Fișă tehnică · NovoNorm® 2 mg, comprimate

Doze

Repaglinida se administrează preprandial şi doza este stabilită individual pentru a optimiza controlul glicemic. Pe lângă automonitorizarea de către pacient a glucozei din sânge şi/sau urină, monitorizarea glicemiei trebuie efectuată periodic şi de către medic, pentru a stabili doza minimă eficace. De asemenea, valorile de hemoglobină glicozilată sunt importante în monitorizarea răspunsului pacientului la terapie. Monitorizarea periodică este necesară pentru a determina scăderile inadecvate ale glicemiei la doza maximă recomandată (eşecul primar) şi pentru a determina lipsa scăderii corespunzătoare a glicemiei după o perioada iniţială de eficacitate a tratamentului (eşecul secundar).

Administrarea pe termen scurt a repaglinidei poate fi suficientă în perioadele de pierdere temporară a controlului glicemiei la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2, la care controlul glicemic este realizat de obicei prin dietă.

Doza iniţială

Dozajul trebuie stabilit de către medic în funcţie de necesarul pacientului.

Doza iniţială recomandată este de 0,5 mg. Între ajustările dozei (determinate prin răspunsul glicemiei) sunt necesare intervale de una până la două săptămâni.

Dacă pacienţii sunt transferaţi de pe un alt medicament antidiabetic oral, doza iniţială recomandată

1 este de 1 mg.

Doza de întreţinere

Doza maximă recomandată pe priză este de 4 mg, administrată la mesele principale.

Doza totală maximă zilnică nu trebuie să depăşească 16 mg repaglinidă.

Grupe speciale de pacienţi

Vârstnici

Nu au fost efectuate studii clinice la pacienţii cu vârsta peste 75 ani.

Insuficienţă renală

Repaglinida nu este influenţată de tulburǎrile renale (vezi pct. 5.2).

Opt procente dintr-o singură doză de repaglinidă este eliminată prin rinichi şi clearance-ul total plasmatic al medicamentului este scăzut la pacienţii cu insuficienţǎ renală. Se recomandă prudenţă în stabilirea dozei la pacienţii cu diabet zaharat şi insuficienţǎ renalǎ, deoarece sensibilitatea lor la insulină este crescută.

Insuficienţă hepatică

Nu au fost efectuate studii clinice la pacienţii cu insuficienţă hepatică.

Pacienţii malnutriţi sau cu dezabilităţi

La pacienţii malnutriţi sau cu dezabilităţi, dozele iniţială şi de întreţinere trebuie să fie minimale şi este necesarǎ stabilirea cu prudenţă a dozelor pentru a evita reacţiile hipoglicemice.

Pacienţi care utilizează alte medicamente antidiabetice orale

Pacienţii pot fi transferaţi direct de pe alte medicamente antidiabetice orale pe repaglinidă. Totuşi, nu există o corelaţie exactǎ între dozajul cu repaglinidă şi alte medicamente antidiabetice orale. Doza iniţială maximă recomandată pentru pacienţii transferaţi pe repaglinidă este de 1 mg, administrată înainte de mesele principale.

Repaglinida poate fi administrată în asociere cu metformina în cazul în care glicemia nu mai poate fi controlată doar prin tratament cu metformină. În acest caz, se continuă administrarea dozelor de metformină şi se administrează concomitent repaglinidă. Doza iniţială de repaglinidă este de 0,5 mg, administrată înainte de mesele principale; stabilirea dozei este corelată cu răspunsul glicemic la fel ca în cazul monoterapiei.

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea repaglinidei la copiii cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare

Repaglinida trebuie administrată înainte de mesele principale (preprandial).

De obicei, dozele se administrează cu 15 minute înainte de masă, dar momentul administrării poate varia de la imediat înainte de masă până la 30 de minute înainte de masă (preprandial, înaintea celor 2, 3 sau 4 mese din zi). Pacienţii care omit o masă (sau care servesc o masă în plus) trebuie instruiţi să renunţe la (sau să îşi adauge) o doză, în funcţie de masa respectivă.

În cazul administrării concomitente şi a altor substanţe active, a se vedea pct. 4.4 şi 4.5 pentru stabilirea dozelor.

2

cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Se cunosc o serie de medicamente care influenţează metabolismul repaglinidei. De aceea trebuie
luate în considerare de către medic eventualele interacţiuni:
Date in vitro au indicat că repaglinida este metabolizată predominant de CYP2C8, dar şi de
CYP3A4. Datele clinice obţinute la voluntari sănătoşi sprijină concluzia că CYP2C8 este cea mai
importantă enzimă implicată în metabolizarea repaglinidei, pe când CYP3A4 are un rol minor, însă
contribuţia relativă a CYP3A4 poate să crească dacă CYP2C8 este inhibat. De aceea, metabolismul
şi, ca urmare, clearance-ul repaglinidei, pot fi afectate de substanţe care influenţează activitatea
enzimelor citocromului P-450 prin mecanisme de inhibiţie sau inducţie. Precauţii speciale trebuie
luate când ambii inhibitori CYP2C8 şi 3A4 sunt administraţi concomitent cu repaglinida.
Conform datelor obţinute in vitro, repaglinida pare a fi un substrat pentru preluarea hepatică activă
(prin intermediul proteinei transportoare de anioni organici, OATP1B1). Substanţele inhibitoare ale
OATP1B1 pot determina, de asemenea, creşterea concentraţiilor plasmatice de repaglinidă, aşa cum
s-a evidenţiat în cazul ciclosporinei (vezi mai jos).
Următoarele substanţe pot intensifica şi/sau prelungi efectul repaglinidei de scădere a glicemiei:
gemfibrozil, claritromicină, itraconazol, ketoconazol, trimetoprim, ciclosporină, deferasirox,
clopidogrel, alte substanţe antidiabetice, inhibitori ai monoaminooxidazei (IMAO), substanţe
blocante beta-adrenergice neselective, inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA),
salicilaţi, AINS (antiinflamatoare nesteroidiene), octreotid, alcool etilic şi steroizi anabolizanţi.
Într-un studiu de interacţiune efectuat la voluntari sănătoşi, administrarea concomitentă a
gemfibrozilului (600 mg de două ori pe zi), un inhibitor al CYP2C8, şi repaglinidei (o singură doză
de 0,25 mg) a crescut ASC a repaglinidei de 8,1 ori şi Cmax de 2,4 ori. Gemfibrozilul a prelungit
timpul de înjumătăţire plasmatică al repanglinidei de la 1,3 ore la 3,7 ore, rezultând o posibilǎ
amplificare şi prelungire a efectului repaglinidei de scădere a glicemiei, şi a crescut de 28,6 ori
concentraţia plasmatică a repaglinidei la 7 ore de la administrare. Utilizarea concomitentă a
gemfibrozilului cu repaglinida este contraindicată (vezi pct. 4.3).
Administrarea concomitentă a trimetoprimului (160 mg de douǎ ori zilnic), un inhibitor moderat al
CYP2C8, şi a repaglinidei (o singură doză de 0,25 mg) a crescut ASC, Cmax şi t1/2 a repaglinidei (de
1,6 ori, 1,4 ori, respectiv de 1,2 ori), fără efecte semnificative statistic asupra valorii glicemiei. Acest
deficit al efectului farmacodinamic a fost observat în cazul administrǎrii unei doze sub-terapeutice de
repaglinidă. Deoarece profilul de siguranţǎ al acestei asocieri nu a fost stabilit pentru doze mai mari
de 0,25 mg repaglinidă şi 320 mg trimetoprim, utilizarea concomitentă a trimetoprimului cu
repaglinida trebuie evitată. Dacǎ este necesarǎ utilizarea concomitentǎ, trebuie asigurate
monitorizarea atentǎ a glicemiei şi monitorizarea clinicǎ atentǎ (vezi pct. 4.4).
Rifampicina, un inductor potent al CYP3A4, dar şi al CYP2C8, acţionează atât ca inductor cât şi ca
inhibitor al metabolizǎrii repaglinidei. Şapte zile de pretratament cu rifampicină (600 mg), urmat de
administrarea concomitentǎ a repaglinidei (o singură doză de 4 mg), a avut ca rezultat în ziua a
şaptea o scădere cu 50% a ASC (rezultat al combinării efectelor de inducţie şi inhibiţie). În cazul
administrǎrii repaglinidei la 24 de ore după ultima doză de rifampicină s-a observat o scădere cu 80%
a ASC a repaglinidei (efect de inducţie). De aceea, utilizarea concomitentă a rifampicinei şi
repaglinidei pot induce nevoia de ajustare a dozei de repaglinidă în funcţie de valoarea glicemiei,
atent monitorizată atât la iniţierea tratamentului cu rifampicină (inhibiţie acută), pe durata
tratamentului (inhibiţie şi inducţie), întreruperea tratamentului (inducţie), cât şi până la aproximativ 2
săptămâni după întreruperea tratamentului cu rifampicină, când efectul inductor al rifampicinei nu se
mai manifestă. Nu este exclus ca alţi inductori, de exemplu, fenitoina, carbamazepina, fenobarbitalul,
4

sunǎtoarea, sǎ aibă un efect similar.
La subiecţi sănătoşi a fost studiat efectul ketoconazolului, un prototip de inhibitor potent şi
competitiv al CYP3A4, asupra farmacocineticii repaglinidei. Administrarea concomitentă a 200 mg
ketoconazol a crescut ASC şi Cmax ale repaglinidei de 1,2 ori, cu profile ale valorii glicemiei
modificate cu mai puţin de 8% în cazul administrǎrii concomitente (o singură doză de 4 mg
repaglinidă). De asemenea, la voluntari sănătoşi s-a studiat administrarea concomitentă de
repanglinidă cu 100 mg itraconazol, un inhibitor al CYP3A4, şi s-a observat creşterea ASC de 1,4
ori. Nu a fost observat nici un efect semnificativ asupra glicemiei la voluntarii sănătoşi. Într-un studiu
de interacţiune efectuat la voluntari sănătoşi, administrarea concomitentă a 250 mg claritromicină, un
inhibitor potent al CYP3A4, a crescut uşor ASC a repaglinidei de 1,4 ori, Cmax de 1,7 ori şi a crescut
media creşterii ASC a insulinei serice de 1,5 ori şi concentraţia maximă de 1,6 ori. Mecanismul exact
al acestei interacţiuni nu este clar.
Într-un studiu efectuat la voluntari sănătoşi, administrarea concomitentă a repaglinidei (într-o singură
doză de 0,25 mg) şi a ciclosporinei (doză repetată de 100 mg) a crescut ASC şi Cmax ale repaglinidei
de 2,5 ori, respectiv de 1,8 ori. Întrucât interacţiunea nu a fost studiată pentru doze mai mari de
0,25 mg repaglinidă, administrarea concomitentă a ciclosporinei şi repaglinidei trebuie evitată.
Dacă asocierea este necesară, trebuie asigurate monitorizarea atentǎ a glicemiei şi monitorizarea
clinicǎ atentǎ (vezi pct. 4.4).
Într-un studiu de interacţiune efectuat la voluntari sănătoşi, administrarea concomitentă a deferasirox
(30 mg/kg/zi, 4 zile), un inhibitor moderat de CYP2C8 şi CYP3A4 şi a repaglinidei (într-o singură
doză de 0,5 mg) a determinat creşterea expunerii sistemice (ASC) a repaglinidei de 2,3 ori (90% IÎ
[2.03-2.63]) faţă de control, o creştere de 1.6 ori (90% IÎ [1.42-1.84]) a Cmax şi o scădere mică,
semnificativă, a valorilor glicemiei Deoarece interacţiunea nu a fost stabilită cu doze mai mari de 0,5
mg repaglinidă, trebuie evitată administrarea concomitentă a deferasirox cu repaglinidă. În cazul în
care administrarea concomitentă este necesară trebuie monitorizate cu atenţie starea clinică şi
valorile glicemiei (vezi pct 4.4).
Într-un studiu de interacţiune efectuat la voluntari sănătoşi, la administrarea concomitentă de
clopidogrel (doza inițială de 300 mg), un inhibitor CYP2C8, a crescut expunerea sistemică a
repaglinidei (ASC0-∞) de 5,1 ori şi la administrarea continuată (doza zilnică de 75 mg clopidogrel)
expunerea sistemică a repaglinidei (ASC0-∞) a crescut de 3,9 ori. S-a observat o scădere mică,
semnificativă a valorilor glicemiei. Administrarea concomitentă de clopidogrel şi repaglinidă trebuie
evitată deoarece nu s-a stabilit profilul de siguranţă al administrării concomitente a medicamentelor
la aceşti pacienţi. În cazul în care administrarea concomitentă este necesară, trebuie monitorizate cu
atenţie valorile glicemiei şi starea clinică (vezi pct. 4.4).
Medicamentele blocante beta-adrenergice pot masca simptomele hipoglicemiei.
Administrarea concomitentă a cimetidinei, nifedipinei, estrogenului sau simvastatinei cu repaglinidă,
toate substraturi pentru CYP3A4, nu modifică semnificativ parametrii farmacocinetici ai repaglinidei.
Când este administrată la voluntari sănătoşi, la starea de echilibru, repaglinida nu are efecte clinice
semnificative asupra proprietăţilor farmacocinetice ale digoxinei, teofilinei sau warfarinei. De aceea,
nu este necesară ajustarea dozei acestor medicamente când sunt administrate concomitent cu
repaglinida.
Următoarele medicamente pot reduce efectul repaglinidei de scădere a glicemiei: contraceptive orale,
rifampicinǎ, barbiturice, carbamazepinǎ, tiazide, corticosteroizi, danazol, hormoni tiroidieni şi
5

simpatomimetice.
În cazul în care se instituie sau se întrerupe tratamentul cu aceste produse medicamentoase la un
pacient care utilizează repaglinidă, acesta trebuie ţinut sub observaţie atentă pentru modificările
controlului glicemic.
Când repaglinida este utilizată concomitent cu alte medicamente care sunt secretate în principal pe
cale biliară, trebuie luată în considerare orice interacţiune potenţială.
Copii şi adolescenţi
Nu au fost efectuate studii privind interacţiunile la copii şi adolescenţi.

Sarcina şi alăptarea
Dacă sunteţi gravidă sau alăptaţi, credeţi că aţi putea fi gravidă sau intenţionaţi să rămâneţi gravidă,
adresaţi-vă medicului dumneavoastră pentru recomandări înainte de a lua acest medicament.
Nu trebuie să vă administraţi NovoNorm dacă sunteţi gravidă sau doriţi să deveniţi.
Nu trebuie să luaţi NovoNorm dacă alăptaţi.