Fișă tehnică · Instgra 50 mg, comprimate filmate

Instgra trebuie prescris de către medici cu experiență în tratamentul infecției cu HIV.

Doze

Adulți

Pacienții infectați cu HIV-1 fără rezistență documentată sau suspectată clinic la clasa inhibitorilor de integrază

Doza recomandată de dolutegravir este de 50 mg (un comprimat) oral o dată pe zi.

La această categorie de pacienţi, dolutegravir trebuie administrat de două ori pe zi atunci când se administrează concomitent cu alte medicamente (de exemplu, efavirenz, nevirapină, tipranavir/ritonavir sau rifampicină). Vezi pct. 4.5.

Pacienții infectați cu HIV-1 cu rezistență la clasa inhibitorilor de integrază (documentată sau suspectată clinic)

Doza recomandată de dolutegravir este de 50 mg (un comprimat) de două ori pe zi.

În prezenţa rezistenţei documentate, care include mutaţiile genetice secundare Q148 + ≥2 din grupul G140A/C/S, E138A/K/T, L74I, simularea sugerează că se poate lua în considerare o doză crescută la pacienţii cu opţiuni limitate de tratament (mai puţin de 2 medicamente active), datorate rezistenţei avansate multi-clasă (vezi punctul 5.2).

Decizia de a folosi dolutegravir la astfel de pacienți trebuie să fie susţinută de profilul de rezistență la integrază (vezi pct. 5.1).

Adolescenți cu vârsta cuprinsă între 12 și 18 ani, cu greutate corporală de cel puțin 20 kg Doza de dolutegravir recomandată adolescenților infectați cu HIV-1, fără rezistenţă la clasa inhibitorilor de integrază, este de 50 mg o dată pe zi. Ca alternativă, poate fi administrată o doză de 25 mg de două ori pe zi (vezi pct. 5.2). În cazul rezistenței la inhibitorii de integrază, nu există date suficiente pentru a recomanda o doză de dolutegravir la adolescenți.

Copii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 12 ani, cu greutate corporală de cel puțin 14 kg Doza de dolutegravir recomandată la copii cu infecţie cu HIV-1 fără rezistenţă la clasa inhibitorilor de integrază este determinată în funcţie de greutatea copilului (vezi Tabelul 1 și pct. 5.2).

Tabelul 1. Recomandări privind dozele la copii

Ca alternativă, doza poate fi divizată în 2 doze egale, administrând prima doză dimineața și a doua doză – seara (vezi Tabelul 2 și pct. 5.2).

Tabelul 2. Recomandări alternative privind dozele la copii

În cazul rezistenței la inhibitorii de integrază, nu există date suficiente pentru a recomanda o doză de dolutegravir la copii.

Doze omise

Dacă pacientul omite o doză de Instgra, acesta trebuie să o ia cât mai curând posibil, luând în considerare faptul că administrarea următoarei doze să nu fie necesară în următoarele 4 ore. În cazul în care următoarea doză trebuie administrată în termen de 4 ore, pacientul nu va lua doza omisă și va urma schema obișnuită de tratament.

Vârstnici

Sunt disponibile date limitate cu privire la utilizarea de dolutegravir la pacienții cu vârsta de 65 ani și peste. Nu există dovezi conform cărora pacienții vârstnici ar necesita o doză diferită faţă de pacienții adulți mai tineri (vezi pct. 5.2).

Insuficiență renală

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară, moderată sau severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min, fără dializă). Nu sunt disponibile date privind subiecții tratați prin dializă, deși la acest grup de pacienţi nu se estimează diferențe în ceea ce priveşte profilul farmacocinetic (vezi pct. 5.2).

Insuficiență hepatică

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată (clasificarea Child-Pugh clasa A sau B). Nu sunt disponibile date privind pacienții cu insuficiență hepatică severă (clasificarea Child-Pugh clasa C); aşadar, dolutegravir trebuie utilizat cu precauţie la aceşti pacienţi (vezi pct. 5.2).

Copii și adolescenți

Siguranța și eficacitatea dolutegravir la copii cu vârsta sub 4 săptămâni sau cu greutatea corporală sub 3 kg nu a fost încă stabilită. În cazul rezistenței la inhibitorii de integrază, nu există date suficiente pentru a recomanda o doză de dolutegravir la copii și adolescenți. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 4.8, 5.1 și 5.2, dar nu se poate face nici o recomandare privind dozarea.

Mod de administrare

Administrare orală.

Instgra poate fi luat cu sau fără alimente (vezi pct. 5.2). În prezenţa rezistenţei la clasa inhibitorilor de integrază, ar fi de preferat ca Instgra sa fie luat cu alimente pentru a crește expunerea (în special la pacienţi cu mutaţii de tip Q148) (vezi pct. 5.2).

Pentru a reduce riscul de sufocare, pacienții nu trebuie să înghită mai multe comprimate odată și, dacă este posibil, copiii cu greutatea cuprinsă între 14 și 20 kg trebuie preferențial să administreze medicamentul sub formă de comprimate dispersabile.

cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
Efectul altor medicamente asupra farmacocineticii dolutegravir
Toţi factorii care scad expunerea la dolutegravir trebuie evitaţi în contextul prezenţei rezistenţei la
clasa inhibitorilor de integrază.
Dolutegravir este eliminat în principal prin metabolizare de către UGT1A1. Dolutegravir este, de
asemenea, un substrat al UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Pgp și BCRP; prin urmare, medicamentele
care induc aceste enzime, pot scădea concentrația plasmatică a dolutegravir și reduce efectul
terapeutic al dolutegravir (vezi Tabelul 3). Administrarea concomitentă a dolutegravir împreună cu
alte medicamente care inhibă aceste enzime, poate creşte concentraţia plasmatică a dolutegravir
(vezi Tabelul 3).
Absorbția dolutegravir este redusa de anumite antiacide (vezi Tabelul 3).
Efectul dolutegravir asupra farmacocineticii altor medicamente
In vivo, dolutegravir nu a avut efect asupra midazolamului, un substrat al CYP3A4. Pe baza datelor
in vivo şi/sau in vitro, se estimează că dolutegravir nu afectează farmacocinetica medicamentelor
care constituie substraturi ale unor enzime majore sau proteine transportoare cum sunt CYP3A4,
CYP2C9 si Pgp (pentru mai multe informaţii vezi pct.5.2).
In vitro, dolutegravir a inhibat transportorul cationic organic renal de tip 2 (OCT2) și transportorul
de expulzare a toxinelor și multidrog (MATE-1). In vivo, la pacienți s-a observat o scădere a
clearance-ului creatininei cu 10-14 % (fracţia secretoare este dependentă de transportul OCT2 şi
MATE-1). In vivo, dolutegravir poate crește concentrațiile plasmatice ale medicamentelor a căror
excreție depinde de OCT2 și/sau MATE-1 (de exemplu: fampridina [cunoscută, de asemenea, ca
dalfampridină], metformina) (vezi Tabelul 3).
In vitro, dolutegravir a inhibat transportorii asimilării renale, transportorii anionici organici
(OAT1) și OAT3. Pe baza lipsei eficienţei asupra farmacocineticii in vivo a substratului OAT a
tenofovir, inhibarea in vivo a OAT1 este puţin probabilă. Inhibarea in vivo a OAT3 nu a fost
studiată. Dolutegravir poate crește concentraţia plasmatică a medicamentelor a căror excreţie este
dependentă de OAT3.
Interacțiunile stabilite și cele teoretice cu medicamentele antiretrovirale și non-antiretrovirale
selectate sunt prezentate în Tabelul 3.
Tabelul interacțiunilor
Interacțiunile dintre dolutegravir și medicamentele administrate concomitent sunt prezentate în
Tabelul 3 (creșterea este indicată prin "↑" , scăderea - prin "↓", nici o modificare - prin "↔", aria de
sub curba variației în timp a concentrației plasmatice - prin "ASC", concentrația plasmatică
maximă observată - prin "Cmax", concentraţia la sfârşitul intervalului de dozare prin“Cτ”).
Tabelul 3. Interacțiuni medicamentoase
Medicamente în
Interacțiune
Recomandări privind administrarea
funcție de ariile
Modificarea mediei
concomitentă
terapeutice
geometrice (%)
Agenți antiretrovirali HIV-1
Inhibitori non-nucleozidici ai revers transcriptazei
Etravirină fără
Dolutegravir ↓
Etravirina fără inhibitori de protează
inhibitori de protează
ASC ↓ 71%
potenţaţi a redus concentrația plasmatică a
potenţaţi
Cmax ↓ 52%
dolutegravir. Doza recomandată de
dolutegravir pentru adulţi este de 50 mg de
Cτ ↓ 88%
două ori pe zi pentru administrarea
Etravirina ↔
concomitentă cu etravirină fără inhibitori de
(inducţia enzimelor
protează potenţaţi. La copii, doza cu
UGT1A1 și CYP3A)
administrare o dată pe zi, stabilită în funcţie
5

Lopinavir/ritonavir
+etravirină

Darunavir/ritonavir
+etravirină

Efavirenz

Nevirapină

Dolutegravir ↔
ASC ↑ 11%
Cmax ↑ 7%
Cτ ↑ 28%
Lopinavir ↔
Ritonavir ↔
Dolutegravir ↓
ASC ↓ 25%
Cmax ↓ 12%
Cτ ↓ 36%
Darunavir ↔
Ritonavir ↔
Dolutegravir↓
ASC ↓ 57%
Cmax ↓ 39%
Cτ ↓ 75%
Efavirenz ↔ (grupuri de
control istorice)
(inducţia enzimelor
UGT1A1 și CYP3A)
Dolutegravir ↓
(Nu s-a studiat, dar
datorită inducţiei, este de
aşteptat o scădere a
expunerii sistemice,
similară cei observate la
efavirenz).

Dolutegravir ↔
ASC ↑ 12%
Cmax ↑ 13%
Cτ ↑ 22%
Rilpivirină ↔
Inhibitori nucleozidici ai revers transcriptazei
Tenofovir
Dolutegravir ↔
ASC ↑ 1%
Cmax ↓ 3%
Cτ ↓ 8%
Tenofovir ↔
Inhibitori de protează

de greutatea corporală, trebuie administrată
de două ori pe zi. Dolutegravir nu trebuie
utilizat împreună cu etravirina fără
administrarea concomitentă de
atazanavir/ritonavir, darunavir/ritonavir sau
lopinavir/ritonavir la pacienţi rezistenţi la
IIN (vezi mai jos în tabel).
Nu este necesară ajustarea dozei.

Nu este necesară ajustarea dozei.

Doza recomandată de dolutegravir la adulţi
este de 50 mg de două ori pe zi, atunci când
se administrează concomitent cu efavirenz.
La copii, doza cu administrare o dată pe zi,
stabilită în funcţie de greutatea corporală,
trebuie administrată de două ori pe zi.
În prezenţa rezistenţei la clasa inhibitorilor
de integrază, trebuie luate în considerare
combinații alternative care nu includ
efavirenz (vezi pct. 4.4).
Doza recomandată de dolutegravir la adulţi
este de 50 mg de două ori pe zi, atunci când
se administrează concomitent cu nevirapina.
La copii, doza cu administrare o dată pe zi,
stabilită în funcţie de greutatea corporală,
trebuie administrată de două ori pe zi.
În prezenţa rezistenţei la clasa inhibitorilor
de integrază, trebuie luate în considerare
combinații alternative care nu includ
nevirapina (vezi pct. 4.4).
Nu este necesară ajustarea dozei.

Rilpivirină

Nu este necesară ajustarea dozei.

Atazanavir

Atazanavir/ritonavir

Tipranavir/ritonavir
(TPV+RTV)

Dolutegravir↑
ASC ↑ 91%
Cmax ↑ 50%
Cτ ↑ 180%
Atazanavir ↔ (grupuri de
control istorice)
(inhibiţia enzimelor
UGT1A1 și CYP3A)
Dolutegravir ↑
ASC ↑ 62%
Cmax ↑ 34%
Cτ ↑ 121%
Atazanavir ↔
Ritonavir ↔
(inhibiţia enzimelor
UGT1A1 și CYP3A)
Dolutegravir↓
ASC ↓ 59%
Cmax ↓ 47%
Cτ ↓ 76%
(inducţia enzimelor
UGT1A1 și CYP3A)

Fosamprenavir/
ritonavir (FPV+RTV)

Dolutegravir↓
ASC ↓ 35%
Cmax ↓ 24%
Cτ ↓ 49%
(inducţia enzimelor
UGT1A1 și CYP3A)

Darunavir/ritonavir

Dolutegravir ↓
ASC ↓ 22%
Cmax ↓ 11%
C24 ↓ 38%
(inducţia enzimelor
UGT1A1 și CYP3A)
Dolutegravir ↔
ASC ↓ 4%
Cmax ↔ 0%
C24 ↓ 6%

Lopinavir/ritonavir

Alţi agenţi antivirali
Daclatasvir

Nu este necesară ajustarea dozei.
Dolutegravir nu trebuie administrat în doze
mai mari de 50 mg de două ori pe zi, atunci
când se administrează concomitent cu
atazanavir (vezi punctul 5.2) datorită lipsei
datelor.
Nu este necesară ajustarea dozei.
Dolutegravir nu trebuie administrat în doze
mai mari de 50 mg de două ori pe zi, atunci
când se administrează concomitent cu
atazanavir (vezi punctul 5.2) datorită lipsei
datelor.
Doza recomandată de dolutegravir la adulţi
este de 50 mg de două ori pe zi, în contextul
administrării concomitente cu
tipranavir/ritonavir. La copii, doza cu
administrare o dată pe zi, stabilită în funcţie de
greutatea corporală, trebuie administrată de
două ori pe zi.
În prezenţa rezistenţei la clasa inhibitorilor
de integrază, această combinaţie trebuie
evitată (vezi pct. 4.4).
Nu este necesară ajustarea dozei în cazul
absenţei rezistenţei la clasa inhibitorilor de
integrază.
În prezenţa rezistenţei la clasa inhibitorilor
de integrază, trebuie luate în considerare
combinații alternative care nu includ
fosamprenavir/ritonavir.
Nu este necesară ajustarea dozei.

Nu este necesară ajustarea dozei.

Dolutegravir ↔
ASC ↑ 33%
Cmax ↑ 29%
Cτ ↑ 45%
Daclatasvir ↔

Daclatasvir nu a modificat concentraţia
plasmatică a dolutegravir într-o măsură
relevantă clinic. Dolutegravir nu a modificat
concentraţia plasmatică a daclatasvir. Nu este
necesară ajustarea dozei.

Alţi agenţi
Blocante ale canalelor de potasiu
7

Fampridină
(cunoscută, de
asemenea, ca
dalfampridină)

Anticonvulsivante
Carbamazepină

Fampridină ↑

Administrarea concomitentă cu dolutegravir
are potențialul de a cauza crize convulsive, din
cauza concentrației plasmatice crescute a
fampridinei prin intermediul inhibării
transportorului OCT2; administrarea
concomitentă nu a fost studiată. Administrarea
concomitentă a fampridinei cu dolutegravir
este contraindicată.

Dolutegravir ↓
ASC ↓ 49%
Cmax ↓ 33%
Cτ ↓ 73%

Doza recomandată de dolutegravir la adulţi
este de 50 mg de două ori pe zi atunci când
este administrat concomitent cu
carbamazepină. La copii, doza cu administrare
o dată pe zi, stabilită în funcţie de greutatea
corporală, trebuie administrată de două ori pe
zi. Pentru pacienţi rezistenţi la IIN se vor
folosi, unde este posibil, alternative la
carbamazepină.
Oxcarbamazepină
Dolutegravir ↓
Doza recomandată de dolutegravir la adulţi
Fenitoină Fenobarbital (Nu s-a studiat, dar este de este de 50 mg de două ori pe zi atunci când
aşteptat o scădere datorită este administrat concomitent cu aceşti
inducţiei enzimelor
inductori metabolic. La copii, doza cu
UGT1A1 şi CYP3A, este administrare o dată pe zi, stabilită în funcţie
de aşteptat o scădere a
de greutatea corporală, trebuie administrată
expunerii sistemice
de două ori pe zi. Pentru pacienţii rezistenţi
asemănătoare celei
la IIN se vor folosi, unde este posibil,
observate la
combinaţii alternative care nu includ aceşti
carbamazepină)
inductori metabolici.
Agenţi antifungici derivaţi de azol
Ketoconazol
Dolutegravir ↔
Nu este necesară ajustarea dozei. Ţinând
Fluconazol Itraconazol (Nu s-a studiat)
cont de datele aferente altor inhibitori
Posaconazol
CYP3A4, nu se estimează o creștere
Voriconazol
marcantă.
Produse pe bază de plante
Sunătoare
Dolutegravir ↓
Doza recomandată de dolutegravir la adulţi
(Nu s-a studiat, dar este de este de 50 mg de două ori pe zi atunci când
aşteptat o scădere datorită este administrat concomitent cu sunătoare.
inducţiei enzimelor
La copii, doza cu administrare o dată pe zi,
UGT1A1 şi CYP3A, este stabilită în funcţie de greutatea corporală,
de aşteptat o scădere a
trebuie administrată de două ori pe zi. Pentru
expunerii sistemice
pacienţii rezistenţi la IIN se vor folosi, unde
asemănătoare celei
este posibil, combinaţii alternative care nu
observate la
includ sunătoare.
carbamazepină)
Antiacide și suplimente
Antiacide care conțin
Dolutegravir ↓
Antiacidele care conțin magneziu/aluminiu
magneziu/aluminiu
ASC ↓ 74%
trebuie administrate în timpuri separate faţă
Cmax ↓ 72%
de administrarea de dolutegravir (minim la 2
ore după sau cu 6 ore înainte).
(Legături complexe cu
ioni polivalenţi)

Suplimente de calciu

Suplimente de fier

Multivitamine

Corticosteroizi
Prednison

Antidiabetice
Metformină

Antimicobacteriene
Rifampicină

Dolutegravir ↓
ASC ↓ 39%
Cmax ↓ 37%
C24 ↓ 39%
(Legături complexe cu
ioni polivalenţi)
Dolutegravir ↓
ASC ↓ 54%
Cmax ↓ 57%
C24 ↓ 56%
(Legături complexe cu
ioni polivalenţi)
Dolutegravir ↓
ASC ↓ 33%
Cmax ↓ 35%
C24 ↓ 32
(Legături complexe cu
ioni polivalenţi)

Suplimentele de calciu, suplimentele de fier
sau multivitaminele trebuie administrate în
timpuri separate faţă de administrarea de
dolutegravir (minim la 2 ore după sau cu 6
ore înainte).

Dolutegravir ↔
ASC ↑ 11%
Cmax ↑ 6%
Cτ ↑ 17%

Nu este necesară ajustarea dozei.

Metformină ↑
Atunci când este
administrat concomitent
cu 50 mg dolutegravir o
dată pe zi:
Metformină
ASC ↑ 79%
Cmax ↑ 66%
Atunci când este
administrat concomitent
cu 50 mg dolutegravir de
două ori pe zi:
Metformină
ASC ↑ 145 %
Cmax ↑ 111%

Trebuie avută în vedere o ajustare a dozei de
metformină la iniţierea şi încetarea coadministrării de dolutegravir cu metformină,
pentru a menţine controlul glicemiei. La
pacienţii cu insuficienţă renală moderată
trebuie avută în vedere o ajustare a dozei de
metformină atunci când este administrată
concomitent cu dolutegravir, datorită
creşterii riscului de acidoză lactică la
pacienţii cu insuficienţă renală moderată ca
urmare a concentraţiei crescute de
metformină (vezi pct. 4.4).

Dolutegravir ↓
ASC ↓ 54%
Cmax ↓ 43%
Cτ ↓ 72%
(inducţia enzimelor
UGT1A1 și CYP3A)

Doza recomandată de dolutegravir la adulţi
este de 50 mg de două ori pe zi, atunci când
se administrează concomitent cu rifampicina
în contextul absenţei rezistenţei la clasa
inhibitorilor de integrază. La copii, doza cu
administrare o dată pe zi, stabilită în funcţie
de greutatea corporală, trebuie administrată
de două ori pe zi.
În prezenţa rezistenţei la clasa inhibitorilor
de integrază, această combinaţie trebuie
evitată (vezi pct. 4.4).
9

Rifabutin

Contraceptive orale
Etinilestradiol (EE) si
Norelgestromină
(NGMN)

Analgezice
Metadonă

Dolutegravir ↔
ASC ↓ 5%
Cmax ↑ 16%
Cτ ↓ 30%
(inducţia enzimelor
UGT1A1 și CYP3A)

Nu este necesară ajustarea dozei.

Dolutegravir ↔
EE ↔
ASC ↑ 3%
Cmax ↓ 1%
NGMN ↔
ASC ↓ 2%
Cmax ↓ 11%

Dolutegravir nu a avut niciun efect
farmacodinamic asupra hormonului
luteinizant (LH), asupra hormonului
foliculostimulant (FSH) și asupra
progesteronului. Ajustarea dozei de
contraceptive orale nu este necesară, atunci
când se administrează concomitent cu
dolutegravir.

Dolutegravir ↔
Metadonă ↔
ASC ↓ 2%
Cmax ↔ 0%
Cτ ↓ 1%

Nu este necesară ajustarea dozei fiecărui
medicament.

Copii și adolescenți
Studiile de interacțiune au fost efectuate numai la adulți.

Sarcina și alăptarea
Dacă sunteți gravidă sau alăptați, credeți că ați putea fi gravidă intenționați să rămâneţi gravidă,
adresați-vă medicul sau farmacistului pentru recomandări înainte de a lua acest medicament.
Administrarea Instgra în momentul concepţiei sau în primele șase săptămâni de sarcină poate
mări riscul unui tip de defect din naştere, numit defect de tub neural, de exemplu spina bifida
(malformaţie a măduvei spinării).
Dacă puteţi rămâne gravidă în timp ce luaţi Instgra, adresați-vă medicului dumneavoastră și
discutați dacă este necesar să utilizați o metodă de contracepție, cum sunt prezervativul sau
anticoncepționalele.
Anunţaţi medicul imediat dacă rămâneţi gravidă sau intenţionaţi să rămâneţi gravidă. Medicul vă
va reevalua tratamentul. Nu opriți administrarea Instgra fără să vă adresaţi medicului
dumneavoastră, deoarece acest lucru vă poate afecta pe dumneavoastră şi pe copilul nenăscut.
Femeile care sunt HIV-pozitive nu trebuie să alăpteze, deoarece infecția HIV poate fi
transmisă sugarului prin laptele matern.
O cantitate mică din componentele Instgra poate trece în laptele matern.
Dacă alăptați sau intenţionaţi să alăptați, discutați imediat cu medicul dumneavoastră.