Fișă tehnică · Mezacar 100 mg/5 ml, suspensie orală

Doze şi mod de administrare Medicamentul poate fi administrat în timpul mesei, după sau între mese, cu o cantitate mică de lichid. Mezacar suspensie orală, se administrează oral. Agitați bine înainte de administrare. În general, doza zilnică este divizată în 2-3 prize. Deoarece, concentraţie plasmatică maximă de carbamazepină în formă de suspensie orală este mai mare, comparativ cu administrarea aceleaşi doze sub formă de comprimate, se recomandă a se începe tratamentul cu o doză iniţială mică, apoi doza se crește treptat (pentru a evita reacțiile adverse din partea SNC, cum sunt amețeli și somnolență). Înlocuirea terapiei de la comprimate, la forma de suspensie se realizează prin administrarea aceleiaşi doze totale, însă aceasta trebuie divizată în doze unice mai mici, și în consecință se va crește numărul de prize zilnice. Înainte de a decide începerea tratamentului, pacienții de origine chineză și thailandeză trebuie testați în vederea depistării HLA-B* 1502, deoarece prezența acestei alele este un indicator de risc crescut de apariție a sindromului Stevens-Johnson sever, asociat utilizării carbamazepinei (vezi informațiile despre testarea genetică și reacțiile cutanate la pct. 4.4). Doze Epilepsie Doza de carbamazepină trebuie ajustată individual pentru fiecare pacient, pentru a obține un control adecvat al convulsiei. Determinarea concentraţiei plasmatice a carbamazepinei poate fi utilă în

stabilirea dozei optime. În tratamentul epilepsiei, doza concentrație plasmatice totală de carbamazepină trebuie să constituie, de obicei de la 4-12 μg/ml (17-50 μmol/L). Adulţi Pentru toate formele medicamentoase a carbamazepinei, se recomandă un regim de creștere gradat a dozei, care trebuie ajustat la nevoile fiecărui pacient. Doza inițială recomandată este de 100-200 mg, o dată sau de două ori pe zi. După care, doza va fi crescută lent, până la obţinerea efectului optim, care de regulă se obține la doza de 800-1200 mg/zi, divizată în 2 sau mai multe prize pe zi. La unii pacienţi, ar putea fi nevoie de creșterea dozei de medicament până la 1600-2000 mg/zi. Vârstnici (65 de ani sau peste): Datorită potențialelor de interacţiuni medicamentoase, dozele de carbamazepină trebuie selectate cu precauție pentru pacienții vârstnici. Copii Pentru toate formele medicamentoase a carbamazepinei, se recomandă un regim de creștere gradat a dozei, care trebuie ajustat la nevoile fiecărui pacient. De obicei, doza zilnică constituie 10-20 mg/kg greutate corporală, care trebuie divizate în câteva prize. Pentru toate categoriile de vârstă se rocomandă următoarele doze zilnice (tabelul 1). Tabelul 1 Vârsta Doza zilnică, mg Doza zilnică, ml Până la 1 an 1-5 ani 5-10 ani 10-15 ani Peste 15 ani

100-200 mg 200-400 mg 400-600 mg 600-1000 mg 800-1200 mg

5-10 ml 10-20 ml 20-30 ml 30-50 ml 40-60 ml

Pentru diferite categorii de vârstă se recomandă următoarele doze maxime zilnice (tabelul 2). Tabelul 2 Vârsta Doza maximă zilnică Până la 6 ani 35 mg/kg/zi 6-15 ani 1000 mg/zi de la 15 ani 1200 mg/zi După posibilitate, medicamentele antiepileptice trebuie prescrise separat (sub formă de monoterapie), dar în cazul utilizării ca parte a politoterapiei, se recomandă același regim de dozare în creștere. Când Mezacar suspensie orală, se adăugă suplimentar unei terapii antiepileptice existente, doza preparatului se va crește treptat, fără a modifica terapia curentă și la necesitate se va ajusta doza preparatelor antiepileptice (vezi pct. 4.5). Nevralgie de trigemen Doza iniţială de 200-400 mg carbamazepină pe zi trebuie crescută treptat, până la dispariția durerii (de obicei 600-800 mg pe zi, divizată în 3-4 prize). La majoritatea pacienților, o doză de 200 mg de 3 sau 4 ori pe zi este suficientă pentru a menține starea de lipsită a durerii. În unele cazuri, poate fi necesară administrarea dozei de 1600 mg de carbamazepină pe zi. După remisiunea durerii, doza trebuie redusă treptat până la cel mai mic nivel de întreţinere eficace. Doza maximă recomandată este de 1200 mg/zi. Când durerea dispare, trebuie făcute încercări de a întrerupe treptat terapia, până la apariția unei noi crize.

Vârstnici (65 ani sau peste) Datorită interacțiunilor medicamentoase și a farmacocineticii diferite ale medicamentelor antiepileptice, dozele de carbamazepină trebuie stabilite cu mare atenţie la pacienți vârstnicii. Doza inițială recomandată pentru pacienții vârstnici este de 200 mg pe zi, divizată în 2 prize. Doza trebuie crescută treptat, până la dispariția durerii (de obicei până la doza de 600-800 mg pe zi, divizată în 3-4 prize). După reducerea durerii, doza trebuie redusă treptat până la cel mai mic nivel de întreţinere eficace. Doza maximă recomandată este de 1200 mg/zi. Când durerea dispare, trebuie făcute încercări de a întrerupe treptat terapia, până la apariția unei noi crize. Profilaxia tulburărilor maniaco-depresive la pacienţii care nu răspund la terapia cu litiu Doza iniţială este de 400 mg pe zi, divizată în mai multe prize, crescând-o treptat până la controlul adecvat al simptomatologiei sau până la atingerea unei doze totale de 1600 mg/zi, divizată în mai multe prize. Doza uzuală de întreţinere este de 400-600 mg, divizată în mai multe prize. Grupe speciale de pacienți Tulburarea funcției renale/hepatice Nu sunt date disponibile privind farmacocinetica carbamazepinei la pacienții cu tulburarea funcției renale sau hepatice.

Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Citocromul P450 3A4 (CYP3A4) este principala enzimă ce catalizează formarea metabolitului activ 10,11-epoxid carbamazepină. Administrerea concomitentă a inhibitorilor CYP3A4, poate determina o creștere a concentrațiilor plasmatice de carbamazepină, care poate determina dezvoltarea reacțiilor adverse. Administrarea concomitentă a inductorilor CYP3A4 poate crește rata de metabolizare a carbamazepinei, ceea ce determină o scădere potențială a concentrației plasmatice de carbamazepină și a efectului terapeutic. Similar, întreruperea unui inductor CYP3A4 poate reduce rata de metabolizare a carbamazepinei, determinând o creștere a nivelului plasmatic de carbamazepină. Carbamazepina este un inductor puternic al CYP3A4 și al altor sisteme enzimatice hepatice de fază I și faza II, prin urmare, poate scădea concentrațiile plasmatice ale altor medicamente administrate concomitent, metabolizate predominant de către CYP3A4 prin inducerea metabolismul acestora. A fost identificată epoxid hidroliza microsomală umană ca fiind enzima responsabilă de formarea derivatului 10,11-transdiol din 10,11-epoxid carbamazepină. Administrarea concomitentă de inhibitori de epoxid hidrolază microzomală umană poate conduce la creșterea concentrațiilor plasmatice de 10,11-epoxid carbamazepină. Asocieri contraindicate Utilizarea de Mezacar suspensie orală, este contraindicat în asociere cu inhibitori de monoaminoxidază (IMAO); înainte de a administra medicamentul, tratamentul cu IMAO trebuie întrerupt cu cel puțin 2 săptămîni înainte sau mai mult, dacă starea pacientului o permite. Medicamente care pot creşte concentraţia plasmatică a carbamazepinei Deoarece concentraţiile plasmatice ridicate de carbamazepină pot conduce la apariția reacțiilor adverse (cum ar fi amețeli, somnolență, ataxie, diplopie), doza de Mezacar suspensie orală, trebuie ajustată corespunzător și/sau monitorizate concentraţiile plasmatice, atunci când este administrat simultan cu medicamentele enumerate mai jos: - medicamente analgezice, antiinflamatoare: dextropropoxifen; 8

androgeni: danazol; antibiotice: antibiotice macrolide (de exemplu eritromicină, claritromicină), ciprofloxacină; antidepresive: fluoxetină, fluvoxamină, paroxetina, trazodon; antiepileptice: vigabatrin; antifungice: azoli (de exemplu itraconazol, ketoconazol, fluconazol, voriconazol).

La pacienții, care administrează voriconazol sau itraconazol, pot fi recomandate preparate antiepileptice alternative. - antihistaminice: loratadină; - antipsihotice: olanzapină; - antituberculoase: izoniazidă; - antivirale: inhibitori ai proteazei în tratamentul SIDA (de exemplu, ritonavir); - inhibitori ai anhidrazei carbonice: acetazolamidă; - medicamente cardiovasculare: diltiazem, verapamil; - medicamente gastrointestinale: cimetidină, omeprazol; - altele: suc de grepfrut, nicotinamidă (la adulţi, numai în doze mari). Medicamente care pot creşte concentraţia plasmatică a metabolitului activ 10,11-epoxid carbamazepină Deoarece concentraţiile plasmatice mari ale ael 10,11-epoxid carbamazepinei pot determina dezvoltarea reacțiilor adverse (cum ar fi amețeli, somnolență, ataxia, diplopie), doza de Mezacar suspensie orală, trebuie ajustată corespunzător și/sau monitorizată concentraţia plasmatică, atunci când Mezacar suspensie orală, se administrează concomitent cu următoarele medicamente: quetiapină, primidonă, progabidă, acid valproic, valnoctamidă și valpromidă. Medicamente care pot scădea concentraţia plasmatică a carbamazepinei Poate fi necesară ajustarea dozei de Mezacar suspensie orală, atunci când este administrată concomitent cu medicamentele enumerate mai jos: - antiepileptice: oxcarbazepină, fenobarbital, fenitoină (pentru a evita intoxicarea cu fenitoină şi concentraţiile subterapeutice de carbamazepină, se recomandă ajustarea concentraţiilor plasmatice ale fenitoinei la 13 µg/ml înainte de a începe tratamentul cu carbamazepină) şi fosfenitoină, primidonă, și deși datele sunt parțial contradictorii, posibil și clonazepam; - antineoplazice: cisplatină sau doxorubicină; - antituberculoase: rifampicină; - bronhodilatatoare sau medicamente antiasmatice: teofilină, aminofilină; - medicamente dermatologice: izotretinoin; - alte interacţiuni: preparate vegetale conținând sunătoare (Hypericum perforatum). Efectul Mezacar suspensie orală, asupra concentraţiilor plasmatic ale medicamentelor administrate concomitent Carbamazepina poate scădea concentraţia plasmatică, diminua sau chiar aboli activitatea anumitor medicamente. Dozele următoarelor medicamente ar putea necesita ajustarea la cerinţele clinice: - medicamente analgezice, antiinflamatoare: buprenorfină, metadonă, paracetamol (utilizarea pe termen lung a carbamazepinei şi a paracetamolului (acetaminofen) poate conduce la hepatotoxicitate), tramadol; - antibiotice: doxiciclină, rifabutină; - anticoagulante: anticoagulante orale (de exemplu warfarină, acenocumarol, rivaroxaban, dabigatran, apixaban, edoxaban); - antidepresive: bupropion, citalopram, mianserină, sertralină, trazodonă, antidepresive triciclice (de exemplu imipramină, amitriptilină, nortriptilină, clomipramină). - antiemetice: aprepitant; 9

- antiepileptice: clobazam, clonazepam, etosuximidă, felbamat, lamotrigină, oxcarbazepină, primidonă, tiagabină, topiramat, acid valproic, zonisamidă. Pentru a evita intoxicarea cu fenitoină şi concentraţiile subterapeutice de carbamazepină, se recomandă ajustarea concentrațiilor plasmatice ale fenitoinei la 13 μg/ml înainte de instituirea carbamazepinei la tratamentul anterior. S-au raportat cazuri rare de creşteri a concentraţie plasmatice ale mefenitoinei. - antifungice: itraconazol, voriconazol. La pacienții, care administrează voriconazol sau itraconazol, pot fi recomandate preparate antiepileptice alternative. - antihelmintice: albendazol; - antineoplazice: imatinib, ciclofosfamidă, lapatinib, temsirolimus; - antipsihotice: clozapină, haloperidol şi bromperidol, olanzapină, quetiapină, risperidonă, aripiprazol, paliperidonă; - antivirale: inhibitori ai proteazei în tratamentul SIDA (de exemplu, indinavir, ritonavir, saquinavir); - anxiolitice: alprazolam; - bronhodilatatoare sau medicamente antiasmatice: teofilină; - contraceptive: contraceptive hormonale (trebuie avute în vedere metode contraceptive alternative); - medicamente cardiovasculare: blocante ale canalelor de calciu (grupa dihidropiridinei), de exemplu, felodipină, digoxină, simvastatină, atorvastatină, lovastatină, cerivastatină, ivabradină; - corticosteroizi: corticosteroizi (în special, prednisolon, dexametazonă); - medicamente utilizare pentru tratarea disfuncţiei erectile: tadalafil; - imunosupresoare: ciclosporină, everolimus, tacrolimus, sirolimus; - medicamente tiroidiene: levotiroxină; - alte interacţiuni cu medicamente: medicamente care conţin estrogen şi/sau progesteron. Asocieri care necesită o examinare separată S-a raportat că administrarea concomitentă a carbamazepină şi levetiracetam creşte toxicitatea indusă de carbamazepină. S-a raportat că administrarea concomitentă a carbamazepinei şi izoniazidei poate creşte hepatotoxicitatea indusă de izoniazidă. Administrarea concomitentă a carbmazepinei şi preparatelor litiului, poate duce la creşterea neurotoxicităţii, chiar şi la concentraţii plasmatice terapeutice de litiu. Administrarea concomitentă a carbamazepinei cu metoclopramidă sau neuroleptice (haloperidol, tioridazină) poate duce la creșterea reacțiilor adverse ale sistemului nervos. Terapia combinată cu Mezacar suspensie orală și unele diuretice (hidroclorotiazidă, furosemidă) poate determina hiponatremia simptomatică. Carbamazepina poate antagoniza efectele miorelaxantelor nedepolarizante (de exemplu, pancuroniu). Este posibil să fie necesară creșterea dozelor acestor medicamente, iar pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie, deoarece recuperare din blocajul neuromuscular se poate termina mai repede decît se aşteaptă. Carbamazepina, ca şi alte medicamente psihotrope, poate reduce toleranţa la alcool; prin urmare, se recomandă pacienţilor să se abţină de la consumul de alcool. Administrarea concomitentă a carbamazepinei cu anticoagulante orale cu acțiune directă (rivaroxaban, dabigatran, apixaban și edoxaban) poate determina scăderea concentrațiilor plasmatice ale anticoagulantelor orale cu acțiune directă, care prezintă riscul de tromboză. Prin urmar, dacă este necesară utilizarea concomitentă, se recomandă monitorizarea strictă a semnelor și simptomelor de tromboză. Influenţarea testelor serologice Carbamazepina poate conduce la rezultate fals-pozitive pentru concentrațiile perfenazinei, determinată de cromatografia de lichide de înaltă performanță (HPLC). 10

Carbamazepina şi metabolitul său 10, 11-epoxidic pot conduce la obţinerea unor rezultate falspozitive pentru concentraţiile antidepresivelor triciclice, în cadrul testelor imunologice prin fluorescenţă de polarizare.

Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Rezumatul riscurilor Se știe că descendenții mamelor epileptice, cu epilepsie netratată sunt mai predispuşi la tulburări de dezvoltare, incluzând malformaţii. S-au raportat tulburări de dezvoltare şi malformaţii, incluzînd spina bifida şi alte anomalii congenitale, de exemplu, defecte maxilo-faciale, cum ar fi buza/palatul fante, malformații cardiovasculare, hipospadias și anomalii de dezvoltare ale diferitelor sisteme de organe în asociere cu administrarea de carbamazepină. Pacientele trebuie informate cu privire la posibilitatea unui risc crescut de apariţie a malformaţiilor şi să li se dea posibilitatea unui screening prenatal. Pe baza datelor din registrul sarcinilor din America de Nord, rata malformațiilor congenitale majore, definite ca o anomalie structurală cu importanța chirurgicală, medicală sau cosmetică, diagnosticate în primele 12 săptămâni de la naștere, a fost de 3,0% (95% IÎ între 2,1 până la 4,2%) în rândul mamelor expuse la monoterapia cu carbamazepină în primul trimestru și 1,1% (95% IÎ între 0,35 până la 2,5%) în rândul femeilor gravide care nu iau nici un medicament antiepileptic (risc relativ 2,7; 95% IÎ între 1,1 până la 7,0). Considerații clinice Luaţi în considerare aceste date: - femeile gravide cu epilepsie trebuie să fie tratate cu o atenţie specială; - dacă femeile care primesc carbamazepină rămân gravide, intenționează să rămână gravide, sau dacă este necesară inițierea tratamentului cu carbamazepină în timpul sarcinii, beneficiul terapeutic trebuie evaluat împotriva riscului potenţial ( în special în primele 3 luni de sarcină); - femeilor aflate la vârsta fertilă, carbamazepina trebuie prescrisă, când este posibil, ca monoterapie, deoarece incidența anomaliilor congenitale la descendenții femeilor tratate cu o combinație de medicamente antiepileptice este mai mare decât în rândul celor proveniți de la mame care au primit medicamentele individuale în monoterapie. Riscul malformațiilor după administrarea carbamazepinei în politerapie poate varia în funcție de medicamentele specifice utilizate și poate fi mai mare în combinațiile de politerapiei care include valproat; - trebuie administrate doze minime eficiente de medicament și se recomandă monitorizarea concentrației plasmaice de carbamazepină. Concentrația plasmatică poate fi menținută la nivelul cel mai scăzut al intervalului terapeutic de la 4-12 μg/ml, cu condiţia să se menţină controlul convulsiilor. Există dovezi care sugerează că riscul de malformații la utilizarea carbamazepinei poate fi dependent de doză, adică la o doză <400 mg pe zi, ratele malformațiilor au fost mai mici decât cu doze mai mari de carbamazepină; - pacientele trebuie informate cu privire la posibilitatea unui risc crescut de apariţie a malformaţiilor şi să li se dea posibilitatea unui screening prenatal; - în timpul sarcinii, un tratament antiepileptic eficient nu trebuie întrerupt, deoarece agravarea bolii este în detrimentul mamei, cât şi a fătului Monitorizare şi profilaxie Se cunoaşte că, deficiența de acid folic se poate dezvolta în timpul sarcinii. S-a raportat că medicamentele antiepilepticele pot agravează deficiența. Această deficiență poate contribui la creșterea numărului de malformații congenitale la copiii ale căror mame au primit tratament pentru epilepsie. Prin urmare, înainte şi în timpul sarcinii se recomandă o suplimentare a acidului folic. Nou-născuţi

Pentru a preveni tulburările hemoragice la descendenți, se recomandată ca vitamina K1 să fie administrată mamei în ultimele săptămâni de sarcină, precum și la nou-născut. Au fost raportate câteva cazuri de convulsii şi/sau deprimare respiratorie la nou-născuţi, asociate cu administrarea la mamă a carbamazepinei concomitent cu alte anticonvulsivante, precum şi cîteva cazuri de vărsături, diaree şi/sau reducerea aportului alimentar. Aceste reacții pot reprezenta un sindrom de abstinență neonatală. Studiile la animale au arătat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Alăptarea Rezumatul riscurilor Carbamazepina se excretă în laptele matern (25-60% din concentraţia plasmatică). Trebuie evaluate benificiile alăptări la sân în raport cu probabilitatea de apariţie a reacţiilor adverse la sugar. Mamele în terapie cu carbamazepină pot alăpta, cu condiţia de a se supraveghea apariţia unor eventuale reacţii adverse la sugar (de exemplu: somnolenţă excesivă, reacţii alergice cutanate). Au fost raportate câteva cazuri de hepatită colestatică la nou-născuții, care au fost expuși la carbamazepină în timpul perioadei prenatale și/sau în timpul alăptării. Prin urmare, nou-născuţii alăptaţi, mamele cărora sunt tratate cu carbamazepină, trebuie monitorizați cu atenţie pentru a detecta eventuale reacții adverse hepatobiliare. Femei și bărbați cu potențial de reproducere Contracepția Datorită inducției enzimatice, Mezacar suspensie orală poate duce la eșecul efectului terapeutic al contraceptivelor orale care conțin estrogen și/sau progesteron. Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive eficiente în timpul tratamentului cu Mezacar suspensie orală și pentru o perioadă de 28 de zile după întreruperea tratamentului. Conform recomandărilor naționale (Ghid clinic FSRH: Interacțiuni medicamentoase cu contracepția hormonală), femeile care iau carbamazepină trebuie să treacă, de preferință la o metodă contraceptivă neafectată de medicamentele inductoare de enzime (de exemplu, DIU din cupru și DIU cu eliberare de levonorgestrel sau injectabile numai cu progestativ). Fertilitatea Foarte rar s-au raportat cazuri de afectare a fertilităţii la bărbaţi şi/sau anomalii ale spermatogenezei.