Fișă tehnică · Erleada® 60 mg, comprimate filmate

Tratamentul cu apalutamidă trebuie inițiat și supravegheat de către medici specialiști cu experiență în tratamentul medical al cancerului de prostată.

Doze

Doza recomandată este de 240 mg (patru comprimate de 60 mg) sub forma unei doze unice pe zi, administrată pe cale orală.

În cazul pacienților la care nu s-a efectuat castrare chirurgicală, pe parcursul tratamentului trebuie continuată castrarea medicală cu analogi ai hormonului eliberator de gonadotropină (GnRHa).

Dacă este omisă o doză, aceasta trebuie administrată cât mai repede posibil în cursul aceleiași zile, apoi pacientul trebuie să revină la schema normală de administrare începând din ziua următoare. Nu trebuie luate comprimate suplimentare pentru a compensa doza omisă.

Dacă un pacient prezintă o reacție adversă însoțită de toxicitate de Grad ≥3 sau o reacție adversă intolerabilă, administrarea trebuie întreruptă şi nu oprită permanent, până când simptomele se ameliorează până la un Grad ≤ 1 sau până la gradul inițial, apoi tratamentul trebuie reluat cu aceeași doză sau, dacă este justificat, cu o doză mai mică (180 mg sau 120 mg). Pentru cele mai frecvente

1 reacții adverse, vezi pct. 4.8.

Categorii speciale de pacienți

Vârstnici

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții vârstnici (vezi pct. 5.1 și pct. 5.2).

Insuficiență renală

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară până la moderată.

Se recomandă prudență la pacienții cu insuficiență renală severă, deoarece apalutamida nu a fost studiată la acest grup de pacienți (vezi pct. 5.2). Dacă se iniţiază tratamentul, pacienții trebuie monitorizați pentru apariția reacţiilor adverse enumerate la pct. 4.8, iar doza va fi scăzută conform pct. 4.2 Doze şi mod de administrare.

Insuficiență hepatică

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară până la moderată (Clasa A și, respectiv, Clasa B conform clasificării Child-Pugh).

Erleada nu este recomandat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, deoarece nu există date referitoare la acest grup de pacienţi, iar apalutamida este eliminată în principal pe cale hepatică (vezi pct. 5.2).

Copii și adolescenți

Apalutamida nu prezintă utilizare relevantă la copii și adolescenți.

Mod de administrare

Administrare pe cale orală.

Comprimatele trebuie înghițite întregi pentru a asigura administrarea completă a dozei prevăzute. Comprimatele nu trebuie zdrobite sau divizate. Comprimatele pot fi luate cu sau fără alimente.

Administrarea Erleada cu o băutură necarbogazoasă sau cu alimente cu consistență moale

Pentru pacienții care nu pot înghiți comprimatele întregi, Erleada poate fi dispersat în apă necarbogazoasă și apoi amestecat cu una dintre următoarele băuturi necarbogazoase sau alimente cu consistență moale: suc de portocale, ceai verde, piure de mere, iaurt de băut sau o cantitate suplimentară de apă, după cum urmează:

1. Puneți întreaga doză prescrisă de Erleada într-o cană. Nu zdrobiți sau divizați comprimatele.

2. Adăugați aproximativ 20 ml (4 lingurițe) de apă necarbogazoasă pentru a vă asigura că apa acoperă complet comprimatele.

3. Așteptați 2 minute până când comprimatele se divizează în bucăți mai mici și se dispersează, apoi amestecați.

4. Adăugați 30 ml (6 lingurițe sau 2 linguri) din una dintre următoarele băuturi necarbogazoase sau alimente cu consistență moale: suc de portocale, ceai verde, piure de mere, iaurt de băut sau o cantitate suplimentară de apă și amestecați.

5. Înghițiți amestecul imediat.

6. Clătiți cana cu o cantitate suficientă de apă pentru a vă asigura că luați întreaga doză și beți această apă imediat.

7. Nu păstrați amestecul de medicament/aliment pentru a-l utiliza ulterior.

2

Administrare pe sonda de alimentație nazogastrică

Erleada poate fi administrat și prin intermediul unei sonde de alimentație nazogastrică (sondă NG) cu mărimea 8 French sau mai mare, după cum urmează:

1. Introduceți întreaga doză prescrisă de Erleada în tubul unei seringi (utilizați o seringă cu volumul de cel puțin 50 ml) și aspirați 20 ml de apă necarbogazoasă în seringă.

2. Așteptați 10 minute și apoi agitați energic pentru a dispersa complet conținutul.

3. Administrați imediat pe sonda de alimentație NG.

4. Umpleți din nou seringa cu apă necarbogazoasă și administrați conținutul pe sondă. Repetați până când în seringă sau pe sonda de alimentație nu mai rămâne niciun reziduu de comprimat.

cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

Eliminarea apalutamidei și formarea metabolitului său activ, N-desmetil apalutamidă, sunt mediate în
măsură similară atât de CYP2C8 cât și de CYP3A4, la starea de echilibru farmacocinetic. Nu sunt
anticipate modificări clinic semnificative ale expunerii lor globale ca urmare a interacțiunii
medicamentoase cu inhibitorii sau inductorii CYP2C8 sau ai CYP3A4. Apalutamida este un inductor
al enzimelor și al transportorilor și poate duce la o creștere a eliminării multor medicamente utilizate
în mod frecvent.
Potențialul altor medicamente de a influența valorile expunerii la apalutamidă
Medicamente care inhibă CYP2CB
CYP2C8 are un rol în eliminarea apalutamidei și în formarea metabolitului său activ. În cadrul unui
studiu pentru evaluarea interacțiunilor medicamentoase, Cmax a apalutamidei a scăzut cu 21%, în timp
ce aria de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp (ASC) a crescut cu 68% după
administrarea concomitentă de apalutamidă 240 mg în doză unică și gemfibrozil (inhibitor puternic al
CYP2C8). Pentru fracțiunile active (suma dintre apalutamidă și metabolitul său activ ajustat în funcție
de potență) Cmax a scăzut cu 21%, în timp ce ASC a crescut cu 45%. Nu este necesară ajustarea dozei
inițiale atunci când Erleada este administrat concomitent cu un inhibitor puternic al CYP2C8 (de
exemplu gemfibrozil, clopidogrel), cu toate acestea trebuie avută în vedere scăderea dozei de Erleada
în funcție de tolerabilitate (vezi pct. 4.2). Nu se anticipează ca inhibitorii ușori sau moderați ai
CYP2C8 să influențeze expunerea la apalutamidă.
Medicamente care inhibă CYP3A4
CYP3A4 are un rol în eliminarea apalutamidei și în formarea metabolitului său activ. În cadrul unui
studiu pentru evaluarea interacțiunilor medicamentoase, Cmax a apalutamidei a scăzut cu 22%, în timp
ce ASC a avut o valoare similară după administrarea concomitentă de Erleada sub forma unei doze
unice de 240 mg și itraconazol (inhibitor puternic de CYP3A4). Pentru fracțiunile active (suma dintre
apalutamidă și metabolitul său activ ajustat în funcție de potență), Cmax a scăzut cu 22%, în timp ce
ASC a fost încă o dată similară. Nu este necesară ajustarea dozei inițiale atunci când Erleada este
administrat concomitent cu un inhibitor puternic al CYP3A4 (de exemplu, ketoconazol, ritonavir,
claritromicină), cu toate acestea trebuie avută în vedere scăderea dozei de Erleada în funcție de
tolerabilitate (vezi pct. 4.2). Nu se anticipează ca inhibitorii ușori sau moderați ai CYP3A4 să
influențeze expunerea la apalutamidă.
Medicamente care induc CYP3A4 sau CYP2C8
Efectele inductorilor CYP3A4 sau ai CYP2C8 asupra farmacocineticii apalutamidei nu au fost
evaluate in vivo. Pe baza rezultatelor studiilor privind interacţiunea medicamentoasă cu un inhibitor
puternic al CYP3A4 sau un inhibitor puternic al CYP2C8, nu se anticipează ca inductorii CYP3A4 sau
ai CYP2C8 să exercite efecte clinic relevante asupra farmacocineticii apalutamidei şi asupra
fracţiunilor active, prin urmare nu este necesară ajustarea dozei atunci când Erleada este administrat
concomitent cu inductori ai CYP3A4 sau CYP2C8.
Potențialul apalutamidei de a influența valorile expunerii la alte medicamente
Apalutamida este un inductor enzimatic potent și amplifică sinteza unui număr mare de enzime și
transportori; astfel, se anticipează interacțiunea cu numeroase medicamente utilizate frecvent, care
sunt substraturi ale acestor enzime sau transportori. Scăderea concentrațiilor plasmatice poate fi
semnificativă și poate duce la pierderea sau scăderea efectului clinic. De asemenea, există un risc de
creștere a formării metaboliților activi.

Enzime care metabolizează medicamente
Studiile in vitro au demonstrat că apalutamida și N-desmetil apalutamida sunt inhibitori moderați până
la puternici ai CYP3A4 și CYP2B6, sunt inhibitori moderați ai CYP2B6 și ai CYP2C8 și inhibitori
slabi ai CYP2C9, ai CYP2C19 și, respectiv, ai CYP3A4. Apalutamida și N-desmetil apalutamida nu
influențează CYP1A2 și CYP2D6 în concentrații relevante terapeutic. Efectul apalutamidei asupra
substraturilor CYP2B6 nu a fost evaluat in vivo, iar efectul net nu este cunoscut în prezent. În cazul
administrării concomitente a unor substraturi ale CYP2B6 (de exemplu efavirenz) cu Erleada, trebuie
monitorizate reacţiile adverse, trebuie efectuată evaluarea din punct de vedere al pierderii eficacităţii
substratului şi este posibil să fie necesară ajustarea dozei de substrat pentru a menţine concentraţiile
plasmatice optime.
La om, apalutamida este un inductor puternic al CYP3A4 și CYP2C19 și un inductor slab al CYP2C9.
În cadrul unui studiu care a analizat interacțiunile medicamentoase folosind o abordare heterogenă,
administrarea de apalutamidă concomitent cu doze unice, pe cale orală, ale unor medicamente care
acționează ca substraturi sensibile ale CYP a avut ca rezultat o scădere cu 92% a ASC pentru
midazolam (substrat CYP3A4), o scădere cu 85% a ASC pentru omeprazol (substrat CYP2C9) și o
scădere cu 46% a ASC pentru warfarina S (substrat CYP2C19). Apalutamida nu a determinat
modificări semnificative clinic ale expunerii la substratul CYP2C8. Utilizarea concomitentă a Erleada
cu medicamente care sunt metabolizate în principal de CYP3A4 (de exemplu darunavir, felodipină,
midazolam, simvastatină), CYP2C19 (de exemplu diazepam, omeprazol) sau CYP2C9 (de exemplu
warfarină, fenitoină) este în măsură să determine scăderea expunerii la aceste medicamente. În cazul în
care este posibil, se recomandă substituirea acestor medicamente sau trebuie efectuată evaluarea cu
scopul de a depista pierderea eficacității în cazul continuării tratamentului cu acestea. Dacă se
administrează concomitent cu warfarina, în timpul tratamentului cu Erleada trebuie monitorizate
valorile INR.
Inducerea CYP3A4 de către apalutamidă sugerează că UDP-glucuronoziltransferaza (UGT) poate fi
indusă și prin activarea receptorului nuclear pregnane X (PXR). Administrarea Erleada concomitent cu
medicamente care sunt substraturi ale UGT (de exemplu, levotiroxină, acid valproic) poate duce la
scăderea expunerii la aceste medicamente. În cazul în care substraturi ale UGT sunt administrate
concomitent cu Erleada, trebuie evaluată pierderea eficacităţii substratului şi este posibil să fie
necesară ajustarea dozei de substrat pentru a menţine concentraţiile plasmatice optime.
Transportori de medicamente
Apalutamida s-a dovedit a fi un inductor slab al glicoproteinei-P (P-gp), al proteinei asociate cu
rezistența la tratamentul pentru cancer mamar (BCRP) și al polipeptidei 1B1 transportoare de anioni
organici (OATP1B1) în condițiile utilizării clinice. În cadrul unui studiu care a analizat interacțiunile
medicamentoase folosind o abordare heterogenă, s-a dovedit că administrarea de apalutamidă
concomitent cu doze unice, pe cale orală, ale unor medicamente care acționează ca substraturi
transportoare sensibile a avut ca rezultat o scădere cu 30% a ASC pentru fexofenadină (substrat P-gp)
și o scădere cu 41% a ASC pentru rosuvastatină (substrat BCRP/OATP1B1), dar nu a avut niciun
impact asupra Cmax. Administrarea Erleada concomitent cu medicamente care sunt substraturi ale P-gp
(de exemplu colchicină, etexilat de dabigatran, digoxină), BCRP sau OATP1B1 (de exemplu lapatinib,
metotrexat, rosuvastatină, repaglinidă) poate duce la scăderea expunerii la aceste medicamente. În
cazul în care se administrează medicamente care acționează ca substraturi ale P-gp, BCRP sau
OATP1B1 concomitent cu Erleada, trebuie evaluată pierderea eficacităţii substratului şi este posibil să
fie necesară ajustarea dozei de substrat pentru a menține concentrațiile plasmatice optime.
Pe baza datelor obținute in vitro, nu poate fi exclusă inhibarea transportorului organic de cationi 2
(OCT2), a transportorului organic de anioni 3 (OAT3) și al proteinei de extruziune multi-medicamente
și toxine (MATE) de către apalutamidă și metabolitul său, N-desmetil. Nu s-a observat inhibarea
transportorului organic de anioni 1 (OAT1) in vitro.

Analog GnRH
La subiecții cu mHSPC cărora li s-a administrat acetat de leuprolidă (un analog al GnHR, hormonul
eliberator de gonadotropină), administrarea concomitentă cu apalutamidă nu a avut niciun efect
evident asupra expunerii leuprolidei în starea de echilibru.
Medicamente care prelungesc intervalul QT
Deoarece terapia de deprivare androgenică poate prelungi intervalul QT, trebuie evaluată cu atenție
utilizarea concomitentă a Erleada cu medicamente cunoscute că prelungesc intervalul QT sau
medicamente capabile să inducă torsada vârfurilor, cum sunt medicamentele antiaritmice din clasa IA
(de exemplu chinidină, disopiramidă) sau clasa III (de exemplu amiodaronă, sotalol, dofetilidă,
ibutilidă), metadonă, moxifloxacină, antipsihotice (de exemplu haloperidol), etc. (vezi pct. 4.4).
Copii și adolescenți
Studii privind interacțiunile medicamentoase au fost efectuate numai la adulți.

, sarcina și alăptarea

Contracepția la bărbați și femei
Nu se cunoaște dacă apalutamida sau metaboliții săi sunt prezenți în spermă. Erleada poate provoca
efecte nocive asupra fătului în curs de dezvoltare. Pacienții care întrețin relații sexuale cu partenere
aflate la vârsta fertilă trebuie să folosească prezervativul împreună cu o altă formă de contracepție
foarte eficientă pe parcursul tratamentului și timp de 3 luni după administrarea ultimei doze de
Erleada.
Sarcina
Erleada este contraindicat la gravide sau la femeile care pot rămâne gravide (vezi pct. 4.3). Pe baza
unui studiu privind toxicitatea asupra funcției de reproducere la animale și a mecanismului său de
acțiune, Erleada poate avea efecte nocive asupra fătului și poate cauza pierderea sarcinii dacă este
administrat unei femei gravide. Nu sunt disponibile date privind utilizarea Erleada la gravide.
Alăptarea
Nu se cunoaște dacă apalutamida/metaboliții se excretă în laptele matern uman. Nu poate fi exclus un
risc pentru sugari. Erleada nu trebuie utilizat în timpul perioadei de alăptare.
Fertilitatea
Studiile la animale au arătat că Erleada poate scădea fertilitatea la masculii cu potențial de reproducere
(vezi pct. 5.3).