Fișă tehnică · Naveruclif 5 mg/ml 5 mg/ml, pulbere pentru dispersie perfuzabilă

Doze și mod de administrare

Naveruclif trebuie administrat numai sub supravegherea unui medic specialist oncolog, în unități specializate în administrarea medicamentelor citotoxice. Naveruclif nu trebuie utilizat în locul sau substituit cu alte forme farmaceutice ale paclitaxelului. Doze Cancer de sân Doza de Naveruclif recomandată este de 260 mg/m2, administrată intravenos în decurs de 30 de minute, o dată la 3 săptămâni. Ajustarea dozei în timpul tratamentului cancerului de sân La pacienții care prezintă neutropenie severă (număr de neutrofile < 500 celule/mm3 timp de o săptămână sau mai mult) sau neuropatie senzorială severă în timpul tratamentului cu Naveruclif, doza trebuie redusă la

220 mg/m2 pentru administrările ulterioare. În urma reapariției neutropeniei severe sau a neuropatiei senzoriale severe trebuie efectuată o nouă reducere a dozei, la 180 mg/m2. Naveruclif nu trebuie administrat până când numărul de neutrofile nu revine la > 1500 celule/mm3. Pentru neuropatia senzorială de Gradul 3, se întrerupe tratamentul până la revenirea la Gradul 1 sau 2, urmată de o reducere a dozei pentru toate administrările ulterioare. Adenocarcinom pancreatic Doza recomandată de Naveruclif în asociere cu gemcitabină este de 125 mg/m2, administrată intravenos în decurs de 30 minute, în zilele 1, 8 și 15 ale fiecărui interval de 28 zile. Doza recomandată de gemcitabină, administrată în asociere, este de 1000 mg/m2 administrată intravenos în decurs de 30 minute, imediat după terminarea administrării Naveruclif în zilele 1, 8 și 15 ale fiecărui interval de 28 zile. Ajustări ale dozei în timpul tratamentului pentru adenocarcinom pancreatic Tabelul 1: Reducerea nivelului de dozare la pacienți cu adenocarcinom pancreatic Doza de gemcitabină Nivel de dozare Doza de Naveruclif (mg/m2) (mg/m2) Doza completă

125

1000

Prima reducere a nivelului de dozare

100

800

A doua reducere a nivelului de dozare

600

Dacă este necesară reducerea suplimentară a nivelului de dozare

Se întrerupe tratamentul

Se întrerupe tratamentul

Tabelul 2: Modificări ale dozei pentru neutropenie și/sau trombocitopenie la începutul unui interval sau în timpul unui interval la pacienți cu adenocarcinom pancreatic Numărătoare Număr de Doza de Doza de Ziua NAN trombocite intervalului Naveruclif gemcitabină (celule/mm3) (celule/mm3) Ziua 1

< 1 500

SAU

< 100 000

Întârzierea administrării dozelor până la refacerea numărului

Ziua 8

≥ 500 dar < 1 000

SAU

≥ 50 000 dar < 75 000

Se reduc dozele cu 1 nivel de dozare

< 500

SAU

< 50 000

Oprirea administrării dozelor

Ziua 15: Dacă dozele din ziua 8 s-au administrat fără modificări:

Ziua 15

≥ 500 dar < 1 000

SAU

≥ 50 000 dar < 75 000

< 500

SAU

< 50 000

Ziua 15: Dacă dozele din ziua 8 au fost reduse:

Se administrează tratament cu nivelul de dozare din ziua 8 și se continuă cu factori de creștere leucocitari (LEU) SAU Se reduc dozele cu 1 nivel de dozare de la dozele din ziua 8 Oprirea administrării dozelor

Ziua 15

≥ 1 000

≥ 75 000

Se revine la nivelurile de dozare din ziua 1 și se continuă cu factori de creștere leucocitari SAU Se administrează tratament cu aceleași doze ca în ziua 8 Se administrează tratament cu aceleași niveluri de dozare ca în ziua 8 și se continuă cu factori de creștere leucocitari SAU Se reduc dozele cu 1 nivel de dozare de la dozele din ziua 8

≥ 500 dar < 1 000

SAU

≥ 50 000 dar < 75 000

< 500

SAU

< 50 000

Oprirea administrării dozelor

Ziua 15: Dacă dozele din ziua 8 au fost întrerupte:

Ziua 15

≥ 1 000

≥ 75 000

Se revine la nivelurile de dozare din ziua 1 și se continuă cu factori de creștere leucocitari SAU Se reduc dozele cu 1 nivel de dozare de la dozele din ziua 1 Se reduc dozele cu 1 nivel de dozare și se continuă cu factori de creștere leucocitari SAU Se reduc dozele cu 2 nivele de dozare de la dozele din ziua 1

≥ 500 dar < 1 000

SAU

≥ 50 000 dar < 75 000

< 500

SAU

< 50 000

Oprirea administrării dozelor

Abrevieri: NAN=număr absolut de neutrofile; LEU=leucocite

Tabelul 3: Modificări ale dozelor pentru alte reacții adverse la medicament la pacienții cu adenocarcinom pancreatic Reacții adverse la Doza de Naveruclif Doza de gemcitabină medicament (RAM) Neutropenie febrilă: de gradul 3 sau 4

Se oprește administrarea dozelor până la dispariția febrei și NAN ≥ 1 500; se reia la următorul nivel inferior de dozarea

Neuropatie periferică: de gradul 3 sau 4

Se oprește administrarea dozei până când apare o ameliorare până la ≤ Gradul 1; se reia la următorul nivel inferior de dozarea

Toxicitate cutanată: de gradul 2 sau 3

Se tratează cu aceeași doză

Se reduce până la următorul nivel inferior de dozarea; se întrerupe tratamentul dacă RAM persistă

Toxicitate gastrointestinală: Mucozită de gradul 3 sau diaree a

Se oprește administrarea dozei până când apare o ameliorare până la ≤ Gradul 1; se reia la următorul nivel inferior de dozarea

Vezi tabelul 1 pentru reducerile nivelurilor de dozare

Cancer pulmonar altul decât cel cu celule mici: Doza recomandată de Naveruclif este de 100 mg/m2, administrată sub formă de perfuzie intravenoasă pe parcursul a 30 de minute în Zilele 1, 8 și 15 ale fiecărui ciclu de 21 de zile. Doza recomandată de carboplatină este de ASC = 6 mg•min/ml numai în Ziua 1 a fiecărui ciclu de 21 de zile, administrarea începând imediat după terminarea administării de Naveruclif. Ajustarea dozei în timpul tratamentului cancerului pulmonar altul decât cel cu celule mici: Naveruclif nu trebuie să se administreze în Ziua 1 a unui ciclu până când numărul absolut de neutrofile (NAN) nu este ≥ 1500 celule/mm3 și numărul de trombocite nu este ≥ 100.000 celule/mm3. Pentru fiecare doză săptămânală ulterioară de Naveruclif, pacienții trebuie să aibă NAN ≥ 500 celule/mm3 și trombocitele > 50.000 celule/mm3; în caz contrar, administrarea dozei va fi oprită până la recuperarea valorilor. La recuperarea valorilor, administrarea dozei se va relua în săptămâna următoare, conform criteriilor din Tabelul 4. Doza ulterioară se va reduce numai în cazul în care criteriile din Tabelul 4 sunt întrunite. Tabelul 4: Reduceri ale dozelor pentru toxicități hematologice la pacienții cu cancer pulmonar altul decât cel cu celule mici Toxicitate hematologică Apariție Doza de Doza de carboplatină < Naveruclif (ASC mg•min/ml)1 2 1 (mg/m ) 3 Nivel minim NAN <500/mm cu febră Prima 75 4,5 neutropenică > 38 °C SAU A doua 50 3,0 Întârzierea următorului ciclu din cauza neutropeniei persistente2 (Nivel minim A treia Se întrerupe tratamentul NAN <1 500/mm3) SAU Nivel minim NAN <500/mm3 timp de > 1 săptămână 4,5 Prima 75 Nivel minim trombocite <50 000/mm3 Se întrerupe tratamentul A doua 1

În Ziua 1 a ciclului de 21 zile, se reduce doza de Naveruclif și carboplatină simultan. În Zilele 8 și 15 ale ciclului de 21 zile, se reduce doza de Naveruclif; doza de carboplatină se reduce în ciclul următor. 2 Maxim 7 zile după doza programată pentru Ziua 1 a ciclului următor.

Pentru toxicitatea cutanată de Gradul 2 sau 3, diareea de Gradul 3 sau mucozita de Gradul 3, se întrerupe tratamentul până la ameliorarea toxicității ≤ Gradul 1, apoi se reîncepe tratamentul conform îndrumărilor din Tabelul 5. Pentru neuropatia periferică ≥ Gradul 3, se oprește tratamentul până la rezolvarea la ≤ Gradul 1. Tratamentul poate fi reluat la următorul nivel de doză inferior în ciclurile ulterioare, conform îndrumărilor din Tabelul 5. Pentru orice altă toxicitate non-hematologică de Gradul 3 sau 4, se întrerupe tratamentul până la ameliorarea toxicității ≤ Gradul 2, apoi se reîncepe tratamentul conform îndrumărilor din Tabelul 5. Tabelul 5: Reduceri ale dozelor pentru toxicități non-hematologice la pacienții cu cancer pulmonar altul decât cel cu celule mici

Toxicitate non-hematologică

Apariție

Toxicitate cutanată de Gradul 2 sau 3 Diaree de Gradul 3 Mucozită de Gradul 3 Neuropatie periferică ≥ Gradul 3 Orice altă toxicitate non-hematologică de Gradul 3 sau 4 Toxicitate cutanată, diaree sau mucozită de Gradul 4

Doza de carboplatină (ASC mg•min/ml)1

Prima

Doza de < Naveruclif (mg/m2)1 75

A doua

3,0

A treia

Se întrerupe tratamentul

Prima

Se întrerupe tratamentul

4,5

În Ziua 1 a ciclului de 21 zile, se reduce doza de Naveruclif și carboplatină simultan. În Zilele 8 și 15 ale ciclului de 21 zile, se reduce doza de Naveruclif; doza de carboplatină se reduce în ciclul următor.

Grupe speciale de pacienți Insuficiență hepatică Pentru pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (valori ale bilirubinei totale > 1 și ≤ 1,5 x LSN și ale aspartat aminotransferazei [AST] ≤ 10 x LSN), nu sunt necesare ajustări ale dozei, indiferent de indicația terapeutică. Tratamentul este similar cu cel al pacienților cu funcție hepatică normală. Pentru pacienții cu cancer de sân metastatic și cancer pulmonar altul decât cel cu celule mici și insuficiență hepatică moderată până la severă (valori ale bilirubinei totale > 1,5 și ≤ 5 x LSN și AST ≤ 10 x LSN) se recomandă o scădere cu 20 % a dozei. Doza redusă poate fi apoi crescută până la doza pentru pacienții cu funcție hepatică normală, dacă pacientul tolerează tratamentul timp de cel puțin două cicluri (vezi pct. 4.4 și 5.2). Pentru pacienții cu adenocarcinom pancreatic metastatic și insuficiență hepatică moderată până la severă, nu sunt disponibile date suficiente pentru a permite recomandări privind doza (vezi pct. 4.4 și 5.2). Pentru pacienții cu valori ale bilirubinei totale > 5 x LSN sau AST > 10 x LSN, nu sunt disponibile date suficiente pentru a permite recomandări privind doza, indiferent de indicația terapeutică (vezi pct. 4.4. și 5.2). Insuficiență renală Ajustarea dozei inițiale de Naveruclif nu este necesară la pacienții cu insuficiență renală ușoară până la moderată (clearance-ul creatininei estimat ≥ 30 și < 90 ml/min). Nu sunt disponibile date suficiente pentru a recomanda modificări ale dozei de Naveruclif la pacienții cu insuficiență renală severă sau cu boală renală în stadiul terminal (clearance-ul creatininei estimat < 30 ml/min). (vezi pct. 5.2). Vârstnici La pacienții cu vârsta de 65 ani și peste nu se recomandă reduceri suplimentare ale dozelor, altele decât cele specifice tuturor pacienților. Dintre cei 229 pacienți cărora li s-a administrat monoterapie cu nanoparticule de paclitaxel - albumină serică umană pentru cancerul de sân, în cadrul unui studiu randomizat, 13% aveau vârsta de cel puțin 65 ani și < 2% aveau vârsta de 75 ani și peste. Nicio reacție toxică nu a apărut considerabil mai frecvent la pacienții cu vârsta de cel puțin 65 ani la care s-au administrat nanoparticule de paclitaxel - albumină serică umană. Cu toate acestea, o analiză ulterioară realizată la 981 de pacienți cărora li s-a administrat monoterapie cu nanoparticule de paclitaxel - albumină serică umană pentru cancerul de sân metastatic, dintre care 15% aveau vârsta ≥ 65 ani și 2% aveau vârsta ≥ 75 ani, a arătat o incidență mai ridicată a epistaxisului, diareei, deshidratării, epuizării și edemului periferic la pacienții cu vârsta ≥ 65 ani.

Dintre cei 421 pacienți cu adenocarcinom pancreatic cărora li s-au administrat nanoparticule de paclitaxel albumină serică umană în asociere cu gemcitabină în cadrul unui studiu randomizat, 41% aveau vârsta de 65 ani și peste și 10% aveau vârsta de 75 ani și peste. La pacienții cu vârsta de 75 ani și peste, cărora li s-au administrat nanoparticule de paclitaxel - albumină serică umană și gemcitabină a existat o incidență mai mare a reacțiilor adverse grave și a reacțiilor adverse care au determinat întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4). Pacienții cu adenocarcinom pancreatic cu vârsta de 75 ani și peste trebuie evaluați cu atenție înainte ca tratamentul să fie luat în considerare (vezi pct. 4.4). Dintre cei 514 pacienți cu cancer pulmonar altul decât cel cu celule mici cărora li s-au administrat nanoparticule de paclitaxel - albumină serică umană în asociere cu carboplatină în cadrul studiului randomizat, 31% aveau vârsta de 65 ani și peste și 3,5% aveau vârsta de 75 ani și peste. Evenimentele de mielosupresie, evenimentele de neuropatie periferică și artralgia au fost mai frecvente la pacienții cu vârsta de 65 ani și peste, comparativ cu pacienții cu vârsta mai mică de 65 ani. Există o experiență limitată privind utilizarea de nanoparticule de paclitaxel - albumină serică umană/carboplatină la pacienți cu vârsta de 75 ani și peste. Modelul farmacocinetic/farmacodinamic utilizând date provenite de la 125 de pacienți cu tumori solide avansate indică faptul că pacienții cu vârsta ≥ 65 ani pot fi mai susceptibili să dezvolte neutropenie în cadrul primului ciclu de tratament. Copii și adolescenți Siguranța și eficacitatea nanoparticulelor de paclitaxel - albumină serică umană la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 0 și sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 4.8, 5.1 și 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele. Nanoparticulele de paclitaxel albumină serică umană nu prezintă utilizare relevantă la copii și adolescenți pentru indicația de cancer de sân metastatic sau adenocarcinom pancreatic ori cancer pulmonar altul decât cel cu celule mici. Mod de administrare Naveruclif este destinat utilizării intravenoase. Dispersia reconstituită de Naveruclif se administrează pe cale intravenoasă utilizând un set de perfuzie prevăzut cu un filtru de 15 µm. După administrare, se recomandă ca linia intravenoasă să fie spălată cu soluție injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%), pentru a asigura administrarea dozei complete. Pentru instrucțiuni privind reconstituirea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Interacțiune cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

Metabolizarea paclitaxelului este catalizată parțial de izoenzimele citocromului P450, CYP2C8 și CYP3A4 (vezi pct. 5.2). Prin urmare, în absența unui studiu farmacocinetic privind interacțiunea medicamentmedicament, administrarea paclitaxelului concomitent cu medicamente despre care se știe că inhibă CYP2C8 sau CYP3A4 (de exemplu ketoconazol și alte antimicotice imidazolice, eritromicină, fluoxetină, gemfibrozil, clopidogrel, cimetidină, ritonavir, saquinavir, indinavir și nelfinavir) deoarece toxicitatea paclitaxelului poate fi crescută d in cauza unei expuneri mai mari la paclitaxel. Nu este recomandată administrarea paclitaxelului concomitent cu medicamente despre care se știe că stimulează CYP2C8 sau CYP3A4 (de exemplu rifampicină, carbamazepină, fenitoină, efavirenz, nevirapină) deoarece eficacitatea poate fi compromisă din cauza unei expuneri mai mici la paclitaxel. Paclitaxelul și gemcitabina nu au o cale metabolică comună. Eliminarea paclitaxelului este determinată în principal prin metabolizare mediată de CYP2C8 și CYP3A4 urmată de excreție biliară, în timp ce gemcitabina este inactivată prin citidin deaminază urmată de excreție urinară. Interacțiunile farmacocinetice între Naveruclif și gemcitabină nu au fost evaluate la om. S-a efectuat un studiu farmacocinetic privind nanoparticulele de paclitaxel - albumină serică umană și carboplatina în indicația de cancer pulmonar altul decât cel cu celule mici. Nu au existat interacțiuni farmacocinetice relevante din punct de vedere clinic între nanoparticulele de paclitaxel - albumină serică umană și carboplatină. Naveruclif este indicat în monoterapie pentru tratamentul cancerului de sân, în asociere cu gemcitabină pentru tratamentul adenocarcinomului pancreatic sau în asociere cu carboplatina pentru tratamentul cancerului pulmonar altul decât cel cu celule mici (vezi pct. 4.1). Naveruclif nu trebuie utilizat în asociere cu alte medicamente antineoplazice. Copii și adolescenți Au fost efectuate studii privind interacțiunile numai la adulți.

Fertilitatea, sarcina și alăptarea

Contracepția la bărbați și femei Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului și timp de cel puțin șase luni după administrarea ultimei doze de Naveruclif. Pacienților de sex masculin cu partenere de sex feminin cu potențial fertil li se recomandă să utilizeze măsuri contraceptive eficace și să evite să

conceapă un copil în timpul tratamentului cu Naveruclif și timp de cel puțin trei luni după administrarea ultimei doze de Naveruclif. Sarcina Datele privind utilizarea paclitaxelului în timpul sarcinii la femei sunt foarte limitate. Se suspectează că paclitaxelul determină defecte congenitale grave când este administrat în timpul sarcinii. Studiile la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să efectueze un test de sarcină înainte de a începe tratamentul cu Naveruclif. Naveruclif nu trebuie utilizat în timpul sarcinii și la femeile aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive eficace, cu excepția cazului în care starea clinică a mamei impune tratament cu paclitaxel. Alăptarea Paclitaxelul și/sau metaboliții săi au fost excretați în laptele șobolanilor în perioada de lactație (vezi pct. 5.3). Nu se cunoaște dacă paclitaxelul se excretă în laptele uman. Din cauza posibilității apariției de reacții adverse grave la sugarii alăptați la sân, Naveruclif este contraindicat în timpul alăptării. Alăptarea trebuie întreruptă pe durata tratamentului. Fertilitatea Nanoparticulele de paclitaxel - albumină serică umană au determinat infertilitate la șobolanii masculi (vezi pct. 5.3). Pe baza constatărilor rezultate din studii la animale, fertilitatea masculină și feminină pot fi compromise. Pacienții de sex masculin trebuie să ceară sfatul în privința conservării spermei, anterior tratamentului, datorită posibilității de apariție a infertilității ireversibile determinate de tratamentul cu Naveruclif.