Fișă tehnică · KEYTRUDA® 25 mg/ml, concentrat pentru soluţie perfuzabilă
Fișă pentru profesioniști. Text oficial (AMDM).
- Cod ATC: L01FF02
- Forma farmaceutică: concentrat pentru soluţie perfuzabilă
- Concentrație: 25 mg/ml
Acțiune farmacologică
Doze și mod de administrare
Tratamentul trebuie iniţiat şi supravegheat de către medici specialiști cu experienţă în tratamentul neoplasmului.
Testarea PD-L1
Dacă este specificat în indicație, selectarea pacientului pentru tratamentul cu KEYTRUDA pe baza expresiei tumorale PD-L1 trebuie confirmată printr-un test validat (vezi pct. 4.1, 4.4, 4.8 și 5.1).
Testarea MSI/MMR
Dacă este specificat în indicație, selectarea pacientului pentru tratamentul cu KEYTRUDA pe baza statusului tumoral MSI-H/dMMR trebuie confirmată printr-un test validat (vezi pct. 4.1 și 5.1).
Doze
Doza recomandată de KEYTRUDA la adulți este fie de 200 mg la interval de 3 săptămâni, fie de 400 mg la interval de 6 săptămâni, administrată sub forma unei perfuzii intravenoase cu durata de 30 minute.
Doza recomandată de KEYTRUDA în monoterapie la pacienți copii și adolescenți cu vârsta de 3 ani și peste cu LHc, sau la pacienți adolescenți cu vârsta de 12 ani și peste cu melanom, este de 2 mg/kg greutate corporală (GC) (până la un maxim de 200 mg) la interval de 3 săptămâni, administrată sub forma unei perfuzii intravenoase cu durata de 30 minute.
Pentru utilizarea în asociere, vezi Rezumatul caracteristicilor produsului (RCP) pentru tratamentele concomitente.
Pacienților trebuie să li se administreze KEYTRUDA până la progresia bolii sau până la apariţia toxicităţii inacceptabile (și până la durata maximă a tratamentului, dacă este specificată pentru o indicație). S-au observat răspunsuri atipice (de exemplu o creştere iniţială tranzitorie a dimensiunii tumorii sau apariţia unor noi leziuni de dimensiuni mici în primele câteva luni urmate de reducerea tumorii). La pacienţii stabili clinic cu dovezi inițiale de progresie a bolii se recomandă continuarea tratamentului până la confirmarea progresiei bolii.
Pentru tratamentul adjuvant al melanomului, NSCLC sau RCC, KEYTRUDA trebuie administrat până la recurența bolii, apariţia toxicităţii inacceptabile sau pentru o durată de până la un an.
Pentru tratamentul neoadjuvant și adjuvant al NSCLC rezecabil, pacienții trebuie tratați cu KEYTRUDA ca neoadjuvant în asociere cu chimioterapie, pentru o perioadă de 4 doze a 200 mg la interval de 3 săptămâni sau 2 doze a 400 mg la interval de 6 săptămâni sau până la progresia bolii care împiedică intervenția chirurgicală definitivă, sau până la apariţia toxicităţii inacceptabile, urmat de tratament adjuvant cu KEYTRUDA în monoterapie pentru o perioadă de 13 doze a 200 mg la interval de 3 săptămâni sau 7 doze a 400 mg la interval de 6 săptămâni sau până la recurența bolii sau apariţia toxicităţii inacceptabile. Pacienților care prezintă progresia bolii care împiedică intervenția chirurgicală definitivă sau apariţia toxicităţii inacceptabile legată de administrarea KEYTRUDA ca tratament neoadjuvant în asociere cu chimioterapie, nu trebuie să li se administreze KEYTRUDA în monoterapie ca tratament adjuvant.
Pentru tratamentul neoadjuvant și adjuvant al TNBC, pacienții trebuie tratați cu KEYTRUDA ca neoadjuvant în asociere cu chimioterapie, pentru o perioadă de 8 doze a 200 mg la interval de 3 săptămâni sau 4 doze a 400 mg la interval de 6 săptămâni sau până la progresia bolii care împiedică intervenția chirurgicală definitivă, sau până la apariţia toxicităţii inacceptabile, urmat de tratament adjuvant cu KEYTRUDA în monoterapie pentru o perioadă de 9 doze a 200 mg la interval de 3 săptămâni sau 5 doze a 400 mg la interval de 6 săptămâni sau până la recurența bolii sau apariţia toxicităţii inacceptabile. Pacienților care prezintă progresia bolii care împiedică intervenția chirurgicală definitivă sau apariţia toxicităţii inacceptabile legată de administrarea KEYTRUDA ca tratament neoadjuvant în asociere cu chimioterapie, nu trebuie să li se administreze KEYTRUDA în monoterapie ca tratament adjuvant.
Pentru cancerul cervical local avansat, pacienții trebuie tratați cu KEYTRUDA concomitent cu chimioradioterapie, urmate de administrarea KEYTRUDA în monoterapie. KEYTRUDA poate fi administrat fie în doză de 200 mg la interval de 3 săptămâni, fie în doză de 400 mg la interval de 6 săptămâni până la confirmarea progresiei bolii, apariţia toxicităţii inacceptabile sau pe o perioadă de până la 24 luni.
Amânarea administrării dozei sau întreruperea tratamentului (vezi şi pct. 4.4) Nu este recomandată reducerea dozei de KEYTRUDA. Pentru a gestiona reacțiile adverse, administrarea KEYTRUDA trebuie amânată sau întreruptă, așa cum este descris în Tabelul 1.
Tabelul 1: Recomandări privind modificarea tratamentului pentru KEYTRUDA
| Reacţii adverse mediate imun | Severitate | Modificarea tratamentului |
|---|---|---|
| Pneumonită | Gradul 2 | Se amână administrarea dozei până când reacțiile adverse se ameliorează la gradele 0-1* |
| Gradele 3 sau 4, sau recurență de gradul 2 | Se întrerupe definitiv tratamentul | |
| Colită | Gradele 2 sau 3 | Se amână administrarea dozei până când reacțiile adverse se ameliorează la gradele 0-1* |
| Gradul 4 sau recurență de gradul 3 | Se întrerupe definitiv tratamentul |
| Reacţii adverse mediate imun | Severitate | Modificarea tratamentului |
|---|---|---|
| Nefrită | Gradul 2 cu valori ale creatininei > 1,5 până la ≤ 3 ori limita superioară a valorilor normale (LSVN) | Se amână administrarea dozei până când reacțiile adverse se ameliorează la gradele 0-1* |
| Gradul ≥ 3 cu valori ale creatininei > 3 ori LSVN | Se întrerupe definitiv tratamentul | |
| Endocrinopatii | Insuficienţă suprarenală de gradul 2 și hipofizită | Se amână tratamentul până când este controlat prin substituție hormonală |
| Insuficienţă suprarenală de gradele 3 sau 4 sau hipofizită simptomatică Diabet zaharat de tip 1 asociat cu hiperglicemie de gradul ≥ 3 (glucoză > 250 mg/dl sau > 13,9 mmol/l) sau asociat cu cetoacidoză Hipertiroidism de grad ≥ 3 | Se amână administrarea dozei până când reacțiile adverse se ameliorează la gradele 0-1* Pentru pacienții cu endocrinopatii de gradul 3 sau gradul 4 care s-au ameliorat până la gradul 2 sau mai puțin și care sunt controlate cu tratament de substituție hormonală, dacă este indicat, continuarea administrării pembrolizumab poate fi luată în considerare, după întreruperea treptată a corticoterapiei în cazul în care este necesar. În caz contrar, taratamentul trebuie întrerupt definitiv. | |
| Hipotiroidism | Hipotiroidismul poate fi gestionat prin tratament de substituție hormonală, fără a fi necesară întreruperea tratamentului. | |
| Hepatită NOTĂ: pentru pacienții cu RCC tratați cu pembrolizumab în asociere cu axitinib cu valori crescute ale enzimelor hepatice, vezi ghidul de administrare ce urmează după acest tabel. | Gradul 2 cu valori ale aspartat aminotransferazei (AST) sau alanin aminotransferazei (ALT) > 3 până la de 5 ori LSVN sau ale bilirubinei totale > 1,5 până la de 3 ori LSVN | Se amână administrarea dozei până când reacțiile adverse se ameliorează la gradele 0-1* |
| Gradul ≥ 3 cu valori ale AST sau ALT > 5 ori LSVN sau ale bilirubinei totale > 3 ori LSVN | Se întrerupe definitiv tratamentul | |
| În cazul metastazelor hepatice cu creșteri de gradul 2 ale valorilor inițiale ale AST sau ALT, hepatită cu creșteri ale AST sau ALT ≥ 50% și durata ≥ 1 săptămână | Se întrerupe definitiv tratamentul | |
| Reacții cutanate | Gradul 3, sau sindrom Stevens-Johnson (SSJ) sau necroliză epidermică toxică (NET) suspectate | Se amână administrarea dozei până când reacțiile adverse se ameliorează la gradele 0-1* |
| Gradul 4, sau SSJ sau NET confirmate | Se întrerupe definitiv tratamentul |
| Reacţii adverse mediate imun | Severitate | Modificarea tratamentului |
|---|---|---|
| Alte reacţii adverse mediate imun | În funcţie de severitatea şi tipul reacţiei (gradul 2 sau gradul 3) | Se amână administrarea dozei până când reacțiile adverse se ameliorează la gradele 0-1* |
| Miocardită gradele 3 sau 4 Encefalită gradele 3 sau 4 Sindrom Guillain-Barré gradele 3 sau 4 | Se întrerupe definitiv tratamentul | |
| Gradul 4 sau recurență de gradul 3 | Se întrerupe definitiv tratamentul | |
| Reacţii adverse asociate administrării în perfuzie | Gradele 3 sau 4 | Se întrerupe definitiv tratamentul |
Notă: gradele de toxicitate sunt în conformitate cu Terminologia Criteriilor pentru Evenimente Adverse Versiunea 4.0, formulate de Institutul Naţional al Cancerului (NCI-CTCAE v.4).
* Dacă toxicitatea asociată tratamentului nu se remite până la gradele 0-1 în interval de 12 săptămâni după administrarea ultimei doze de KEYTRUDA, sau dacă doza zilnică de corticosteroid nu poate fi redusă la ≤ 10 mg prednison sau echivalent în interval de 12 săptămâni, tratamentul cu KEYTRUDA trebuie întrerupt definitiv.
Siguranța reluării tratamentului cu pembrolizumab la pacienții care au prezentat miocardită mediată imun în antecedente nu este cunoscută.
Cu excepția cazului în care se specifică altfel în Tabelul 1, tratamentul cu KEYTRUDA, în monoterapie sau ca tratament asociat, trebuie întrerupt definitiv în cazul reacţiilor adverse mediate imun de gradul 4 sau recurente de gradul 3.
Doar la pacienții cu LHc, în cazul toxicităţii hematologice de gradul 4, administrarea KEYTRUDA trebuie amânată până când reacțiile adverse se ameliorează la gradele 0-1.
KEYTRUDA în asociere cu axitinib la pacienți cu RCC
Pentru pacienții cu RCC tratați cu KEYTRUDA în asociere cu axitinib, vezi RCP referitor la administrarea axitinib. Când este utilizat în asociere cu pembrolizumab, pot fi luate în considerare creșteri ale dozei de axitinib peste doza inițială de 5 mg la intervale de șase săptămâni sau mai lungi (vezi pct. 5.1).
În cazul valorilor crescute ale enzimelor hepatice, la pacienții cu RCC tratați cu KEYTRUDA în asociere cu axitinib:
• Dacă ALT sau AST ≥ 3 ori LSVN dar < 10 ori LSVN fără ca simultan bilirubina totală ≥ 2 ori LSVN, atât administrarea KEYTRUDA cât și a axitinib trebuie amânate până când aceste reacții adverse se ameliorează la gradele 0-1. Poate fi luat în considerare tratamentul cu corticosteroizi. Pot fi luate în considerare reluarea tratamentului cu un singur medicament sau reluarea secvențială a tratamentului cu ambele medicamente, după ameliorare. În cazul reluării tratamentului cu axitinib, scăderea dozei conform RCP axitinib poate fi luată în considerare.
• Dacă ALT sau AST ≥ 10 ori LSVN sau > 3 ori LSVN simultan cu bilirubina totală ≥ 2 ori LSVN, atât administrarea KEYTRUDA cât și a axitinib trebuie întrerupte definitiv și poate fi luat în considerare tratamentul cu corticosteroizi.
KEYTRUDA în asociere cu lenvatinib
Atunci când este utilizat în asociere cu lenvatinib, administrarea unuia sau ambelor medicamente trebuie întreruptă, după caz. Administrarea lenvatinib trebuie amânată, doza trebuie scăzută sau tratamentul trebuie întrerupt, în conformitate cu instrucţiunile din RCP pentru lenvatinib cu privire la asocierea cu pembrolizumab. Nu este recomandată reducerea dozei pentru KEYTRUDA.
Pacienții tratați cu KEYTRUDA trebuie să primească cardul pacientului și să fie informați despre riscurile administrării KEYTRUDA (vezi de asemenea prospectul).
Grupe speciale de pacienți
Vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţi cu vârsta ≥ 65 ani (vezi pct. 4.4 și 5.1).
Insuficienţă renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Tratamentul cu KEYTRUDA nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă renală severă (vezi pct. 4.4 și 5.2).
Insuficienţă hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată. Tratamentul cu KEYTRUDA nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.4 și 5.2).
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea KEYTRUDA la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite, exceptând pacienții copii și adolescenți cu melanom sau LHc. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 4.8, 5.1 și 5.2.
Mod de administrare
KEYTRUDA este destinat utilizării intravenoase. Acesta trebuie administrat în perfuzie cu durata de 30 minute. KEYTRUDA nu trebuie administrat sub forma unei injecţii intravenoase rapide sau în bolus.
La administrarea KEYTRUDA ca parte a unei asocieri cu chimioterapie intravenoasă, KEYTRUDA trebuie administrat primul.
La administrarea KEYTRUDA ca parte a unei asocieri cu enfortumab vedotin, KEYTRUDA trebuie administrat după enfortumab vedotin, atunci când este administrat în aceeași zi.
Pentru instrucţiuni privind diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.
Interacțiuni
cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu s-au efectuat studii cu pembrolizumab privind interacțiunile farmacocinetice cu alte medicamente.
Deoarece pembrolizumab este eliminat din circulația sistemică prin catabolizare, nu se așteaptă să
apară interacțiuni metabolice cu alte medicamente.
Trebuie evitată utilizarea de corticosteroizi sistemici sau imunosupresoare înaintea iniţierii
tratamentului cu pembrolizumab din cauza potențialului acestora de a interfera cu activitatea
farmacodinamică și eficacitatea pembrolizumab. Cu toate acestea, după inițierea administrării
pembrolizumab pot fi utilizați corticosteroizi sistemici sau alte imunosupresoare pentru tratamentul
reacţiilor adverse mediate imun (vezi pct. 4.4). De asemenea, corticosteroizii pot fi utilizați ca
premedicație, atunci când pembrolizumab este utilizat în asociere cu chimioterapia, ca profilaxie
antiemetică și/sau pentru a atenua reacțiile adverse legate de administrarea chimioterapiei.
Sarcină și alăptare
, sarcina şi alăptarea
Femeile cu potențial fertil
Femeile cu potențial fertil trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului cu
pembrolizumab şi timp de cel puţin 4 luni după administrarea ultimei doze de pembrolizumab.
Sarcina
Nu există date privind utilizarea pembrolizumab la femei gravide. Nu au fost efectuate studii la
animale privind efectele pembrolizumab asupra funcţiei de reproducere; cu toate acestea, la modelele
gestante de murine s-a demonstrat că blocarea semnalizării pe calea PD-L1 afectează toleranța față de
făt și crește incidenţa cazurilor de avort fetal (vezi pct. 5.3). Dat fiind mecanismul de acţiune, aceste
rezultate indică un risc potenţial ca administrarea de pembrolizumab în timpul sarcinii să aibă efecte
nocive asupra fătului, inclusiv creşterea incidenţei avortului sau a nașterii de feţi morţi. Se cunoaște
faptul că imunoglobulinele umane G4 (IgG4) traversează bariera feto-placentară; prin urmare, fiind o
IgG4, pembrolizumab are potențialul de a fi transferat de la mamă la fătul aflat în dezvoltare.
Pembrolizumab nu trebuie utilizat în timpul sarcinii cu excepţia cazului în care starea clinică a femeii
impune tratamentul cu pembrolizumab.
Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă pembrolizumab se excretă în laptele uman. Întrucât este cunoscut faptul că
anticorpii pot fi secretați în laptele uman, riscul pentru nou-născuți/sugari nu poate fi exclus. Decizia
de a întrerupe fie alăptarea, fie tratamentul cu pembrolizumab trebuie luată având în vedere beneficiul
alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului cu pembrolizumab pentru mamă.
Fertilitatea
Nu sunt disponibile date clinice privind efectele posibile ale pembrolizumab asupra fertilităţii. Pe baza
studiilor efectuate la maimuţe privind toxicitatea după doze repetate, cu durata de 1 lună şi 6 luni, nu
au existat efecte notabile asupra organelor de reproducere masculine şi feminine (vezi pct. 5.3).
