Fișă tehnică · Kardatuxan 2,5 mg, comprimate filmate

Doze şi mod de administrare Doze Doza recomandată este 2,5 mg de două ori pe zi. • SCA La pacienţii la care se administrează Kardatuxan 2,5 mg de două ori pe zi trebuie să se administreze, de asemenea, o doză zilnică de 75-100 mg AAS sau o doză zilnică de 75-100 mg AAS doză zilnică de 75 mg clopidogrel sau o doză zilnică standard de ticlopidină. Tratamentul trebuie evaluat regulat în mod individual pentru fiecare pacient, cântărind riscul de apariţie a evenimentelor ischemice faţă de riscurile de sângerare. Extinderea perioadei de tratament la peste 12 luni trebuie realizată individual, pentru fiecare pacient, deoarece experienţa privind tratamentul până la 24 luni este limitată (vezi pct. 5.1). Tratamentul cu Kardatuxan trebuie iniţiat cât mai curând posibil după stabilizarea unui eveniment de SCA (incluzând procedurile de revascularizare); cel mai devreme după 24 ore de la internarea în spital şi în momentul în care tratamentul anticoagulant parenteral ar trebui în mod normal să fie întrerupt. • BAC/BAP

La pacienții la care se administrează Kardatuxan 2,5 mg de două ori pe zi trebuie să se administreze, de asemenea, o doză zilnică de 75-100 mg AAS. La pacienți după o procedură de revascularizare reușită a membrului inferior (chirurgicală sau endovasculară, incluzând procedurile hibride) din cauza BAP simptomatice, tratamentul nu trebuie inițiat înainte de obținerea hemostazei (vezi pct. 5.1). Durata tratamentului trebuie stabilită pentru fiecare pacient în parte pe baza evaluărilor regulate și trebuie să țină seama de riscul de evenimente trombotice în raport cu riscurile de hemoragie. • SCA, BAC/BAP Administrare concomitentă cu tratament antiplachetar La pacienții cu un eveniment trombotic acut sau o procedură vasculară, la care este necesar tratamentul antiplachetar combinat, continuarea administrării de Kardatuxan 2,5 mg de două ori pe zi trebuie evaluată în funcție de tipul evenimentului sau procedurii și de schema de tratament antiplachetar. Siguranța și eficacitatea Kardatuxan 2,5 mg de două ori pe zi în asociere cu tratament antiplachetar combinat a fost studiată la pacienții • cu SCA recent în asociere cu AAS și clopidogrel/ticlopidină (vezi pct. 4.1) și • care au trecut recent printr-o procedură de revascularizare a membrului inferior din cauza BAP simptomatice, în asociere cu AAS și, dacă este cazul, utilizarea pe termen scurt a clopidogrelului (vezi pct. 4.4 și 5.1). Doză omisă Dacă este omisă o doză, pacientul trebuie să continue cu doza obişnuită, conform recomandărilor, la următoarea oră programată. Nu trebuie luată o doză dublă pentru a compensa doza omisă. Trecerea de la antagonişti ai vitaminei K (AVK) la rivaroxaban La trecerea pacienţilor de la utilizarea AVK la utilizarea rivaroxaban, valorile Raportului Internaţional Normalizat (INR) pot fi fals crescute după administrarea rivaroxaban. Valoarea INR nu reprezintă un etalon de măsură a activităţii anticoagulante a rivaroxaban şi, prin urmare, nu trebuie utilizată (vezi pct. 4.5). Trecerea de la rivaroxaban la antagonişti ai vitaminei K (AVK) Există posibilitatea unei anticoagulări neadecvate în timpul trecerii de la rivaroxaban la AVK. Pe parcursul trecerii la utilizarea unui medicament anticoagulant alternativ trebuie să se asigure o anticoagulare continuă adecvată. Trebuie reţinut că rivaroxaban poate contribui la o valoare crescută a INR. La pacienţii la care se face trecerea de la rivaroxaban la AVK, trebuie să se administreze AVK concomitent, până când valoarea INR este ≥ 2,0. În timpul primelor două zile ale perioadei în care se efectuează trecerea, trebuie utilizată doza iniţială standard de AVK, urmată de administrarea dozei de AVK în funcţie de valorile INR. În perioada în care pacienţilor li se administrează rivaroxaban concomitent cu AVK, nu trebuie efectuate testări ale valorii INR mai devreme de 24 ore de la administrarea dozei anterioare, însă acestea trebuie efectuate înainte de administrarea următoarei doze de rivaroxaban. La întreruperea administrării rivaroxaban, testarea valorii INR se poate efectua după cel puţin 24 ore de la administrarea ultimei doze (vezi pct. 4.5 şi 5.2). Trecerea de la anticoagulante administrate parenteral la rivaroxaban La pacienţii cărora li se administrează un anticoagulant pe cale parenterală, întrerupeţi administrarea anticoagulantului parenteral şi începeţi administrarea rivaroxaban cu 0 până la 2 ore înaintea momentului în care următoarea administrare de medicament pe cale parenterală programată (de exemplu heparine cu greutate moleculară mică) ar trebui efectuată sau la momentul întreruperii administrării continue de medicament pe cale parenterală (de exemplu heparină nefracţionată administrată intravenos). Trecerea de la rivaroxaban la anticoagulante administrate parenteral Administrați prima doză de anticoagulant pe cale parenterală la momentul la care ar fi trebuit administrată următoarea doză de rivaroxaban. Grupuri speciale de pacienți 2

Insuficiență renală Datele clinice limitate la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei 15-29 mL/minut) indică faptul că rivaroxaban prezintă concentraţii plasmatice crescute semnificativ.. Prin urmare, Kardatuxan trebuie utilizat cu precauţie la aceşti pacienţi. Nu se recomandă utilizarea la pacienţii cu clearance-ul creatininei <15 mL/minut (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance-ul creatininei 50-80 mL/minut) sau cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei 30-49 ml/minut) (vezi pct. 5.2). Insuficiență hepatică Kardatuxan este contraindicat la pacienții cu afecțiuni hepatice asociate cu coagulopatie și risc hemoragic relevant din punct de vedere clinic, inclusiv pacienții cirotici cu clasele B și C ale sistemului de clasificare Child Pugh (vezi pct. 4.3 şi 5.2). Pacienți vârstnici Nu sunt necesare ajustări ale dozei (vezi pct. 4.4 și 5.2). Riscul de hemoragie crește odată cu creșterea vârstei (vezi pct. 4.4). Greutate corporală Nu sunt necesare ajustări ale dozei (vezi pct. 4.4 și 5.2). Sex Nu sunt necesare ajustări ale dozei (vezi pct. 5.2). Copii și adolescenți Siguranța și eficacitatea rivaroxaban 2,5 mg comprimate la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 0 și 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date. Prin urmare, Kardatuxan 2,5 mg comprimate filmate nu este recomandat pentru utilizare la copii cu vârsta sub 18 ani. Mod de administrare Kardatuxan este destinat administrării orale. Comprimatele pot fi administrate împreună cu sau fără alimente (vezi pct. 4.5 și 5.2). Zdrobirea comprimatelor La pacienții care nu pot înghiți comprimate întregi, comprimatul Kardatuxan poate fi zdrobit și amestecat cu apă sau piure de mere, imediat înaintea utilizării și administrat pe cale orală. Comprimatul zdrobit poate fi administrat prin sonde gastrice (vezi pct. 5.2 și 6.6).

Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune Inhibitori ai CYP3A4 și ai glicoproteinei-P Administrarea concomitentă de rivaroxaban și ketoconazol (400 mg o dată pe zi) sau ritonavir (600 mg de două ori pe zi) a determinat o creștere de 2,6 ori/2,5 ori a valorilor medii ale ASC pentru rivaroxaban și o creștere de 1,7 ori/1,6 ori a Cmax medie a rivaroxaban, cu o creștere semnificativă a efectelor farmacodinamice, care pot duce la creșterea riscului de sângerare. Prin urmare, utilizarea Kardatuxan nu este recomandată la pacienții la care se administrează tratament sistemic concomitent cu antimicotice azolice, cum sunt ketoconazol, itraconazol, voriconazol și posaconazol sau inhibitori ai proteazei HIV. Aceste substanțe active sunt inhibitori puternici atât ai CYP3A4, cât și ai gp-P (vezi pct. 4.4). Este de așteptat ca substanțele active, care inhibă puternic numai una din căile de eliminare a rivaroxaban, fie CYP3A4, fie gp-P, să crească mai puțin concentrațiile plasmatice ale rivaroxaban. De exemplu, claritromicina (500 mg de două ori pe zi) considerat un inhibitor puternic al CYP3A4 și un inhibitor moderat al gp-P, a determinat o creștere de 1,5 ori a valorilor medii ale ASC și o creștere de 1,4 ori a Cmax. Interacțiunea cu claritromicină este puțin probabil relevantă din punct de vedere clinic la majoritatea pacienților, dar poate fi potențial semnificativă la pacienții cu risc crescut (Pentru pacienții cu insuficiență renală: vezi pct. 4.4). Eritromicina (500 mg de trei ori pe zi), un inhibitor moderat al CYP3A4 și gp-P, a determinat o creștere de 1,3 ori a valorilor medii ale ASC și Cmax pentru rivaroxaban. Interacțiunea cu eritromicină este puțin probabil relevantă din punct de vedere clinic la majoritatea pacienților, dar poate fi potențial semnificativă la pacienții cu risc crescut. La subiecții cu insuficiență renală ușoară, eritromicina (500 mg de trei ori pe zi) a determinat o creștere de 1,8 ori a valorilor medii ale ASC și de 1,6 ori a Cmax, comparativ cu subiecții cu funcție renală normală. La subiecții cu insuficiență renală moderată, eritromicina a determinat o creştere de 2,0 ori a valorilor medii ale ASC și de 1,6 ori a Cmax, comparativ cu subiecții cu funcție renală normală. Efectul eritromicinei este suplimentar celui cauzat de insuficiența renală (vezi pct. 4.4). Fluconazolul (400 mg o dată pe zi), considerat un inhibitor moderat al CYP3A4, a determinat o creștere de 1,4 ori a valorilor medii ale ASC pentru rivaroxaban și o creștere de 1,3 ori a valorilor medii ale Cmax. Interacțiunea cu fluconazol este puțin probabil relevantă din punct de vedere clinic la majoritatea pacienților, dar poate fi potențial semnificativă la pacienții cu risc crescut (Pentru pacienții cu insuficiență renală: vezi pct. 4.4). 7

Datorită datelor clinice limitate existente pentru dronedaronă, administrarea concomitentă cu rivaroxaban ar trebui evitată. Anticoagulante După administrarea concomitentă de enoxaparină (40 mg în doză unică) și rivaroxaban (10 mg în doză unică) s-a observat un efect suplimentar asupra activității anti-factor Xa, fără niciun efect suplimentar asupra testelor de coagulare (timpul de protrombină (TP), timpul de tromboplastină parțial activată (aPTT)). Enoxaparina nu a influențat farmacocinetica rivaroxaban. Din cauza riscului crescut de sângerare, este necesară prudență în cazul tratamentului concomitent cu orice alte medicamente anticoagulante (vezi pct. 4.3 și 4.4). AINS/inhibitori ai agregării plachetare Nu s-a observat o prelungire a timpului de sângerare, semnificativă din punct de vedere clinic, după administrarea concomitentă de rivaroxaban (15 mg) și naproxen 500 mg. Cu toate acestea, răspunsul farmacodinamic poate fi mai intens la anumite persoane. Nu s-au observat interacțiuni farmacocinetice sau farmacodinamice semnificative din punct de vedere clinic, la administrarea concomitentă a rivaroxaban cu acid acetilsalicilic 500 mg. Clopidogrel (doză de încărcare de 300 mg urmată de o doză de menținere de 75 mg) nu a prezentat interacțiunie farmacocinetică cu rivaroxaban (15 mg), dar s-a observat o creștere semnificativă a timpului de sângerare la un subgrup de pacienți, care nu a fost corelată cu agregarea plachetară, cu nivelurile de selectină-P sau de nivelul receptorilor GPIIb/IIIa. Este necesară prudență în cazul în care pacienții sunt tratați concomitent, cu AINS (inclusiv acid acetilsalicilic) și inhibitori ai agregării plachetare, deoarece aceste medicamente cresc de obicei riscul de sângerare (vezi pct. 4.4). ISRS/IRSN Similar altor anticoagulante, poate exista posibilitatea ca pacienții să prezinte un risc crescut de hemoragie în cazul utilizării concomitente cu ISRS sau IRSN, din cauza efectului raportat al acestora asupra trombocitelor. În cazul utilizării concomitente în cadrul programului clinic cu rivaroxaban, au fost observate incidențe mai crescute numeric de hemoragii majore sau nonmajore relevante clinic, în toate grupurile de tratament. Warfarină Trecerea pacienților de la tratament cu warfarină, antagonist al vitaminei K, (INR 2,0 până la 3,0) la rivaroxaban (20 mg) sau de la tratament cu rivaroxaban (20 mg) la warfarină (INR 2,0 până la 3,0) a crescut timpul de protrombină/INR (Neoplastin) peste valoarea atinsă în cazul în care cele două sunt administrate concomitent (pot fi observate valori individuale ale INR de până la 12), iar efectele asupra aPTT, inhibării activității factorului Xa și potențialului trombinic endogen au fost egale cu valoarea atinsă în cazul în care cele două sunt administrate concomitent. În cazul în care se dorește testarea efectelor farmacodinamice ale rivaroxaban pe parcursul acestei schimbări de tratament, pot fi utilizate activitatea anti-factor Xa, PiCT şi testul heparinei (Heptest), deoarece rezultatele acestor teste nu au fost influențate de warfarină. În a patra zi după ultima doză de warfarină, toate testele (incluzând TP, aPTT, inhibarea activității factorului Xa și PTE) au reflectat numai efectul rivaroxaban. În cazul în care se dorește testarea efectelor farmacodinamice ale warfarinei pe parcursul acestei schimbări de tratament, se poate utiliza măsurarea INR la Cmin de rivaroxaban (la 24 ore după administrarea precedentă a rivaroxaban), deoarece rezultatele la acest test sunt influențate întro mică măsură de rivaroxaban în acest moment. Nu s-au observat interacțiune farmacocinetică între warfarină și rivaroxaban. Inductori ai CYP3A4 Administrarea concomitentă de rivaroxaban și rifampicină, un inductor puternic al CYP3A4, a determinat scăderea cu aproximativ 50% a valorilor medii ale ASC pentru rivaroxaban, în paralel cu scăderea efectelor farmacodinamice ale acestuia. De asemenea, utilizarea concomitentă de rivaroxaban și alți inductori puternici ai CYP3A4 (de exemplu, fenitoină, 8

carbamazepină, fenobarbital sau sunătoare (Hypericum perforatum)) poate duce la scăderea concentrațiilor plasmatice ale rivaroxaban. Așadar, administrarea de inductori puternici ai CYP3A4 trebuie evitată, dacă pacientul nu este monitorizat îndeaproapepentru semne și simptome de tromboză. Alte tratamente concomitente Nu s-au observat interacțiuni farmacocinetice sau farmacodinamice semnificative din punct de vedere clinic la administrarea concomitentă a rivaroxaban cu midazolam (substrat al CYP3A4), digoxină (substrat al gp-P), atorvastatină (substrat al CYP3A4 și gp-P) sau omeprazol (inhibitor de pompă de protoni). Rivaroxaban nu inhibă și nu induce nicio izoformă majoră CYP cum este CYP3A4. Nu s-au observat interacțiuni relevante din punct de vedere clinic cu alimentele (vezi pct. 4.2). Parametrii de laborator Parametrii de coagulare (de exemplu TP, aPTT, Hep Test (testul heparinei)) sunt modificați, conform așteptărilor, datorită modului de acțiune al rivaroxaban (vezi pct. 5.1).

Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Siguranța și eficacitatea rivaroxaban la femeile gravide nu au fost stabilite. Studiile la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Din cauza potențialei toxicități asupra funcției de reproducere, riscului intrinsec de sângerare și dovezilor că rivaroxaban traversează bariera feto-placentară, Kardatuxan este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3). Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să evite apariția sarcinii în timpul tratamentului cu rivaroxaban. Alăptarea Siguranța și eficacitatea rivaroxaban la femeile care alăptează nu au fost stabilite. Datele la animale indică faptul că rivaroxaban se secretă în lapte. Prin urmare, Kardatuxan este contraindicat în timpul alăptării (vezi pct. 4.3). Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abține de la tratament. Fertilitatea Nu s-au efectuat studii specifice cu rivaroxaban la om pentru evaluarea efectelor asupra fertilității. În cadrul unui studiu efectuat la masculi și femele de șobolan, nu s-au observat efecte asupra fertilității (vezi pct. 5.3).