Fișă tehnică · Gazyva® 1000 mg, concentrat pentru soluţie perfuzabilă

Gazyva trebuie administrat sub supravegherea atentă a unui medic cu experienţă şi într-un mediu în care sunt disponibile imediat echipamente complete de resuscitare.

Doze

Profilaxia şi premedicaţia în cazul sindromului de liză tumorală (SLT) Se consideră că pacienţii cu încărcătură tumorală mare şi/sau cu un număr mare de limfocite 109/l)circulante (> 25 x şi/sau insuficienţă renală (Cl < 70 ml/minut) au risc de SLT şi trebuie să cr primească tratament profilactic. Profilaxia trebuie realizată prin hidratare corespunzătoare şi administrarea de uricostatice (de exemplu, alopurinol) sau de alternative adecvate cum este o uratoxidază (de exemplu, rasburicază), începând cu 12-24 de ore înainte de iniţierea administrării în perfuzie a Gazyva conform cu practica clinică standard (vezi pct. 4.4). Pacienţii trebuie să continue să primească în mod repetat profilaxie înainte de fiecare perfuzie administrată ulterior, dacă se consideră că este necesară.

Profilaxia şi premedicaţia în cazul apariţiei reacţiilor legate de administrarea perfuziei (RAP) Premedicaţia în vederea reducerii riscului de RAP este prezentată în Tabelul 1 (vezi şi pct. 4.4). Premedicaţia cu corticosteroizi este recomandată pentru pacienţii cu LF şi obligatorie pentru pacienţii cu LLC în primul ciclu de tratament (vezi Tabelul 1). Premedicaţia pentru perfuziile ulterioare şi alte tipuri de premedicaţie trebuie administrate conform indicaţiilor de mai jos.

În timpul administrării perfuziilor intravenoase cu Gazyva poate apărea hipotensiune arterială, ca simptom al RAP. Prin urmare, se va avea în vedere întreruperea tratamentului cu medicamente antihipertensive cu 12 ore înainte de şi pe durata administrării fiecărei perfuzii cu Gazyva şi în decursul primei ore după administrare (vezi pct. 4.4).

Tabelul 1 Premedicaţie administrată înainte de perfuzia cu Gazyva pentru a reduce riscul de apariţie a RAP la pacienţii cu LLC şi LF (vezi pct. 4.4)

SAU

Pacienţi cu număr orale2de limfocite >25 x Analgezice/antipiretice Cu cel puţin 30 minute 109/l înainte de înainte de administrarea antihistaminic3umătoarea Medicament perfuziei cu Gazyva administrare a tratamentului

1100 mg prednison/prednisolon sau 20 mg dexametazonă sau 80 mg metilprednisolon. Hidrocortizonul nu trebuie utilizat, deoarece nu s-a demonstrat a fi eficace în reducerea incidenţei RAP.

2 de exemplu, 1000 mg acetaminofen/paracetamol 3 de exemplu, 50 mg difenhidramină 4 Dacă se administrează chimioterapie care include corticosteroid în aceeaşi zi cu Gazyva, corticosteroidul poate fi administrat ca un medicament pe cale orală dacă este administrat cu minimum 60 de minute înainte de Gazyva, nefiind necesară administrarea suplimentară de corticosteroid IV ca premedicaţie.

Doză

clorambucil1)Leucemie limfocitară cronică (LLC, în asociere cu

La pacienţii cu LLC, doza recomandată de Gazyva în asociere cu clorambucil este indicată în Tabelul 2.

Ciclul 1

Doza recomandată de Gazyva în asociere cu clorambucil este de 1000 mg, administrată în Ziua 1 şi Ziua 2, (sau continuată în Ziua 1), precum şi în Ziua 8 şi Ziua 15 a primului ciclu de tratament de 28 de zile.

Două pungi de perfuzie trebuie să fie pregătite pentru perfuzia din Zilele 1 şi 2 (100 mg pentru Ziua 1 şi 900 mg pentru Ziua 2). În cazul în care prima pungă este administrată fără modificări ale vitezei de perfuzare sau întreruperi, a doua pungă poate fi administrată în aceeaşi zi (fără nicio întârziere sau repetare a premedicaţiei), cu condiţia ca administrarea perfuziei să se realizeze într-o perioadă de timp adecvată, iar pe parcursul administrării să fie disponibile condiţii şi supraveghere medicală corespunzătoare. În cazul în care există modificări ale vitezei de perfuzare sau întreruperi la administrarea primelor 100 de mg, cea de-a doua pungă va fi administrată în ziua următoare.

Ciclurile 2 – 6

Doza recomandată de Gazyva în asociere cu clorambucil este de 1000 mg, administrată în Ziua 1 a fiecărui ciclu de tratament.

Tabelul 2 Doza de Gazyva care se administrează pe parcursul celor 6 cicluri de tratament, fiecare cu o durată de 28 de zile, la pacienţii cu LLC

1Vezi pct. 5.1 pentru informaţii privind doza de clorambucil

Durata tratamentului

Şase cicluri de tratament, fiecare cu durata de 28 zile.

Doze întârziate sau omise

Dacă o doză de Gazyva planificată este omisă, aceasta trebuie administrată cât mai curând posibil; nu aşteptaţi până la următoarea doză planificată. Intervalul planificat de tratament dintre doze pentru Gazyva trebuie menţinut.

Limfom folicular

La pacienţii cu LF, doza recomandată de Gazyva în asociere cu chimioterapie este indicată în Tabelul 3.

Pacienţi cu limfom folicular netrataţi anterior

chimioterapie2)Tratament de inducţie (în asociere cu

În asociere cu chimioterapie, Gazyva trebuie administrat după cum urmează:

bendamustină2• Şase cicluri de tratament cu durata de 28 de zile în asociere cu sau,

• Şase cicluri de tratament cu durata de 21 de zile în asociere cu ciclofosfamidă, doxorubicină, vincristină, prednisolon (CHOP), urmate de 2 cicluri suplimentare de tratament cu Gazyva în monoterapie sau,

• Opt cicluri de tratament cu durata de 21 de zile în asociere cu ciclofosfamidă, vincristină şi prednison/prednisolon/metilprednisolon (CVP).

Tratament de întreţinere

Pacienţii care obţin un răspuns complet sau parţial la terapia de inducţie cu Gazyva în asociere cu chimioterapie (CHOP sau CVP sau bendamustină) trebuie să primească în continuare Gazyva în doză de 1000 mg ca monoterapie de întreţinere o dată la 2 luni timp de 2 ani sau până la progresia bolii (în funcţie de care survine primul).

Pacienţi cu limfom folicular care nu au prezentat răspuns la tratament sau au prezentat progresia bolii în timpul sau în interval de 6 luni după tratamentul cu rituximab sau cu o schemă de tratament care a inclus rituximab

bendamustină2)Tratament de inducţie (în asociere cu bendamustină2Gazyva în asociere cu trebuie administrat în şase cicluri de tratament cu durata de 28 zile.

Tratament de întreţinere

Pacienţilor care prezintă răspuns complet sau parţial la tratamentul de inducţie (de exemplu, primele 6 cicluri de tratament) cu Gazyva în asociere cu bendamustină sau care au boală stabilă trebuie să li se administreze în continuare Gazyva în doză de 1000 mg ca monoterapie de întreţinere o dată la 2 luni, timp de 2 ani sau până la progresia bolii (în funcţie de care survine primul).

Tabelul 3 Limfom folicular: Doza de Gazyva care se administrează în timpul tratamentului de inducţie, urmată de tratament de întreţinere

2 Vezi pct. 5.1 pentru informaţii privind doza de bendamustină

Durata tratamentului

Tratament de inducţie de aproximativ 6 luni (șase cicluri de tratament cu Gazyva, fiecare cu durata de 28 zile, când este administrat în asociere cu bendamustină, sau opt cicluri de tratament cu Gazyva, fiecare cu durata de 21 zile, în asociere cu CHOP sau CVP), urmate de tratament de întreţinere o dată la 2 luni, timp de 2 ani sau până la progresia bolii (în funcţie de care survine primul).

Doze întârziate sau omise

Dacă o doză de Gazyva planificată este omisă, aceasta trebuie administrată cât mai curând posibil; nu se omite sau nu se aşteaptă până la următoarea doză planificată.

Dacă toxicitatea survine înainte de ziua 8 din ciclul 1 de tratament sau de ziua 15 din ciclul 1 de tratament, impunând amânarea administrărilor, dozele respective trebuie administrate după remiterea episodului de toxicitate. În aceste situaţii, toate programările ulterioare şi iniţierea ciclului 2 de tratament vor fi modificate în funcţie de amânarea administrării din cadrul ciclului 1 de tratament.

Pe durata tratamentului de întreţinere, între dozele ulterioare se menţine intervalul iniţial dintre doze.

Modificări de doze în timpul tratamentului (toate indicaţiile)

Nu se recomandă reducerea dozelor de Gazyva.

Pentru controlul evenimentelor adverse simptomatice (inclusiv RAP), vezi paragraful de mai jos (Controlul RAP sau pct. 4.4).

Grupe speciale de pacienţi

Pacienţi vârstnici

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici (vezi pct. 5.2).

Insuficienţă renală

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance-ul creatininei [Cl ] 30-89 ml/minut) (vezi pct. 5.2). Siguranţa şi eficacitatea Gazyva la cr pacienţii cu insuficienţă renală severă (Cl < 30 ml/minut) nu au fost stabilite (vezi pct. 4.8 şi 5.2). cr

Insuficienţă hepatică

Siguranţa şi eficacitatea Gazyva la pacienţii cu insuficienţă hepatică nu au fost stabilite. Nu se pot face recomandări specifice privind doza.

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea Gazyva la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu există date disponibile.

Mod de administrare

Gazyva este destinat administrării intravenoase. Acesta trebuie administrat sub formă de perfuzie intravenoasă, după diluare, printr-o linie de perfuzie destinată doar acestui medicament (vezi pct. 6.6). Perfuzia cu Gazyva nu trebuie administrată intravenos rapid sau în bolus.

Pentru instrucţiuni privind diluarea Gazyva înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Instrucţiuni privind viteza de perfuzare sunt prezentate în tabelele 4-6.

Leucemie limfocitară cronică (LLC)

Tabelul 4 Leucemie limfocitară cronică: Rata de perfuzare standard în absenţa RAP/hipersensibilităţii şi recomandări în cazul în care cu ocazia perfuziei anterioare au survenit RAP

folosind viteza de 50 mg/oră. Viteza de perfuzare poate fi crescută în trepte de 50 mg/oră la fiecare 30 de minute, până la o viteză maximă de 400 mg/oră.

Limfom folicular (LF)

Gazyva trebuie administrat la viteza de perfuzare standard în ciclul 1 (vezi Tabelul 5). La pacienţii care nu prezintă reacţii de grad ≥ 3 legate de administrarea perfuziei (RAP), în timpul Ciclului 1, Gazyva se poate administra sub formă de perfuzie cu durată scurtă (PDS) (aproximativ 90 de minute) începând cu Ciclul 2 (vezi Tabelul 6).

Tabelul 5 Limfom folicular: Rata de perfuzare standard şi recomandări în cazul în care cu ocazia perfuziei anterioare au survenit RAP

Tabelul 6 Limfomul folicular: viteza perfuziei cu durată scurtă şi recomandări în caz de RAP la perfuzia anterioară

Ciclul Ziua de tratament Rata de perfuzare

Controlul RAP (toate indicaţiile)

Abordarea terapeutică a RAP poate necesita întreruperea temporară, reducerea vitezei de perfuzare sau întreruperea tratamentului cu Gazyva, aşa cum este menţionat mai jos (vezi de asemenea pct. 4.4).

• Gradul 4 (care pun viaţa în pericol): perfuzia trebuie oprită şi tratamentul trebuie întrerupt definitiv.

• Gradul 3 (severe): perfuzia trebuie oprită temporar, iar simptomele trebuie tratate. La dispariţia simptomelor, perfuzia poate fi reluată la nu mai mult de jumătate din viteza anterioară (viteza utilizată în momentul în care a avut loc RAP) şi, în cazul în care pacientul nu manifestă niciun simptom al unei RAP, creşterea vitezei de perfuzare poate fi reluată în treptele şi intervalele adecvate, conform dozei de tratament (vezi tabelele 4-6). La pacienţii cu LLC cărora li se administrează doza din Ziua 1 (Ciclul 1), în două zile distincte, viteza de perfuzare a dozei din Ziua 1 poate fi crescută din nou până la 25 mg/oră după 1 oră, dar nu mai mult.

Administrarea perfuziei trebuie oprită iar tratamentul trebuie întrerupt definitiv în cazul în care pacientul prezintă o a doua apariţie a unei RAP de gradul 3.

• Gradul 1-2 (uşoare până la moderate): Viteza de perfuzare trebuie redusă iar simptomele trebuie tratate. Administrarea perfuziei poate fi continuată după dispariţia simptomelor şi, în cazul în care pacientul nu manifestă niciun simptom al unei RAP, creşterea vitezei de perfuzare poate fi reluată în treptele şi intervalele adecvate, conform dozei de tratament (vezi tabelele 4-6). La pacienţii cu LLC cărora li se administrează doza din Ziua 1 (Ciclul 1) în două zile distincte, viteza de perfuzare a dozei din Ziua 1 poate fi crescută din nou până la 25 mg/oră după 1 oră, dar nu mai mult.

Controlul RAP apărute în timpul PDS

• Gradul 4 (care pun viaţa în pericol): perfuzia trebuie oprită şi tratamentul trebuie întrerupt definitiv.

• Gradul 3 (severe): perfuzia trebuie oprită temporar, iar simptomele trebuie tratate. La dispariţia simptomelor, perfuzia poate fi reluată la nu mai mult de jumătate din viteza anterioară (viteza utilizată în momentul în care a avut loc RAP) şi, nu mai mare de 400 mg/oră.

În cazul în care pacientul prezintă o a doua apariţie a unei RAP de gradul 3 după reluarea primei perfuzii, administrarea perfuziei trebuie oprită iar tratamentul trebuie întrerupt definitiv. Dacă pacientul reușește să finalizeze perfuzia fără apariția unei RAP de gradul 3, următoarea perfuzie trebuie administrată la o viteză nu mai mare decât viteza standard.

• Gradul 1-2 (uşoare până la moderate): Viteza de perfuzare trebuie redusă iar simptomele trebuie tratate. Administrarea perfuziei poate fi continuată după dispariţia simptomelor şi, în cazul în care pacientul nu manifestă niciun simptom al unei RAP, creşterea vitezei de perfuzare poate fi reluată în treptele şi intervalele adecvate, conform dozei de tratament (vezi tabelele 5 - 6).

cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Nu s-au efectuat studii dedicate privind interacţiunile medicamentoase, însă s-au efectuat sub-studii
limitate privind interacţiunile medicamentoase în cazul administrării Gazyva în asociere cu
bendamustină, CHOP, fludarabină şi ciclofosfamidă (FC) şi clorambucil.
Nu se poate exclude riscul de apariţie a interacţiunilor cu alte medicamente administrate

concomitent.
Interacţiuni farmacocinetice
Obinutuzumab nu este un substrat, inhibitor sau inductor al citocromului P450 (CYP450), al
enzimelor uridin difosfat glucuroniltransferaze (UGT) şi al transportatorilor cum este glicoproteina
P. Prin urmare, nu se preconizează interacţiuni farmacocinetice cu medicamente cunoscute ca fiind
metabolizate de aceste sisteme enzimatice.
Administrarea concomitentă cu Gazyva nu a avut niciun efect asupra proprietăţilor farmacocinetice
ale bendamustinei, FC, clorambucilului sau ale componentelor individuale ale CHOP. În plus, nu sau observat efecte ale bendamustinei, FC, clorambucilului sau CHOP asupra proprietăţilor
farmacocinetice ale Gazyva.
Interacţiuni farmacodinamice
Vaccinarea cu vaccinuri cu virus viu nu este recomandată în timpul tratamentului şi până la
recuperarea celulelor B, din cauza efectului imunosupresor al obinutuzumab (vezi pct. 4.4).
Asocierea obinutuzumab cu clorambucil, bendamustină, CHOP sau CVP poate creşte riscul de
apariţie a neutropeniei (vezi pct. 4.4).

, sarcina şi alăptarea
Femei aflate în perioada fertilă
Femeile aflate în perioada fertilă trebuie să folosească metode eficiente de contracepţie în timpul
tratamentului şi o perioadă de 18 luni după tratamentul cu Gazyva.
Sarcina
Un studiu privind reproducerea, realizat la maimuţe cynomolgus, nu a evidenţiat toxicitate
embriofetală sau efecte teratogene, dar a determinat o depleţie totală a limfocitelor B la nou-născuţi.
Numărul de celule B a revenit la nivelul normal la nou-născuţi, iar funcţia imunologică a fost
restabilită în decurs de 6 luni de la naştere. Concentraţiile serice de obinutuzumab la nou-născuţi au
fost similare cu cele din ziua 28 după naştere ale mamelor, în timp ce concentraţiile determinate în
lapte în aceeaşi zi au fost foarte mici, sugerând faptul că obinutuzumab traversează placenta (vezi
pct. 5.3). Nu există date privind utilizarea obinutuzumab la femeile gravide. Gazyva nu trebuie
administrat la femeile gravide decât dacă beneficiul potenţial depăşeşte riscul potenţial.
În cazul expunerii în timpul sarcinii, se poate preconiza depleţia de celule B la sugari din cauza
proprietăţilor farmacologice ale medicamentului. Trebuie avută în vedere amânarea vaccinării cu
vaccinuri vii la sugarii ai căror mame au fost expuse la Gazyva în timpul sarcinii, până când
nivelurile de celule B ale sugarului revin între limitele normale (vezi pct. 4.4).
Alăptarea
Studiile la animale au arătat că obinutuzumab se secretă în laptele matern (vezi pct. 5.3).
Întrucât imunoglobulina umană G (IgG) este secretată în laptele matern la om şi potenţialul de
absorbţie şi afectare în cazul nou-născutului este necunoscut, femeile trebuie sfătuite să întrerupă
alăptarea în timpul tratamentului cu Gazyva şi pentru o perioadă de 18 luni de la administrarea
ultimei doze de Gazyva.
Fertilitatea
Nu s-au efectuate studii specifice la animale pentru a evalua efectul obinutuzumab asupra fertilităţii.
Nu au fost observate efecte adverse asupra organelor reproducătoare masculine şi feminine în

studiile de toxicitate după administrarea de doze repetate la maimuţa cynomolgus (vezi pct. 5.3).