Fișă tehnică · Metotrexat-BP 2,5 mg, comprimate

Doze şi mod de administrare Metotrexatul trebuie prescris doar de către medici cu experiență în utilizarea metotrexatului și care înțeleg pe deplin riscurile terapiei cu metotrexat. Medicul prescriptor trebuie să se asigure că pacienții sau persoanele care au grijă de pacienți vor putea respecta schema de administrare o dată pe săptămână. Metotrexat-BP comprimate se administrează pe cale orală. Comprimatele trebuie înghițite întregi, cu apă. Dozarea preparatului se face pe baza greutății corporale sau suprafeței corporale a pacientului. Dozele trebuie reduse în caz de deficiențe hematologice și insuficiență hepatică sau renală. Avertizare importantă privind dozarea Metotrexatului În tratamentul psoriazisului și al artritei reumatoide, metotrexatul trebuie administrat numai o dată pe săptămână. Erorile de administrare ale metotrexatului pot determina reacții adverse grave, inclusiv deces. Citiți cu atenție această secțiune a rezumatului caracteristicilor produsului. Nu depășiți doza săptămânală a acestui medicament din cauza riscurilor de toxicitate în psoriazis și artrita reumatoidă. Medicul care prescrie medicamentul poate preciza ziua de administrare pe prescripția medicală.

Leucemie limfoblastică acută Copii și adolescenți Remisiile leucemiei limfoblastice acute sunt, de obicei, cel mai bine induse de combinațiile de corticosteroizi și alți agenți citotoxici. Metotrexatul în doză de 15 mg/m2 administrat oral, o dată pe săptămână, în asociere cu alte medicamente, ar fi tratamentul de alegere pentru menținerea remisiilor induse de medicament. Limfom Burkitt Copii și adolescenți Au fost raportate cazuri de limfom Burkitt, tratate în stadii incipiente cu cursuri de metotrexat în doza de 15 mg/m2 zilnic, pe cale orală, timp de cinci zile, care au prezentat remisii prelungite. Chimioterapia combinată este, de asemenea, frecvent utilizată la toate etapele bolii. Psoriazis Adulți Se recomandă administrarea unei doze de test de 5-10 mg cu o săptămână înainte de tratament pentru a detecta reacțiile adverse idiosincratice. Doza inițială recomandată este o doză unică de 7,5 mg, administrată o dată pe săptămână, cu o creștere a câte 2,5 mg pe săptămână. În majoritatea cazurilor de psoriazis sever necontrolat, care nu răspunde la terapia convențională, este recomandată administrarea orală a 10-25 mg metotrexat o dată pe săptămână și ajustată în funcție de răspunsul pacientului. Utilizarea metotrexatului în tratamentul psoriazisului poate permite revenirea la terapia topică convențională care ar trebui încurajată. Poliartrită reumatoidă Adulți Se recomandă administrarea unei doze de test de 5-10 mg cu o săptămână înainte de tratament pentru a detecta reacțiile adverse idiosincratice. La adulții cu poliartrită reumatoidă severă, acută, care nu răspund sau nu tolerează tratamentul convențional, se administrează 7,5 mg pe cale orală, o dată pe săptămână. Doza poate fi mărită treptat, cu câte 5 mg pe lună, pentru a obține un răspuns optim, dar nu trebuie să depășească o doză totală săptămânală de 25 mg. In caz de reacție clinică atipică sau intoleranță, este necesar să se ia în considerare administrarea parenterală a metotrexatului. De regulă, efectul terapeutic este atins în decurs de 6 săptămâni, cu o îmbunătățire a stării pacientului după încă 12 săptămâni sau mai mult. Dacă nu se obține niciun răspuns după 6-8 săptămâni și nu se observă simptome toxice, doza poate fi crescută treptat, după cum se menționează mai sus. Dacă nu se obține niciun răspuns după 8 săptămâni de tratament cu doza maximă, administrarea metotrexatului trebuie întreruptă. Atunci când se obține un răspuns la tratament, doza de întreținere trebuie redusă la cea mai mică doză posibilă.

Durata optimă a tratamentului este, în prezent, necunoscută, dar datele provizorii indică faptul că efectul obținut inițial va persista timp de cel puțin 2 ani, dacă este continuată administrarea dozei de întreținere. Când tratamentul este oprit, simptomele pot reapărea pe parcursul a 3-6 săptămâni. Vârstnici Metotrexatul trebuie utilizat cu precauție extremă la pacienții vârstnici; trebuie avută în vedere o reducere a dozei (vezi pct. 4.4). Doze la pacienţii cu insuficienţă renală La pacienţii cu afectarea funcţiei renale, metotrexatul trebuie utilizat cu prudenţă. Dozele de metotrexat trebuie adaptate după cum urmează: Clearance al creatininei (ml/min): >50 - 100% din doză 20-50 - 50 % din doză <20 - metotrexatul nu trebuie utilizat. Pacienţi cu insuficienţă hepatică Metotrexatul trebuie administrat cu mare prudenţă la pacienţii cu boală hepatică activă sau în antecedente, în special asociată cu consumul de alcool etilic. Dacă bilirubina este > 5 mg/dl (85,5 μmol/l), metotrexatul este contraindicat (vezi pct. 4.3). Copii și adolescenți Siguranța și eficacitatea la copii nu au fost stabilite, cu excepția chimioterapiei cancerului. Metotrexat-BP comprimate nu se administrează copiilor cu vârsta sub 6 ani, din cauza formei farmaceutice inadecvate.

Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune L-asparaginaza antagonizează efectele metotrexatului în timpul administrării concomitente cu metotrexat. S-a raportat că administrarea concomitentă a levetiracetamului cu metotrexat scade clearance-ul metotrexatului, rezultând o concentrație plasmatică crescută/eliminare prelungită de metotrexat, până la valori potențial toxice. Concentrațiile plasmatice ale metotrexatului și levetiracetamului trebuie monitorizate cu atenție la pacienții tratați concomitent cu cele două medicamente. În cazuri izolate, corticosteroizii administrați în asociere cu metotrexat au dus la herpes zoster diseminat la pacienții cu herpes zoster sau nevralgie post-herpetică. Următoarele medicamente pot crește biodisponibilitatea metotrexatului (creșterea indirectă a dozei) și îi pot crește toxicitatea, din cauza deplasării metotrexatului de la nivelul proteinelor plasmatice: derivate de amidopirină, acid para-aminobenzoic, barbiturice, doxorubicină, contraceptive orale, fenilbutazonă, fenitoină, probenecid, salicilați, sulfonamide, tetracicline, tranchilizante, sulfoniluree, peniciline, pristinamicină și cloramfenicol. Prin urmare, utilizarea concomitentă cu metotrexat trebuie monitorizată cu atenție. În timpul (pre)tratamentului cu medicamente care prezintă posibile reacții adverse asupra măduvei osoase (de exemplu, derivați de amidopirină, cloramfenicol, fenitoină, pirimetamină, sulfonamide, trimetoprim-sulfametoxazol, citostatice), trebuie luată în considerare posibilitatea apariției unor tulburări hematopoietice marcante cauzate de tratamentul cu metotrexat. În administrarea concomitentă de triamteren și metotrexat au fost raportate supresia măduvei osoase și valori scăzute ale folatului. Metotrexatul se leagă în mod extensiv de proteine și poate să substituie sau să fie substituit de alte medicamente acidice. Administrarea concomitentă de agenți cum ar fi: acid p-aminobenzoic,

cloramfenicol, peniciline, ciprofloxacină, difenilhidantoină, fenitoină, agenți antiinflamatori acidici, salicilați, sulfonamide, tetracicline, diuretice tiazidice, probenicid, sulfinpirazonă sau hipoglicemiante orale, reduce funcția tubulilor renali de transport al metotrexatului, reducând astfel excreția și, prin urmare, aproape la sigur crescând toxicitatea metotrexatului. Transportul tubular renal este, de asemenea, diminuat de probenecid și peniciline. Utilizarea metotrexatului cu aceste medicamente trebuie monitorizată cu atenție. Pirimetamina sau cotrimoxazolul utilizate concomitent cu metotrexat pot provoca pancitopenie, cel mai probabil prin inhibarea suplimentară a reductazei acidului dihidrofolic, din cauza asocierii dintre aceste substanțe și metotrexat (pentru interacțiunile dintre sulfonamide și metotrexat, vezi mai sus). Administrarea medicamentelor hematotoxice (de exemplu, metamizol) crește probabilitatea efectelor severe hematotoxice ale metotrexatului. AINS nu trebuie administrate anterior sau concomitent cu doze mari de metotrexat, deoarece a fost raportată toxicitate fatală. Se recomandă prudență și atunci când AINS și salicilații sunt administrați concomitent cu doze mai mici de metotrexat. S-a demonstrat, într-un model animal, că aceste medicamente reduc secreția tubulară a metotrexatului și, prin urmare, pot crește toxicitatea acestuia. Se recomandă ca doza de metotrexat să fie controlată cu atenție în timpul tratamentului cu AINS. Administrarea concomitentă de medicamente care determină deficit de folaţi (de exemplu sulfonamide, trimetoprim/sulfametoxazol, oxid de azot) poate duce la creşterea toxicităţii metotrexatului. De aceea, trebuie acordată o atenţie deosebită pacienţilor cu deficit preexistent de acid folic. Utilizarea oxidului de azot potențează efectul metotrexatului asupra metabolismului folatului, generând o toxicitate crescută, cum sunt mielosupresie și stomatită severă, imprevizibilă și, în cazul administrării intratecale, neurotoxicitate crescută severă și imprevizibilă. Deși acest efect poate fi redus prin administrarea de folinat de calciu, trebuie evitată utilizarea concomitentă a oxidului de azot și a metotrexatului. Pe de altă parte, administrarea concomitentă de medicamente care conţin acid folinic sau preparate cu vitamine care conţin acid folic sau derivaţi, pot afecta eficacitatea metotrexatului. Antibioticele orale cum ar fi tetraciclinele, cloramfenicolul și antibioticele non-absorbabile cu spectru larg pot reduce absorbția intestinală a metotrexatului sau pot interfera cu circulația enterohepatică prin inhibarea florei intestinale sau suprimării metabolismului bacterian. Hepatotoxicitatea metotrexatului poate fi crescută în timpul consumului regulat de alcool sau al administrării altor medicamente hepatotoxice, de exemplu azatioprină, leflunomidă, retinoizi, sulfasalazină. Pacienții care utilizează concomitent medicamente hepatotoxice trebuie să fie monitorizați îndeaproape. Consumul de alcool trebuie evitat în timpul tratamentului cu metotrexat. În cazul asocierii metotrexatului cu sulfasalazina poate să crească eficacitatea metotrexatului prin inhibarea sintezei acidului folic de către sulfasalazină şi astfel se poate ajunge la creşterea riscului de reacţii adverse; această situaţie a fost observată în cazuri izolate în cursul câtorva studii clinice. Utilizarea asociată de metotrexat şi leflunomidă poate creşte riscul de pancitopenie.

Administrarea concomitentă a inhibitorilor pompei de protoni (omeprazol, pantoprazol, lansoprazol) poate duce la eliminarea renală întârziată (sau inhibare) a metotrexatului și, astfel, la creșterea concentrației plasmatice de metotrexat, cu semne clinice și simptome de toxicitate asociate metotrexatului. Este necesară prudență, în special la pacienții cu insuficiență renală. Metotrexatul poate scădea clearance-ul teofilinei. De aceea, concentraţia sanguină de teofilină trebuie monitorizată în cursul administrării concomitente cu metotrexat. Consumul excesiv de băuturi care conţin cafeină sau teofilină (cafea, băuturi conţinând cafeină, ceai negru) trebuie evitat pe durata tratamentului cu metotrexat, deoarece eficacitatea metotrexatului poate fi redusă prin posibilele interacţiuni între metotrexat şi metilxantine la nivelul receptorilor adenozinici. Metotrexatul determină creşterea concentraţiei plasmatice de mercaptopurină. Ca urmare, asocierea acestora poate necesita ajustarea dozelor. În special în intervenţiile chirurgicale ortopedice în care sensibilitatea la infecţii este mare, asocierea de metotrexat cu imunomodulatoare trebuie utilizată cu precauţii. Anestezicele pe bază de oxid de azot potențează efectul metotrexatului asupra metabolismului acidului folic și conduc la mielosupresie și stomatită severe neprevăzute. Acesta poate fi redus prin administrarea de folinat de calciu. Colestiramina poate crește eliminarea non-renală a metotrexatului prin întreruperea circulației enterohepatice. În cazul asocierii metotrexatului cu alte medicamente citostatice trebuie luată în considerare întârzierea clearance-ului metotrexatului. Radioterapia în timpul utilizării metotrexatului poate crește riscul de necroză osoasă sau a țesuturilor moi. Având în vedere efectele sale posibile asupra sistemului imunitar, metotrexatul poate modifica rezultatele vaccinărilor şi ale testelor pentru vaccinare. În cursul tratamentului cu metotrexat nu trebuie efectuată vaccinare cu germeni vii (vezi pct. 4.3 şi 4.4). Datele existente sugerează că etretinatul se formează din acitretin după ingerarea băuturilor alcoolice. Cu toate acestea, formarea de etretinat fără consum de alcool concomitent nu poate fi exclusă. Etretinatul poate duce la creșterea nivelurilor serice ale metotrexatului; în urma utilizării concomitente a fost raportată hepatita severă. Administrarea concomitentă a concentratelor eritrocitare și a metotrexatului necesită o monitorizare specială a pacienților, deoarece poate apărea o toxicitate crescută, din cauza concentrațiilor plasmatice mari, pe perioade prelungite de timp ale metotrexatului. Utilizarea concomitentă a metotrexatului și a compușilor de aur, penicilamină, hidroxiclorochină, sulfasalazină, azatioprină, ciclosporină nu a fost studiată și nu poate fi exclusă o creștere a efectelor toxice ale metotrexatului.

Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina:

Metotrexatul este contraindicat în timpul sarcinii în indicațiile non-oncologice (vezi pct. 4.3). Dacă sarcina apare în timpul tratamentului cu metotrexat și până la șase luni după oprirea acestuia, trebuie să se facă recomandări medicale cu privire la riscul efectelor nocive asupra copilului, asociate cu tratamentul și trebuie efectuate examinări ecografice pentru a confirma dezvoltarea fetală normală. În studiile la animale, metotrexatul a demonstrat toxicitate asupra funcției de reproducere, în special în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 5.3). Metotrexatul s-a dovedit a fi teratogen la om; s-a raportat că provoacă moarte fetală, avorturi și/sau malformații congenitale (de exemplu, malformații craniofaciale, malformații cardiovasculare, malformații ale sistemului nervos central și extremităților). Metotrexatul este un agent teratogen puternic la om, cu un risc crescut de avorturi spontane, restricții de creștere intrauterină și malformații congenitale în caz de expunere în timpul sarcinii. • Avorturile spontane au fost raportate la 42,5% dintre femeile gravide expuse la tratament cu metotrexat în doză mică (mai puțin de 30 mg/săptămână), în comparație cu o rată de 22,5% raportată la pacientele cu aceleași afecțiuni, tratate cu alte medicamente din aceeași clasă ca metotrexat. • Malformațiile congenitale majore la naștere au apărut la 6,6% dintre nașteri la femeile gravide expuse la doze mici de metotrexat (<30 mg/săptămână), comparativ cu aproximativ 4% dintre nașterile raportate la pacientele tratate cu alte medicamente din aceeași clasă ca metotrexat. Sunt disponibile date insuficiente privind expunerea la metotrexat în timpul sarcinii la doze mai mari de 30 mg/săptămână, dar se așteaptă rate mai mari de avorturi spontane și malformații congenitale, în special pentru dozele utilizate în mod obișnuit în indicațiile oncologice. Când tratamentul cu metotrexat a fost întrerupt înainte de concepție, au fost raportate sarcini normale. Atunci când este utilizat în indicațiile oncologice, metotrexatul nu trebuie administrat în timpul sarcinii, în special în primul trimestru de sarcină. În fiecare caz în parte, beneficiul tratamentului trebuie evaluat în raport cu riscul posibil pentru făt. Dacă medicamentul este utilizat în timpul sarcinii sau dacă pacienta rămâne gravidă în timp ce ia metotrexat, aceasta trebuie informată cu privire la riscul potențial pentru făt. Femeile cu potențial fertil/contracepție la femei Femeile nu trebuie să rămână gravide în timpul tratamentului cu metotrexat și trebuie utilizate metode eficiente de contracepție în timpul tratamentului cu metotrexat și cel puțin 6 luni după aceea (vezi pct. 4.4). Înainte de inițierea tratamentului, femeile cu potențial fertil trebuie să fie informate cu privire la riscul de malformații congenitale asociate cu metotrexat și posibilitatea existenței unei sarcini trebuie exclusă prin luarea de măsuri adecvate, de exemplu un test de sarcină. În timpul tratamentului, testele de sarcină trebuie repetate în funcție de necesitățile clinice (de exemplu, după orice situație în care nu s-a folosit contracepția). Pacientele cu potențial fertil trebuie să fie consiliate în ceea ce privește prevenirea și planificarea sarcinii. Contracepție la bărbați Nu se știe dacă metotrexatul este prezent în materialul seminal. S-a demonstrat că metotrexatul este genotoxic în studiile la animale, astfel încât riscul de efecte genotoxice asupra celulelor spermatice nu poate fi complet exclus. Datele clinice limitate nu indică un risc crescut de malformații sau avort spontan, ca urmare a expunerii paterne la metotrexat în doză mică (mai puțin de 30 mg/săptămână). Pentru doze mai mari, nu există date suficiente pentru a estima riscurile de malformații congenitale sau avort spontan ca urmare a expunerii paterne.

Ca măsuri de precauție, pacienților de sex masculin activi sexual sau partenerelor lor li se recomandă să utilizeze contracepție eficientă în timpul tratamentului pacientului de sex masculin și timp de cel puțin 3 luni după încetarea administrării metotrexatului. Bărbații nu trebuie să doneze material seminal în timpul tratamentului sau timp de 3 luni după întreruperea terapiei cu metotrexat. Alăptarea Deoarece metotrexatul trece în laptele matern și poate provoca toxicitate la sugarii alăptați, alăptarea este contraindicată în timpul tratamentului (vezi pct. 4.3). Dacă se ia în considerare utilizarea în timpul alăptării, alăptarea trebuie oprită înainte de începerea tratamentului. Fertilitatea Metotrexatul afectează spermatogeneza și ovogeneza și poate scădea fertilitatea. La om, s-a raportat că metotrexatul provoacă oligospermie, disfuncție menstruală și amenoree. În majoritatea cazurilor aceste efecte par a fi reversibile după întreruperea tratamentului. În indicațiile oncologice, femeile care intenționează să rămână gravide sunt sfătuite să se adreseze unui centru de consiliere genetică, dacă este posibil, înainte de tratament, iar bărbații trebuie să solicite sfaturi cu privire la posibilitatea de stocare a spermei înainte de începerea tratamentului, deoarece metotrexatul poate fi genotoxic la doze mai mari (vezi pct. 4.4).