Fișă tehnică · Lipocomb® 40 mg/10 mg, capsule

Doze

Lipocomb este indicat la pacienții adulți controlați în mod adecvat cu monocomponentele medicamentului administrate separat, la aceleași concentrații ca în combinația recomandată. Pacientul trebuie să urmeze un regim alimentar hipolipemiant adecvat, iar acesta trebuie continuat pe durata tratamentului cu Lipocomb.

Doza zilnică recomandată este de 1 capsulă, din concentrația recomandată, cu sau fără alimente.

1

Lipocomb nu este indicat pentru inițierea tratamentului. Inițierea tratamentului sau ajustarea dozelor dacă este necesară, trebuie să se efectueze numai prin administrarea separată a monocomponentelor, și după stabilirea dozelor adecvate, se poate trece dacă este posibil la combinația în doză fixă cu concentrația corespunzătoare.

Administrarea în asociere cu chelatori de acizi biliari

Lipocomb trebuie administrat fie cu cel puțin 2 ore înainte, fie cu mai mult de 4 ore după utilizarea unui chelator de acizi biliari.

Copii și adolescenți

Siguranţa şi eficacitatea Lipocomb la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 4.8, 5.1 și 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.

Vârstnici

La pacienţii cu vârsta > 70 ani, se recomandă administrarea unei doze iniţiale de 5 mg (vezi pct. 4.4). Combinația în doză fixă nu este indicată pentru inițierea tratamentului. Inițierea tratamentului sau ajustarea dozelor dacă este necesară, trebuie să se efectueze numai prin administrarea separată a monocomponentelor, și după stabilirea dozelor adecvate, se poate trece dacă este posibil la combinația în doză fixă cu concentrația corespunzătoare.

Insuficienţă renală

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. La pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance creatinină < 60 ml/min), doza iniţială recomandată este de rosuvastatină 5 mg.

Combinația în doză fixă nu este indicată pentru inițierea tratamentului. Inițierea tratamentului sau ajustarea dozelor trebuie să se facă numai prin administrarea separată a monocomponentelor. Lipocomb 40 mg/10 mg capsule este contraindicat la pacienții cu insuficiență renală moderată. La pacienţii cu insuficienţă renală severă este contraindicată administrarea rosuvastatinei, în orice doză. (vezi pct. 4.3 şi pct.5.2).

Insuficiență hepatică

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică ușoară (scor Child-Pugh 5-6). Tratamentul cu Lipocomb nu este recomandat la pacienţii cu disfuncţie hepatică moderată (scor ChildPugh 7-9) sau severă (scor Child-Pugh > 9) (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Lipocomb este contraindicat la pacienţii cu afecţiuni hepatice active (vezi pct. 4.3).

Rasă

La subiecţii asiatici, au fost observate expuneri sistemice crescute (vezi pct. 4.4 şi pct. 5.2). La pacienţii de origine asiatică, este recomandată administrarea unei doze iniţiale de rosuvastatină 5 mg. Combinația în doză fixă nu este indicată pentru inițierea tratamentului. Inițierea tratamentului sau ajustarea dozelor trebuie să se facă numai prin administrarea separată a monocomponentelor. Lipocomb 40 mg/10 mg capsule este contraindicat la acești pacienți (vezi pct. 4.3 și 5.2).

Polimorfisme genetice

Este cunoscut faptul că polimorfismele genetice specifice pot conduce la o creştere a expunerii la rosuvastatină (vezi pct. 5.2). Pentru pacienţii cunoscuţi ca având astfel de tipuri specifice de polimorfisme, se recomandă o doză zilnică mai mică de Lipocomb.

Administrarea la pacienţii cu factori predispozanţi pentru miopatie

La pacienţii cu factori predispozanţi pentru miopatie, doza iniţială recomandată este de rosuvastatină 5 mg (vezi pct. 4.4). Combinația în doză fixă nu este indicată pentru inițierea tratamentului. Inițierea tratamentului sau ajustarea dozelor trebuie să se facă numai prin administrarea separată a monocomponentelor. Lipocomb 40 mg/10 mg capsule este contraindicat la unii dintre acești pacienți (vezi pct. 4.3).

Tratament concomitent

2

Rosuvastatina este un substrat al mai multor proteine transportoare (de exemplu, OATP1B1 şi BCRP). Riscul de miopatie (inclusiv rabdomioliză) este crescut în cazul în care Lipocomb este administrat concomitent cu anumite medicamente care pot creşte concentraţia plasmatică a rosuvastatinei din cauza interacţiunilor cu aceste proteine transportoare (de exemplu, ciclosporina şi anumiţi inhibitori de protează ce includ combinaţii de ritonavir cu atazanavir, lopinavir, şi/sau tipranavir; vezi punctele 4.4 şi 4.5). Ori de câte ori este posibil, trebuie să fie luată în considerare administrarea unor medicamente alternative şi, dacă este necesar, întreruperea temporară a tratamentului cu Lipocomb. În situaţiile în care administrarea concomitentă a acestor medicamente cu Lipocomb este inevitabilă, trebuie să se evalueze cu atenţie beneficiile şi riscurile tratamentului concomitent şi ajustarea dozei de rosuvastatină (vezi pct. 4.5).

Mod de administrare

Administrare orală

Lipocomb trebuie administrat o dată pe zi, la aceeași oră, cu sau fără alimente.

Capsula trebuie înghițită întreagă, cu o cantitate suficientă de apă.

cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Contraindicații
6

Ciclosporină: În timpul tratamentului concomitent cu rosuvastatină şi ciclosporină, valorile ASC
pentru rosuvastatină au fost, în medie, de 7 ori mai mari decât cele observate la voluntarii sănătoşi
(vezi pct. 4.3). Administrarea concomitentă nu afectează concentrațiile plasmatice de ciclosporină.
Lipocomb este contraindicat la pacienţii care primesc concomitent tratament cu ciclosporină (vezi pct.
4.3).
Într-un studiu efectuat la opt pacienţi cu transplant renal, cu clearance al creatininei > 50 ml/min,
trataţi cu doză constantă de ciclosporină, administrarea concomitentă a unei singure doze de 10 mg
ezetimib a dus la creşterea de 3,4 ori (valori între 2,3-7,9 ori) a ASC medii a ezetimibului, faţă de o
populaţie de control sănătoasă dintr-un alt studiu (n=17), la care s-a administrat ezetimib în
monoterapie. Într-un alt studiu, un pacient cu transplant renal, cu insuficienţă renală severă tratat
concomitent cu ciclosporină şi alte medicamente, a prezentat o expunere la ezetimib total de 12 ori
mai mare, în comparaţie cu grupul de control corespunzător la care s-a administrat ezetimib în
monoterapie. Într-un studiu încrucişat cu două faze, efectuat la doisprezece subiecţi sănătoşi,
administrarea zilnică a 20 mg ezetimib pentru o perioadă de 8 zile concomitent cu o doză unică de
100 mg ciclosporină administrată în ziua a 7-a a dus la o creştere medie de 15% a ASC a ciclosporinei
(valori care au prezentat scăderi de 10% şi creşteri de 51%), faţă de administrarea în monoterapie a
unei doze unice de 100 mg ciclosporină. La pacienţii cu transplant renal nu a fost iniţiat niciun studiu
controlat care să urmărească efectul expunerii la administrarea concomitentă de ezetimib şi
ciclosporină.
Germfibrozilul și alte medicamente hipolipemiante: rosuvastatina în doză de 40 mg este contraindicată
pentru utilizarea în asociere cu fibrații (vezi pct. 4.3 și 4.4).
Asocieri nerecomandate
Inhibitori de protează: Cu toate că nu se cunoaşte mecanismul exact al interacţiunilor, utilizarea
concomitentă a inhibitorilor de protează determină o creştere semnificativă a expunerii la rosuvastatină
(vezi Tabelul de la pct. 4.5). De exemplu, într-un studiu de farmacocinetică, administrarea
concomitentă a 10 mg de rosuvastatină şi un medicament combinat cu doi inhibitori de protează (300
mg atazanavir / ritonavir 100 mg) la voluntari sănătoşi, a fost asociată cu o creştere de aproximativ trei
ori a ASC pentru rosuvastatină și respectiv de aproximativ șapte ori pentru Cmax. Utilizarea
concomitentă a rosuvastatinei cu unele combinaţii de inhibitori de protează poate fi luată în
considerare după o analiză atentă a ajustărilor dozelor pe baza creşterii preconizate a expunerii la
rosuvastatină (vezi pct. 4.2, 4.4 și 4.5 Tabel). Combinația în doză fixă nu este indicată pentru inițierea
tratamentului. Inițierea tratamentului sau ajustarea dozelor dacă este necesară, trebuie să se efectueze
numai prin administrarea separată a monocomponentelor, și după stabilirea dozelor adecvate, se poate
trece dacă este posibil la combinația în doză fixă cu concentrația corespunzătoare.
Inhibitori de proteine transportoare: Rosuvastatina este un substrat pentru anumite proteine
transportoare, incluzând transportorul hepatic de captare hepatică OATP1B1 și transportorul de eflux
BCRP. Administrarea concomitentă de Lipocomb și alte medicamente care sunt inhibitori ai acestor
proteine transportor poate determina creșterea concentrațiilor plasmatice de rosuvastatină și un risc
crescut de miopatie (vezi pct. 4.2, 4.4 și 4.5 Tabel).
Gemfibrozil şi alte medicamente hipolipemiante: Administrarea concomitentă de rosuvastatină şi
gemfibrozil a determinat o dublare a Cmax şi ASC pentru rosuvastatină (vezi pct. 4.4). Pe baza datelor
obţinute din studii de interacţiune specifice, nu sunt de aşteptat interacţiuni farmacocinetice relevante
cu fenofibratul, cu toate acestea este posibilă o interacţiune farmacodinamică.
Gemfibrozilul, fenofibratul, alţi fibraţi şi niacina (acid nicotinic) în doze hipolipemiante (≥ 1 g pe zi)
cresc riscul de miopatie, în cazul administrării concomitente cu inhibitorii de HMG-CoA reductază,
probabil din cauză că aceştia pot produce miopatie şi în cazul administrării în monoterapie.
La pacienţii cărora li se administrează fenofibrat în asociere cu ezetimib, medicii trebuie să fie
conştienţi de riscul posibil de colelitiază şi afectare a vezicii biliare (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8). Dacă la
un pacient căruia i se administrează ezetimib în asociere cu fenofibrat este suspectată colelitiaza, sunt
indicate investigaţii la nivelul vezicii biliare, iar acest tratament trebuie întrerupt (vezi pct. 4.8).
Administrarea concomitentă de fenofibrat sau de gemfibrozil a dus la o uşoară creştere a
concentraţiilor plasmatice de ezetimib total (aproximativ de 1,5 şi, respectiv de 1,7 ori). Nu a fost
7

studiată administrarea de ezetimib în asociere cu alţi fibraţi. Fibraţii pot duce la creşterea excreţiei de
colesterol în bilă, putând duce la apariţia colelitiazei. În studiile la animale, ezetimib a dus uneori la
creşterea cantităţii de colesterol în lichidul biliar din vezica biliară, dar nu la toate speciile studiate
(vezi pct. 5.3). Nu poate fi exclus riscul litogen asociat cu utilizarea terapeutică de ezetimib.
Acid fusidic: nu au fost realizate studii de interacțiune cu rosuvastatină și acid fusidic.
Riscul de miopatie inclusiv rabdomioliză poate fi crescut de utilizarea concomitentă de acid fusidic
administrat sistemic și statine. Mecanismul acestei interacțiuni (farmacodinamică sau farmacocinetică
sau ambele) nu este încă cunoscut. Au fost raportate cazuri de rabdomioliză (inclusiv unele decese) la
pacienții aflați în tratament cu această asociere.
Dacă tratamentul cu acid fusidic cu administrare sistemică este necesar, tratamentul cu rosuvastatină
trebuie întrerupt pe parcursul tratamentului cu acid fusidic. Vezi, de asemenea, pct. 4.4.
Alte interacțiuni
Antiacide: Administrarea rosuvastatinei concomitent cu o suspensie antiacidă conţinând hidroxid de
aluminiu şi magneziu a determinat o reducere de aproximativ 50% a concentraţiei plasmatice de
rosuvastatină. Acest efect a fost ameliorat atunci când antiacidul a fost administrat la 2 ore după
rosuvastatină. Nu a fost studiată relevanţa clinică a acestei interacţiuni.
Administrarea concomitentă de antiacide a scăzut rata absorbţiei de ezetimib, dar nu a avut niciun
efect asupra biodisponibilităţii acestuia. Această rată de absorbţie scăzută nu este considerată
semnificativă clinic.
Eritromicină: administrarea concomitentă de rosuvastatină şi eritromicină a determinat o reducere cu
20% a ASC0-t şi cu 30% a Cmax de rosuvastatină. Această interacţiune poate fi determinată de creşterea
mobilităţii intestinale determinate de eritromicină.
Enzimele citocromului P450: rezultatele studiilor in vitro şi in vivo indică faptul că rosuvastatina nu
este nici inhibitor, nici inductor al izoenzimelor citocromului P450. În plus, rosuvastatina este un
substrat slab pentru aceste izoenzime. Prin urmare, nu sunt de aşteptat interacţiuni medicamentoase
care să rezultate din metabolizarea mediată de citocromul P450. Nu au fost observate interacţiuni
relevante clinic între rosuvastatină şi fluconazol (inhibitor al CYP2C9 şi CYP3A4) sau ketoconazol
(inhibitor al CYP2A6 şi CYP3A4).
În studiile preclinice, s-a demonstrat că ezetimib nu are efect inductor asupra enzimelor citocromului
P450, implicate în procesul de metabolizare a medicamentelor. Nu au fost observate interacţiuni
farmacocinetice semnificative clinic între ezetimib şi alte medicamente cunoscute ca fiind
metabolizate prin intermediul citocromilor P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 şi 3A4 sau N-acetiltransferazei.
Antagonişti de vitamină K: similar altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, iniţierea tratamentului sau
creşterea gradată a dozei de rosuvastatină, la pacienţi trataţi concomitent cu antagonişti de vitamina K
(de exemplu warfarina sau alte anticoagulante cumarinice) poate determina creşterea Raportului
Internaţional Normalizat (International Normalised Ratio - INR). Întreruperea sau reducerea gradată a
dozei de rosuvastatină poate determina scăderea INR. În aceste situaţii este necesară monitorizarea
corespunzătoare a INR.
Într-un studiu efectuat la doisprezece bărbaţi adulţi sănătoşi, administrarea concomitentă de ezetimib
(10 mg o dată pe zi) nu a avut efect semnificativ asupra biodisponibilităţii warfarinei sau asupra
timpului de protrombină. Cu toate acestea, în experienţa de după punerea pe piaţă, la pacienţii care au
utilizat ezetimib concomitent cu warfarină sau fluindionă au fost raportate creşteri ale INR. Dacă
Lipocomb este administrat concomitent cu warfarină, alt anticoagulant cumarinic sau fluindionă,
trebuie monitorizată adecvat valoarea INR (vezi pct. 4.4).
Ticagrelor: Ticagrelor poate afecta excreția renală a rosuvastatinei, crescând riscul de acumulare a
rosuvastatinei. Deși mecanismul exact nu este cunoscut, în unele cazuri, utilizarea concomitentă de
ticagrelor și rosuvastatină a dus la scăderea funcției renale, creșterea nivelului CPK și rabdomioliză
Contraceptive orale/tratament de substituţie hormonală (TSH): administrarea concomitentă de
rosuvastatină şi un contraceptiv oral a determinat creşterea concentraţiei plasmatice a etinil-estradiol şi
norgestrel cu 26% şi respectiv cu 34%. Această creştere a nivelelor plasmatice trebuie avută în vedere
8

atunci când se stabilesc dozele de contraceptive orale. Nu sunt disponibile date farmacocinetice pentru
pacienţii trataţi cu rosuvastatină concomitent cu TSH şi, din acest motiv, nu poate fi exclus un efect
similar. Cu toate acestea, asocierea a fost evaluată extensiv în studii clinice şi a fost bine tolerată.
În studiile de interacţiuni clinice, ezetimibul nu a avut niciun efect asupra farmacocineticii
contraceptivelor orale (etinilestradiol şi levonorgestrel).
Colestiramină: administrarea concomitentă de colestiramină a redus valorile medii ale ariei de sub
curba concentraţiei în funcţie de timp (ASC) pentru ezetimibul total (ezetimib+ezetimib
glucuronoconjugat) cu aproximativ 55%. Accentuarea reducerii concentraţiilor plasmatice ale
lipoproteinelor cu densitate mică ce conţin colesterol (LDL-C) indusă de administrarea concomitentă
de ezetimib şi colestiramină poate fi mai redusă din cauza acestei interacţiuni (vezi pct. 4.2).
Statine: nu au fost observate interacţiuni farmacocinetice semnificative clinic atunci când ezetimibul a
fost administrat în asociere cu atorvastatină, simvastatină, pravastatină, lovastatină, fluvastatină sau
rosuvastatină.
Alte medicamente: Pe baza datelor din studii de interacţiune specifice, nu este de aşteptat nicio
interacţiune semnificativă clinic cu digoxina.
În studiile de interacţiuni clinice, ezetimibul nu a avut niciun efect asupra farmacocineticii dapsonei,
dextrometorfanului, digoxinei, glipizidei, tolbutamidei sau midazolamului, atunci când a fost
administrat concomitent cu acestea. Cimetidina administrată concomitent cu ezetimib nu a avut efect
asupra biodisponibilităţii ezetimibului.
Interacţiuni care impun ajustarea dozelor de rosuvastatină (vezi, de asemenea, Tabelul 1 de mai
jos): În cazul în care este necesar să se administreze concomitent rosuvastatină cu alte medicamente cu
efect cunoscut de creştere a expunerii la rosuvastatină, dozele de rosuvastatină trebuie ajustate. Se
începe cu o doză de 5 mg de rosuvastatină o dată pe zi, în cazul în care creşterea aşteptată a expunerii
(ASC) este aproximativ dublă sau mai mare. Doza zilnică maximă de rosuvastatină trebuie să fie
ajustată astfel încât expunerea aşteptată la rosuvastatină să nu depăşească o doză zilnică de
rosuvastatină de 40 mg, utilizată fără alte medicamente cu care să interacţioneze, de exemplu, o doză
de 20 mg de rosuvastatină cu gemfibrozil (o creştere de 1,9 ori) şi o doză de 10 mg de rosuvastatină cu
o combinaţie de ritonavir/atazanavir (o creştere de 3,1 ori).
Dacă se observă că medicamentul crește ASC a rosuvastatinei cu mai puțin de 2 ori, doza inițială nu
trebuie să fie redusă dar trebuie luate precauții dacă doza de rosuvastatină crește peste 20 mg.

Tabelul 1 Efectul administrării concomitente a medicamentelor asupra expunerii la
rosuvastatină (ASC; în ordine descrescătoare) conform studiilor clinice publicate
Creștere a ASC a rosuvastatinei de 2 ori sau mai mare de 2 ori
Doza medicamentului cu care interacționează
Doza de
rosuvastatină

Modificare a ASCului rosuvastatinei *

Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (400 mg-100 mg 100 mg) + Voxilaprevir (100 mg) o dată pe zi timp de
15 zile
Ciclosporină, de la 75 mg de două ori pe zi la 200 mg
de două ori pe zi, 6 luni

10 mg, doză unică

de 7,4 ori ↑

10 mg o dată pe zi,
10 zile

de 7,1 ori ↑

Darolutamidă 600 mg de două ori pe zi, 5 zile

5 mg doză unică

de 5,2 ori ↑

Regorafenib 160 mg, o dată pe
zi, 14 zile
Atazanavir 300 mg /ritonavir 100 mg o dată pe zi, 8
zile
Velpatasvir 100 mg o dată pe zi

5 mg doză unică

3,8-ori ↑

10 mg, doză unică

de 3,1 ori ↑

10 mg, doză unică

de 2,7-ori ↑

Ombitasvir 25 mg/paritaprevir 150 mg/ Ritonavir 100
mg o dată pe zi / dasabuvir 400 mg de două ori pe zi,
14 zile
Grazoprevir 200 mg/elbasvir 50 mg o dată pe zi, 11
zile
Glecaprevir 400 mg/pibrentasvir 120 mg o dată pe zi,
7 zile
Lopinavir 400 mg / ritonavir 100 mg de două ori pe
zi, 17 zile

5 mg, doză unică
de 2,6 ori ↑
10 mg, doză unică

de 2,3 ori ↑

5 mg o dată pe zi 7
zile
20 mg o dată pe zi,
7 zile

de 2,2 ori ↑

Clopidogrel 300 mg doza de încărcare, apoi 75 mg pe
zi
Creștere a ASC a rosuvastatinei mai mică de 2 ori
Interacțiuni în diferite scheme de dozaj

20 mg, doză unică

↑ de 2 ori

Doza de
rosuvastatină

Modificare a ASCului rosuvastatinei*

Gemfibrozil 600 mg de două ori pe zi, 7 zile

80 mg, doză unică

de 1,9 ori ↑

Eltrombopag 75 mg o dată pe zi, 5 zile

10 mg, doză unică

de 1,6 ori ↑

Darunavir 600 mg / ritonavir 100 mg de două ori pe
zi, 7 zile

10 mg o dată pe zi,
7 zile

de 1,5 ori ↑

Tipranavir 500 mg / ritonavir 200 mg de două ori pe
zi, 11 zile
Dronedaronă 400 mg de două ori pe zi

10 mg, doză unică

de 1,4 ori ↑

Nu este disponibil

de 1,4 ori ↑

Itraconazol 200 mg o dată pe zi, 5 zile

10 mg, doză unică

de 1,4 ori ↑**

Doza de
rosuvastatină

Modificare a ASCului rosuvastatinei*

Eritromicină 500 mg de patru ori pe zi, 7 zile

80 mg, doză unică

20% ↓

Baicalin 50 mg de trei ori pe zi, 14 zile

20 mg, doză unică

47% ↓

Scădere a ASC a rosuvastatinei
Interacțiuni în diferite scheme de dozaj

de 2,1 ori ↑

*Datele exprimate ca modificare de x -ori reprezintă un raport simplu între valorile obţinute în cazul
administrării concomitente şi valorile obţinute în cazul administrării rosuvastatinei în monoterapie
Creşterea este indicată prin "↑", descreşterea este indicată prin "↓".
**Au fost efectuate mai multe studii de interacţiune la doze diferite de rosuvastatină; tabelul prezintă
raportul cel mai semnificativ
ASC = aria de sub curbă;
Următoarele medicamente/combinații în doze fixe nu au avut efect semnificativ clinic pe ASC a
rosuvastatinei atunci când au fost administrate concomitent:
Aleglitazar 0,3 mg timp de 7 zile; Fenofibrat 67 mg de trei ori pe zi timp de 7 zile; Fluconazol 200 mg
o dată pe zi timp de 11 zile; Fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg de două ori pe zi timp de 8 zile;
Ketoconazol 200 mg de două ori pe zi timp de 7 zile; Rifampicină 450 mg o dată pe zi timp de 7 zile;
Silimarină 140 mg de trei ori pe zi timp de 5 zile.
Combinația în doză fixă nu este indicată pentru inițierea tratamentului.

Inițierea tratamentului sau ajustarea dozelor dacă este necesară, trebuie să se efectueze numai prin
administrarea separată a monocomponentelor, și după stabilirea dozelor adecvate, se poate trece dacă
este posibil la combinația în doză fixă cu concentrația corespunzătoare.

Sarcina şi alăptarea
Nu utilizați Lipocomb dacă sunteţi gravidă, intenționați să rămâneți gravidă sau credeți că ați putea fi
gravidă. Dacă rămâneţi gravidă în timpul tratamentului cu Lipocomb, întrerupeți imediat administrarea
acestuia şi spuneți-i medicului dumneavoastră. În timpul tratamentului cu Lipocomb, femeile trebuie
să utilizeze metode contraceptive adecvate.
Nu utilizați Lipocomb dacă alăptați, deoarece nu se cunoaşte dacă acest medicament trece în laptele
matern.