţii de vitamină B12 se pot administra în aceeaşi zi cu pemetrexed. Monitorizare Pacienţii cărora li se administrează pemetrexed trebuie să fie monitorizaţi înaintea fiecărei doze prin hemogramă completă, incluzând formula leucocitară (FL) şi numărătoarea trombocitelor. Înaintea fiecărei administrări a chimioterapiei, se vor efectua teste biochimice sanguine pentru evaluarea funcţiei renale şi hepatice. Înainte de începerea fiecărui ciclu al chimioterapiei, pacienţii trebuie să îndeplinească următoarele cerinţe: numărul absolut de neutrofile (NAN) trebuie să fie ≥ 1500 celule/mm3, iar trombocitele trebuie să fie ≥ 100000 celule/mm3. Clearance-ul creatininei trebuie să fie ≥ 45 ml/min. Bilirubina totală trebuie să fie ≤ 1,5 ori limita superioară a valorii normale. Fosfataza alcalină (FA), aspartat aminotransferaza (AST sau GOT) şi alanin aminotransferaza (ALT sau GPT) trebuie să fie ≤ 3 ori limita superioară a valorii normale. Fosfataza alcalină, AST şi ALT ≤ 5 ori limita superioară a valorii normale sunt acceptabile dacă există diseminare tumorală la nivel hepatic. Ajustări ale dozei Ajustările dozei la începutul unui nou ciclu trebuie să se bazeze pe valorile minime ale numărătorilor hematologice sau pe maximul toxicităţii non-hematologice din ciclul precedent al terapiei. Tratamentul poate fi amânat pentru a permite suficient timp de recuperare. În funcţie de recuperare, dozele trebuie ajustate folosind ghidurile din Tabelele 1, 2 şi 3, care se aplică pentru pemetrexed utilizat în monoterapie sau în asociere cu cisplatină. Tabelul 1 - Tabel de modificare a dozelor pentru Pemetrexed Rompharm (în monoterapie sau în asociere) şi cisplatină - toxicitate hematologică Valoarea minimă NAN < 500/mm3 şi trombocite 75% din doza anterioară (atât pentru Pemetrexed minime ≥ 50000/mm3 Rompharm cât şi pentru cisplatină) 3 Numărul minim de trombocite < 50000/mm 75% din doza anterioară (atât pentru Pemetrexed indiferent de NAN minim Rompharm cât şi pentru cisplatină) 2

Numărul minim de trombocite < 50000/mm3 50% din doza anterioară (atât pentru Pemetrexed a însoţit de sângerare , indiferent de NAN minim Rompharm cât şi pentru cisplatină) a Acest criteriu semnifică o sângerare de Grad ≥ 2 conform definiţiei standard din Criteriile de Toxicitate Comună ale Institutului Naţional al Cancerului (CTC v2.0; NCI 1998). Dacă pacientul dezvoltă toxicitate non-hematologică de Grad ≥ 3 (excluzând neurotoxicitatea), Pemetrexed Rompharm trebuie întreruptă până la revenirea la o valoare mai mică sau egală cu valoarea de dinainte de terapie. Tratamentul trebuie reluat în conformitate cu recomandările din Tabelul 2. Tabelul 2 - Tabel de modificare a dozelor pentru Pemetrexed Rompharm (în monoterapie sau în asociere) şi cisplatină - toxicitate non-hematologicăa, b Doza de Pemetrexed Doza de cisplatină (mg/m2) Rompharm (mg/m2) Orice toxicitate de Grad 3 sau 75% din doza anterioară 75% din doza anterioară 4 cu excepţia mucozitei Orice diaree care necesită spitalizare (indiferent de Grad) 75% din doza anterioară 75% din doza anterioară sau diaree de Grad 3 sau 4 Mucozită de Grad 3 sau 4 50% din doza anterioară 100% din doza anterioară a Conform Criteriilor de Toxicitate Comună ale Institutului Naţional al Cancerului (CTC; v2.0, NCI 1998) b Excluzând neurotoxicitatea În cazul neurotoxicităţii, ajustarea recomandată a dozei de Pemetrexed Rompharm şi de cisplatină este prezentată în Tabelul 3. Pacienţii trebuie să întrerupă terapia dacă se observă neurotoxicitate de Grad 3 sau 4. Tabelul 3 - Modificarea dozei pentru Pemetrexed Rompharm (în monoterapie sau în asociere) şi cisplatină – Neurotoxicitate Grad CTCa Doza de Pemetrexed Doza de cisplatină (mg/m2) Rompharm (mg/m2) 0-1 100% din doza anterioară 100% din doza anterioară 2 100% din doza anterioară 50% din doza anterioară a Criteriile de Toxicitate Comună ale Institutului Naţional al Cancerului (CTC v2.0, NCI 1998) Tratamentul cu Pemetrexed Rompharm trebuie întrerupt după 2 scăderi succesive ale dozelor, pentru orice tip de toxicitate hematologică sau nehematologică de Grad 3 sau 4, sau imediat, dacă se observă neurotoxicitate de Grad 3 sau 4. Grupe speciale de pacienţi Vârstnici În studiile clinice, nu au existat date care să sugereze că pacienţii în vârstă de 65 ani sau mai mult prezintă risc crescut de reacții adverse în comparaţie cu pacienţii cu vârstă mai mică de 65 ani. Nu sunt necesare alte ajustări ale dozelor decât cele recomandate pentru toţi pacienţii. Copii şi adolescenţi Pemetrexed Rompharm nu prezintă utilizare relevantă la copii şi adolescenţi în indicaţiile de mezoteliom pleural malign şi cancer pulmonar altul decât cel cu celule mici. Pacienţi cu insuficienţă renală (formula standard Cockcroft-Gault sau rata filtrării glomerulare măsurate cu metoda clearance-ului plasmatic al Tc99m-DPTA) Pemetrexed se elimină în principal nemodificat, prin excreţie renală. În studiile clinice, pacienţii cu clearance al creatininei ≥ 45 ml/min nu au necesitat alte ajustări ale dozei decât cele recomandate pentru toţi pacienţii. La pacienţii cu clearance al creatininei mai mic de 45 ml/min, datele asupra utilizării pemetrexed sunt insuficiente; în consecinţă, utilizarea pemetrexed nu este recomandată (vezi pct. 4.4). 3

Pacienţi cu insuficienţă hepatică Nu au fost identificate relaţii între AST (SGOT), ALT (SGPT) sau bilirubina totală şi farmacocinetica pemetrexed. Cu toate acestea, pacienţii cu insuficienţă hepatică, cum ar fi bilirubină > 1,5 ori limita superioară a valorii normale şi/sau transaminaze > 3,0 ori limita superioară a valorii normale (în cazul absenţei metastazelor hepatice) sau > 5,0 ori limita superioară a valorii normale (în cazul prezenţei metastazelor hepatice) nu au fost studiaţi în mod specific. Mod de administrare Pemetrexed Rompharm este destinat administrării intravenoase. Pemetrexed Rompharm trebuie administrat în perfuzie intravenoasă cu durata de 10 minute, în prima zi a fiecărui ciclu de 21 de zile. Pentru precauţii necesare în vederea manipulării sau administrării Pemetrexed Rompharm și pentru instrucţiuni privind reconstituirea şi diluarea Pemetrexed Rompharm înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Pemetrexed se elimină în principal nemodificat pe cale renală, prin secreţie tubulară şi în mai mică măsură prin filtrare glomerulară. Administrarea concomitentă a unor medicamente nefrotoxice (de exemplu, aminoglicozide, diuretice de ansă, compuşi cu platină, ciclosporină) poate determina întârzierea clearance-ului pemetrexed. Aceste asocieri trebuie utilizate cu prudenţă. Dacă este necesar, clearance-ul creatininei trebuie atent monitorizat.

Administrarea concomitentă de pemetrexed cu inhibitori OAT3 (Transportorul Organic Anionic 3) [de exemplu, probenecid, penicilină, inhibitori ai pompei de protoni (IPP)] determină întârzierea clearance-ului pemetrexed. Asocierea acestor medicamente cu pemetrexed trebuie făcută cu prudenţă. La pacienţii cu funcţie renală normală (clearance al creatininei ≥ 80 ml/min), dozele mari de medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS, cum ar fi ibuprofenul > 1600 mg/zi) şi acidul acetilsalicilic în doze mai mari (≥ 1,3 g zilnic) pot să scadă eliminarea pemetrexed şi, în consecinţă, să crească frecvenţa reacțiilor adverse ale pemetrexed. Prin urmare, la pacienţii cu funcţie renală normală (clearance al creatininei ≥ 80 ml/min), este necesară prudenţă atunci când se administrează doze mari de AINS sau acid acetilsalicilic în doze mai mari, în asociere cu pemetrexed. La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance al creatininei de la 45 la 79 ml/min), administrarea concomitentă de pemetrexed cu AINS (de exemplu, ibuprofen) sau acid acetilsalicilic în doze mai mari trebuie evitată timp de 2 zile înainte, în ziua administrării de pemetrexed şi 2 zile după aceea (vezi pct. 4.4). În absenţa datelor cu privire la interacţiunea potenţială cu AINS cu timp de înjumătăţire plasmatică mai îndelungat, ca piroxicam şi rofecoxib, administrarea acestora concomitent cu pemetrexed, la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată, trebuie întreruptă timp de cel puţin 5 zile înainte, în ziua administrării pemetrexed şi timp de cel puţin 2 zile după administrarea pemetrexed (vezi pct. 4.4). Dacă este necesară administrarea concomitentă de AINS, pacienţii trebuie monitorizaţi atent pentru toxicitate, în special mielosupresie şi toxicitate gastrointestinală. Pemetrexed suferă o metabolizare hepatică limitată. Rezultatele studiilor in vitro cu microzomi hepatici umani au indicat că nu se preconizează că pemetrexed va determina inhibarea semnificativă clinic a clearance-ului metabolic al medicamentelor metabolizate de CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 şi CYP1A2. Interacţiuni comune ale tuturor citotoxicelor Datorită riscului trombotic crescut la pacienţii cu cancer, utilizarea tratamentului anticoagulant este frecventă. Variabilitatea intra-individuală mare a statusului coagulării în cursul bolilor şi posibilitatea interacţiunilor dintre anticoagulantele orale şi chimioterapia anticanceroasă necesită o intensificare a monitorizării INR (International Normalised Ratio), dacă se decide tratarea pacientului cu anticoagulante orale. Utilizare concomitentă contraindicată: vaccinul împotriva febrei galbene - risc de boală vaccinală generalizată letală (vezi pct. 4.3). Utilizare concomitentă nerecomandată: vaccinuri vii atenuate (cu excepţia celui împotriva febrei galbene, la care este contraindicată utilizarea concomitentă) - risc de boală sistemică, posibil letală. Riscul este crescut la persoanele care au deja imunosupresie prin boala lor de bază. Se va utiliza un vaccin inactivat, dacă este disponibil (poliomielită) (vezi pct. 4.4).

Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Femeile aflate la vârsta fertilă / Contracepţia la femei şi bărbaţi Pemetrexed poate determina efecte genotoxice. Femeile de vârstă fertilă trebuie să folosească metode contraceptive eficace în timpul tratamentului cu pemetrexed şi timp de 6 luni după finalizarea tratamentului. Bărbaţii maturi din punct de vedere sexual sunt sfătuiţi să folosească metode contraceptive eficace și să evite conceperea unui copil în timpul tratamentului şi timp de până la 3 luni după tratament. Sarcina Nu există date cu privire la utilizarea pemetrexed la gravide, dar se suspectează că, la fel ca alţi antimetaboliţi, pemetrexed determină malformaţii congenitale grave atunci când este administrat în timpul sarcinii. Studiile la animale au evidenţiat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Pemetrexed nu trebuie utilizat în timpul sarcinii cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar, după luarea atentă în considerare a necesităţilor mamei şi a riscului pentru făt (vezi pct. 4.4). 6

Alăptarea Nu se cunoaşte dacă pemetrexed se excretă în laptele uman, iar reacţiile adverse asupra sugarului nu pot fi excluse. În timpul terapiei cu pemetrexed alăptarea trebuie întreruptă (vezi pct. 4.3). Fertilitatea Din cauza posibilităţii ca tratamentul cu pemetrexed să producă infertilitate ireversibilă, bărbaţii sunt sfatuiţi să solicite consiliere de specialitate pentru conservarea de spermă, înainte de începerea tratamentului.