Fișă tehnică · Envarsus® 1 mg, comprimate cu eliberare prelungită

Envarsus este un medicament care conține tacrolimus, în formă farmaceutică cu administrare orală, o dată pe zi. Terapia cu tacrolimus necesită monitorizarea atentă din partea personalului calificat și echipat corespunzător. Acest medicament trebuie prescris, iar modificările în terapia imunosupresoare trebuie inițiate, numai de către medici cu experiență în tratamentul imunosupresor și în managementul pacienților cu transplant.

Schimbarea accidentală, neintenționată sau nesupravegheată de formulări de tacrolimus cu eliberare imediată sau prelungită nu prezintă siguranță. Acest lucru poate duce la rejetul grefei sau o incidență crescută a reacțiilor adverse, inclusiv subsau supra-imunosupresie, din cauza diferențelor semnificative clinic ale expunerii sistemice la tacrolimus. Pacienții trebuie menținuți la o formulare unică de tacrolimus cu regimul zilnic de dozare corespunzător; modificările în formulare sau regim se pot face numai sub supravegherea atentă a unui specialist în transplant (vezi pct. 4.4 și 4.8). În urma conversiei la orice formulare alternativă, se va efectua monitorizarea terapeutică a medicamentului și se vor face ajustări ale dozei, pentru a asigura asigură menținerea expunerii sistemice la tacrolimus.

Doze

Dozele inițiale recomandate prezentate mai jos au numai o valoare orientativă. Tacrolimusul este administrat de rutină în asociere cu alte imunosupresoare în perioada inițială postoperatorie. Doza poate varia în funcție de regimul imunosupresor ales.

Dozarea de Envarsus se va baza în principal pe evaluarea clinică a rejetului și a tolerabilității la fiecare pacient individual, susținută de monitorizarea concentrației sanguine (vezi mai jos "Monitorizarea terapeutică a medicamentului"). Dacă semnele clinice de rejet sunt evidente, trebuie luată în considerare modificarea regimului imunosupresor.

Deoarece tacrolimus este o substanță cu clearance redus, ajustările schemei de dozaj pot dura câteva zile până la atingerea stării de echilibru.

Pentru a suprima rejetul de grefă, este necesară menținerea imunosupresiei; prin urmare, nu poate fi dată o limită pentru durata tratamentului pe cale orală.

Dozele de Envarsus sunt, de obicei, reduse în perioada post-transplant. Modificările posttransplant ale statusului pacientului pot influența farmacocinetica tacrolimusului și pot necesita noi ajustări ale dozei.

Doză omisă

O doză omisă trebuie luată cât mai curând posibil, în aceeași zi. Nu trebuie luată o doză dublă în ziua următoare.

Profilaxia rejetului de transplant de rinichi

Tratamentul cu Envarsus trebuie început cu o doză de 0,17 mg/kg/zi, administrată o dată pe zi, dimineața. Administrarea trebuie începută în termen de 24 de ore de la încheierea intervenției chirurgicale.

Profilaxia rejetului de transplant de ficat

Tratamentul cu Envarsus trebuie început cu o doză de 0,11-0,13 mg/kg/zi, administrată o dată pe zi, dimineața. Administrarea trebuie începută în termen de 24 de ore de la încheierea intervenției chirurgicale.

Conversia tratamentului la pacienții care utilizează Prograf sau Advagraf la terapia cu Envarsus la pacienții cu transplant de alogrefă

Envarsus nu este interschimbabil cu alte medicamente existente care conțin tacrolimus (cu eliberare imediată sau cu eliberare prelungită) într-un raport egal de doze.

La pacienții cu transplant de alogrefă, care urmează terapie de întreținere cu Prograf cu administrare de două ori pe zi (cu eliberare imediată) sau Advagraf (o dată pe zi), care necesită conversia la administrarea de Envarsus o dată pe zi, conversia dozelor se va face într-un raport de 1:0,7 (mg:mg) doză zilnică totală, doza de întreținere de Envarsus urmând să fie astfel cu 30% mai mică decât doza de Prograf sau Advagraf.

La pacienții stabili, la care s-a efectuat conversia de la administrarea de medicamente care conțin tacrolimus în forma farmaceutică cu eliberare imediată (de două ori pe zi) la Envarsus (o dată pe zi) într-un raport de 1:0,7 (mg:mg) doză zilnică totală, expunerea sistemică la tacrolimus (ASC ) a fost similară cu cea obținută în cazul utilizării de forme farmaceutice cu 0-24 tacrolimuseliberare imediată care conțin tacrolimus. Relația dintre concentrațiile minime de (C ) și media expunerii sistemice (ASC ) pentru Envarsus este similară cu cea pentru 24 0-24 tacrolimus cu eliberare imediată. Nu au fost efectuate studii pentru conversia pacienților de la Advagraf la Envarsus; totuși, datele obținute la voluntari sănătoși, sugerează că se aplică același raport de conversie ca și în cazul conversiei de la Prograf la Envarsus.

Când se face conversia de la forme farmaceutice cu eliberare imediată care conțin tacrolimus (de exemplu Prograf capsule) sau de la Advagraf capsule cu eliberare prelungită la Envarsus, trebuie măsurate concentrațiile minime înaintea conversiei și în termen de două săptămâni după conversie. După conversie trebuie efectuate ajustări ale dozei pentru a asigura că este menținută o expunere sistemică similară. De reținut că pacienții aparținând rasei negre ar putea necesita o doză mai mare pentru a obține concentrațiile minime țintă.

Conversia de la ciclosporină la tacrolimus

Trebuie procedat cu grijă când se face conversia pacienților de la tratamentul pe bază de ciclosporină la cel pe bază de tacrolimus (vezi pct. 4.4 și 4.5). Administrarea asociată de ciclosporină și tacrolimus nu este recomandată. Tratamentul cu tacrolimus trebuie inițiat după determinarea ciclosporinemiei și evaluarea stării clinice a pacientului. Dozarea trebuie amânată în prezența unor niveluri crescute de ciclosporină din sânge. În practică, tratamentul pe bază de tacrolimus a fost inițiat la 12 la 24 de ore după întreruperea ciclosporinei. Monitorizarea nivelurilor sanguine de ciclosporină trebuie continuată și după conversie, întrucât clearance-ul ciclosporinei poate fi afectat.

Tratamentul rejetului de alogrefă

În gestionarea episoadelor de rejet au fost utilizate doze crescute de tacrolimus, tratament suplimentar cu corticosteroizi și introducerea unor cure scurte de anticorpi mono-/policlonali. În cazul în care se observă semne de toxicitate, cum ar fi reacții adverse severe (vezi pct. 4.8), ar putea fi necesară reducerea dozei de Envarsus.

Tratamentul rejetului de alogrefă după transplant de rinichi sau de ficat Pentru conversia de la alte tratamente imunosupresoare la tacrolimus o dată pe zi, tratamentul trebuie început cu doza inițială orală recomandată în transplantul renal și respectiv hepatic, pentru profilaxia rejetului de transplant.

Monitorizarea terapeutică a medicamentului

Dozarea se va baza în principal pe evaluarea clinică a rejetului și a tolerabilității la fiecare pacient individual, susținută de monitorizarea concentrației minime de tacrolimus în sângele integral.

Ca instrument util pentru optimizarea dozării, sunt disponibile câteva imunoteste pentru determinarea concentrațiilor de tacrolimus în sângele integral. Comparațiile concentrațiilor din literatura publicată și valorile individuale din practica clinică trebuie evaluate cu grijă, cu cunoaşterea metodelor de testare utilizate. În practica clinică actuală, concentrațiile în sângele integral sunt monitorizate cu ajutorul imunotestelor. Relația dintre concentrațiile minime de tacrolimus și expunerea sistemică (ASC ) este bine corelată și este similară cu cea dintre 0-24 formularea cu eliberare imediată și Envarsus.

Concentrația sanguină minimă de tacrolimus trebuie monitorizată în timpul perioadei posttransplant. Concentrațiile minime de tacrolimus trebuie determinate la aproximativ 24 ore de la administrarea de Envarsus, chiar înainte de următoarea doză. Concentrațiile sanguine minime de tacrolimus trebuie să fie, de asemenea, monitorizate îndeaproape după conversia de la produse care conțin tacrolimus, ajustări ale dozei, schimbări în tratamentul imunosupresor sau administrarea concomitentă de substanțe care pot altera concentrațiile tacrolimus în sângele integral (vezi pct. 4.5). Frecvența de monitorizare a concentrațiilor sanguine trebuie să se bazeze pe necesitățile clinice. Deoarece tacrolimus este o substanță cu clearance redus, poate dura câteva zile până la atingerea stării de echilibru după ajustări ale schemei de dozaj cu Envarsus.

Datele din studiile clinice sugerează că majoritatea pacienților pot fi controlați cu succes în cazul în care concentrațiile minime de tacrolimus în sânge sunt menținute sub 20 ng/ml. La interpretarea concentrațiilor în sângele integral trebuie luată în considerare starea clinică a pacientului. În practica clinică, valorile concentrației minime în sângele integral s-au înscris, în general, în intervalul de la 5-20 ng/ml la pacienții cu transplant de rinichi la începutul perioadei post-transplant, și 5-15 ng/ml pe durata tratamentului ulterior de întreținere.

Populații speciale

Vârstnici (> 65 ani)

Nu există dovezi disponibile în prezent care să indice faptul că doza trebuie ajustată la pacienții vârstnici.

Insuficiență hepatică

Reducerea dozei poate fi necesară la pacienții cu insuficiență hepatică severă, în scopul de a menține concentrațiile minime de tacrolimus în sângele integral în intervalul țintă recomandat.

Insuficiență renală

Deoarece farmacocinetica tacrolimus nu este influențată de funcția renală (vezi pct. 5.2), nu este necesară ajustarea dozei. Cu toate acestea, având în vedere potențialul nefrotoxic al tacrolimus ,se recomandă monitorizarea atentă a funcției renale (prin determinări repetate ale valorii creatininemiei, clearance-ul creatininei, precum și monitorizarea diurezei).

Rasă

În comparație cu rasa caucaziană, pacienții din rasa neagră pot necesita doze mai mari de tacrolimus pentru a atinge concentrații minime similare. În studiile clinice, pacienții au trecut de la Prograf administrat de două ori pe zi la Envarsus într-un raport de 1:0,85 (mg:mg).

Sex

Nu există dovezi că pacienții necesită doze diferite în funcție de sex pentru a se obține concentrații minime similare.

Copii și adolescenți

Siguranța și eficacitatea Envarsus la copii cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare

Envarsus este un medicament care conține tacrolimus, în forma farmaceutică cu administrare, o dată pe zi. Se recomandă ca doza zilnică orală de Envarsus să fie administrată o dată pe zi, dimineața.

Comprimatele trebuie înghițite întregi, cu lichid (preferabil cu apă), imediat după scoaterea din blister. În general, Envarsus trebuie, administrat în condiții de repaus alimentar, pentru asigurarea unei absorbții maxime (vezi pct. 5.2).

Pacienții trebuie sfătuiți să nu înghită desicantul.

cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
Interacțiuni metabolice
Tacrolimus disponibil sistemic este metabolizat prin citocromul hepatic CYP3A4. Există, de
asemenea, dovezi ale metabolizării gastrointestinale de către CYP3A4 în peretele intestinal.
Utilizarea concomitentă de medicamente sau preparate din plante cunoscute ca inhibitoare sau
inductoare ale CYP3A4, poate afecta metabolizarea tacrolimusului și astfel poate crește sau
scădea concentrațiile sanguine de tacrolimus. În mod similar, întreruperea administrării acestor
medicamente sau preparate din plante poate influența rata de metabolizare a tacrolimusului și,
prin urmare, concentrațiile sanguine de tacrolimus.
Studiile farmacocinetice au arătat că aceste creșteri ale concentrațiilor sanguine de tacrolimus
observate în cazul administrării concomitente cu inhibitori ai CYP3A4 sunt în principal
rezultatul creșterii biodisponibilității orale a tacrolimusului, pe baza inhibării metabolizării la
nivel gastrointestinal. Efectele asupra clearance-ului hepatic sunt mai puțin pronunțate.
Dacă se administrează concomitent substanţe care pot influenţa metabolizarea prin CYP3A, se
recomandă cu insistență monitorizarea atentă a concentraţiilor sanguine de tacrolimus, sub
supravegherea unui medic specialist în transplant, precum şi monitorizarea funcției grefei, a
intervalului QT prelungit(prin ECG), a efectelor la nivel renal şi a altor reacţii adverse,
inclusiv neurotoxicitate, cu ajustarea corespunzătoare sau întreruperea administrării dozei de
tacrolimus, pentru menţinerea unei expuneri similare (vezi pct. 4.2 şi 4.4). În mod similar,
pacienții trebuie atent monitorizați atunci când tacrolimus este utilizat concomitent cu mai
multe substanțe care pot influența CYP3A4, având în vedere faptul că efectele expunerii la
tacrolimus pot fi amplificate sau scăzute.
Medicamentele care influențează tacrolimus sunt prezentate în tabelul de mai jos. Exemplele
de interacțiuni cu alte medicamente nu sunt complete sau exhaustive. Prin urmare, este
necesară studierea atentă a etichetei fiecărui medicament administrat concomitent cu
tacrolimus, pentru informații referitoare la calea de metabolizare și modalitățile de
interacțiune, potențialele riscuri și măsurile specifice care trebuie luate în cazul administrării
concomitente.
9

Medicamente care au efect asupra tacrolimus
Medicament/Clasa sau
denumirea substanței
Grepfrut sau suc de grepfrut

Ciclosporină

Efectul interacțiunii
Recomandări privind
medicamentoase
administrarea concomitentă
Poate crește concentrațiile
Trebuie evitat consumul de
minime de tacrolimus în
grepfrut sau suc de grepfrut
sângele integral și poate crește
riscul de reacții adverse grave
(de exemplu, neurotoxicitate,
prelungire a intervalului QT)
[vezi pct 4.4].
Poate crește concentrațiile
Utilizarea simultană a
minime de tacrolimus în
ciclosporinei și tacrolimusului
sângele integral. În plus, pot
trebuie evitată [vezi pct. 4.4].
apărea și efecte nefrotoxice
sinergice/aditive.

Medicamente cunoscute a fi Pot crește efectele nefrotoxice
nefrotoxice sau neurotoxice: sau neurotoxice ale
aminoglicozide, inhibitori de tacrolimusului
girază, vancomicină,
sulfametoxazol + trimetoprim,
AINS, ganciclovir, aciclovir,
amfotericină B, ibuprofen,
cidofovir, foscarnet

Se recomandă evitarea
administrării concomitente de
tacrolimus cu medicamente
cunoscute a fi nefrotoxice sau
neurotoxice. În cazul în care
administrarea concomitentă nu
poate fi evitată, se
monitorizează funcția renală și
alte reacții adverse și se
ajustează doza de tacrolimus,
dacă este necesar.
Inhibitori puternici ai
Pot crește concentrațiile
Se recomandă evitarea
CYP3A4: agenți antifungici minime de tacrolimus în
administrării concomitente.
(de exemplu, ketoconazol,
sângele integral și crește riscul Dacă administrarea
itraconazol, posaconazol,
de reacții adverse grave (de
concomitentă a unui inhibitor
voriconazol), antibiotice
exemplu, nefrotoxicitate,
puternic al CYP3A4, nu poate
macrolide (de exemplu,
neurotoxicitate, prelungire a
fi evitată, se va lua în
telitromicină,
intervalului QT), ceea ce
considerare omiterea dozei de
troleandomicină,
implică necesitatea unei
tacrolimus în ziua în care este
claritromicină, josamicină),
monitorizări atente [vezi pct. inițiată administrarea unui
inhibitori de protează HIV (de 4.4].
inhibitor puternic al CYP3A4.
exemplu, ritonavir, nelfinavir, O creștere rapidă și bruscă a
Se reia administrarea de
saquinavir), inhibitori de
concentrațiilor sanguine de
tacrolimus a doua zi, la o doză
protează HVC (de exemplu, tacrolimus poate apărea chiar redusă, pe baza concentrațiilor
telaprevir, boceprevir și
și la 1-3 zile de la
sanguine de tacrolimus.
combinația de ombitasvir și administrarea concomitentă, în Modificările dozei și/sau
paritaprevir cu ritonavir,
pofida faptului că doza de
frecvenței de administrare
atunci când este utilizată cu și tacrolimus a fost prompt
trebuie realizate individual,
fără dasabuvir), nefazodonă, redusă. Expunerea globală la pentru fiecare pacient în parte
potențatorul farmacocinetic
tacrolimus poate crește > 5 ori. și ajustate după caz, în funcție
cobicistat și inhibitorii tirozin Când sunt administrate
de concentrațiile sanguine
kinazei idelalisib, ceritinib.
concomitent combinații cu
minime de tacrolimus, care
S-au observat, de asemenea, ritonavir, expunerea la
trebuie evaluate la începutul
interacțiuni puternice cu
tacrolimus poate crește > 50
tratamentului (începând cu
10

antibioticul macrolid
eritromicină

ori. Aproape toți pacienții pot primele zile de administrare
necesita o reducere a dozei de concomitentă), monitorizate pe
tacrolimus și poate fi necesară, parcursul acestuia și rede asemenea, întreruperea
evaluate la și după terminarea
temporară a administrării de
utilizării de inhibitor CYP3A4.
tacrolimus. Efectul asupra
După terminarea administrării,
concentrațiilor sanguine de
doza și frecvența administrării
tacrolimus poate persista mai adecvate de tacrolimus trebuie
multe zile după încetarea
să fie ghidate de concentrațiile
administrării concomitente.
sanguine de tacrolimus.
Trebuie monitorizate
îndeaproape funcția renală,
ECG pentru prelungirea
intervalului QT și alte reacții
adverse.
Inhibitori moderați sau slabi Pot crește concentrațiile
Se monitorizează frecvent
ai CYP3A4: agenți antifungici minime de tacrolimus în
concentrațiile minime de
(de exemplu, fluconazol,
sângele integral și crește riscul tacrolimus în sângele integral,
isavuconazol, clotrimazol,
de reacții adverse grave (de
începând din primele zile de
miconazol), antibiotice
exemplu, neurotoxicitate,
administrare concomitentă.
macrolide (de exemplu,
prelungire a intervalului QT) Dacă este necesar, se reduce
azitromicină), blocante ale
[vezi pct. 4.4]. Poate apărea o doza de tacrolimus [vezi pct.
canalelor de calciu (de
creștere rapidă a concentrației 4.2].
exemplu, nifedipină,
sanguine de tacrolimus.
Trebuie monitorizate
nicardipină, diltiazem,
îndeaproape funcția renală,
verapamil), amiodaronă,
ECG pentru prelungirea
danazol, etinilestradiol,
intervalului QT și alte reacții
lansoprazol, omeprazol,
adverse.
medicamentele antivirale
pentru VHC
elbasvir/grazoprevir și
glecaprevir/pibrentasvir,
medicamentul antiviral pentru
CMV letermovir și inhibitorii
tirozin kinazei nilotinib,
crizotinib, imatinib, precum și
preparatele din plante
(chinezești) care conțin
extracte de Schisandra
sphenanthera
In vitro s-a demonstrat că
următoarele substanțe sunt
potențiali inhibitori ai
metabolizării tacrolimusului:
bromocriptină, cortizon,
dapsonă, ergotamină,
gestoden, lidocaină,
mefenitoină, midazolam,
nilvadipină, noretisteronă,
chinidină, tamoxifen

Pot crește concentrațiile
Se monitorizează concentrațiile
minime de tacrolimus în
minime de tacrolimus în
sângele integral și crește riscul sângele integral și se reduce
de reacții adverse grave (de
doza de tacrolimus, dacă este
exemplu, neurotoxicitate,
necesar [vezi pct. 4.2].
prelungire a intervalului QT ) Trebuie monitorizate
[vezi pct. 4.4].
îndeaproape funcția renală,
ECG pentru prelungirea
intervalului QT și alte reacții
adverse.

Inductori puternici ai
CYP3A4: rifampicină,
fenitoină, carbamazepină,
apalutamidă, enzalutamidă,
mitotan sau sunătoare
(Hypericum perforatum)

Inductori moderați ai
CYP3A4: metamizol,
fenobarbital, izoniazidă,
rifabutină, efavirenz,
etravirină, nevirapină
Inductori slabi ai CYP3A4:
flucloxacilină
Caspofungină

Medicamente cunoscute a
avea o afinitate crescută față
de proteinele plasmatice, de
exemplu: AINS,
anticoagulante orale sau
antidiabetice orale

Pot scădea concentrațiile
Se recomandă evitarea
minime de tacrolimus în
administrării concomitente.
sângele integral și crește riscul Dacă acest lucru nu poate fi
de rejet [vezi pct. 4.4]. Efectul evitat, pacienții ar putea
maxim asupra concentrațiilor necesita o creștere a dozei de
sanguine de tacrolimus poate tacrolimus. Modificările dozei
apărea în decurs de 1-2
de tacrolimus trebuie efectuate
săptămâni de la începutul
individual, pentru fiecare
administrării concomitente.
pacient în parte și ajustate după
Efectul poate persista 1-2
cum este necesar, pe baza
săptămâni după terminarea
concentrațiilor sanguine
tratamentului.
minime de tacrolimus, care
trebuie evaluate la începutul
tratamentului, monitorizate
frecvent pe parcursul acestuia
(începând cu primele zile) și
re-evaluate la și după
terminarea administrării de
inductor al CYP3A4 . După
terminarea administrării
inductorului CYP3A4, doza de
tacrolimus trebuie ajustată
treptat. Se monitorizează
îndeaproape funcția grefei.
Pot scădea concentrațiile
Se monitorizează concentrațiile
minime de tacrolimus în
minime de tacrolimus în
sângele integral și crește riscul sângele integral și se crește
de rejet [vezi pct. 4.4].
doza de tacrolimus, dacă este
necesar [vezi pct. 4.2]. Se
monitorizează îndeaproape
funcția grefei.
Poate scădea concentrațiile
Se monitorizează concentrațiile
minime de tacrolimus în
minime de tacrolimus în
sângele integral și crește riscul sângele integral și se crește
de rejet. Mecanismul de
doza de tacrolimus, dacă este
interacțiune nu a fost
necesar [vezi pct. 4.2]. Se
confirmat.
monitorizează îndeaproape
funcția grefei.
Tacrolimus se leagă extensiv Se monitorizează concentrațiile
de proteinele plasmatice.
minime de tacrolimus în
Trebuie avute în vedere
sângele integral și se ajustează
posibilele interacțiuni cu alte doza de tacrolimus, dacă este
substanțe active cunoscute a
necesar [vezi pct. 4.2].
avea o afinitate crescută față de
proteinele plasmatice.

Agenți prokinetici:
metoclopramidă, cisapridă,
cimetidină și hidroxid de
magneziu-aluminiu

Pot crește concentrațiile
Se monitorizează concentrațiile
minime de tacrolimus în
minime de tacrolimus în
sângele integral și crește riscul sângele integral și se ajustează
de reacții adverse grave (de
doza de tacrolimus, dacă este
exemplu, neurotoxicitate,
necesar [vezi pct. 4.2].
prelungire a intervalului QT). Trebuie monitorizate
îndeaproape funcția renală,
ECG pentru prelungirea
intervalului QT și alte reacții
adverse.
Dozele de întreținere de
Pot scădea concentrațiile
Se monitorizează concentrațiile
corticosteroizi
minime de tacrolimus în
minime de tacrolimus în
sângele integral și crește riscul sângele integral și se ajustează
de rejet [vezi pct. 4.4].
doza de tacrolimus, dacă este
necesar [vezi pct. 4.2].
Se monitorizează îndeaproape
funcția grefei.
Doze mari de prednisolon sau Pot afecta concentrațiile
Se monitorizează concentrațiile
metilprednisolon
sanguine de tacrolimus
minime de tacrolimus în
(creștere sau scădere) atunci
sângele integral și se ajustează
când sunt administrate în
doza de tacrolimus, dacă este
tratamentul rejetului acut.
necesar.
Terapie cu medicamente cu
Poate influența
Se monitorizează concentrațiile
acțiune antivirală directă
farmacocinetica
minime de tacrolimus în
(DAA)
tacrolimusului, din cauza
sângele integral și se ajustează
modificărilor funcției hepatice doza de tacrolimus, dacă este
care au loc în timpul terapiei necesar, pentru a asigura
DAA, asociate clearance-ului eficacitate și siguranță
virusului hepatitic. Poate
continue.
apărea o scădere a
concentrației sanguine de
tacrolimus. Cu toate acestea,
potențialul de inhibare a
CYP3A4 al unor medicamente
DAA poate contracara acest
efect sau duce la creșterea
concentrațiilor sanguine de
tacrolimus.
Canabidiol (inhibitor de gp-P) Au existat raportări ale
Tacrolimusul și canabidiolul
creșterii concentrațiilor
trebuie administrate
sanguine ale tacrolimusului în concomitent cu precauție,
timpul utilizării concomitente monitorizând cu atenție
a tacrolimusului cu canabidiol. reacțiile adverse. Se vor
Acest lucru poate fi determinat monitoriza concentrațiile
de inhibarea glicoproteinei P la sanguine minime ale
nivel intestinal, ducând la
tacrolimusului și se va ajusta
biodisponibilitatea crescută a doza de tacrolimus, dacă este
tacrolimusului.
necesar [vezi pct. 4.2 și 4.4].
Administrarea concomitentă de tacrolimus cu un inhibitor țintă al rapamicinei la mamifere
(mTOR) (de exemplu sirolimus, everolimus) poate crește riscul de microangiopatie trombotică
13

(inclusiv purpură trombotică trombocitopenică și sindrom hemolitic uremic) (vezi pct. 4.4).
Deoarece tratamentul cu tacrolimus poate fi asociat cu hiperpotasemie sau poate accentua o
hiperpotasemie preexistentă, trebuie evitat aportul crescut de potasiu sau administrarea de
diuretice care economisesc potasiu (de exemplu, amilorid, triamteren sau spironolactonă) (vezi
pct. 4.4). Se impune prudenţă atunci când tacrolimus se administrează concomitent cu alte
medicamente care cresc valoarea potasemiei, cum sunt trimetoprim și cotrimoxazol
(trimetoprim/sulfametoxazol), deoarece trimetoprim este cunoscut că acționează ca un diuretic
care economisește potasiul, similar cu amilorid. Se recomandă monitorizarea atentă a valorii
potasemiei.
Efectul tacrolimus asupra metabolizării altor medicamente
Tacrolimus este un cunoscut inhibitor al CYP3A4; prin urmare, utilizarea concomitentă de
tacrolimus cu medicamente despre care se ştie că sunt metabolizate de CYP3A4 poate afecta
metabolizarea unor astfel de medicamente.
Timpul de înjumătățire plasmatică al ciclosporinei este crescut când se administrează
concomitent cu tacrolimus. În plus, pot apărea și efecte sinergice/aditive nefrotoxice. Din
aceste motive, administrarea asociată a ciclosporinei cu tacrolimus nu este recomandată, iar
tacrolimus se va administra cu prudență la pacienții care au primit anterior ciclosporină (vezi
pct. 4.2 și 4.4).
S-a demonstrat că tacrolimus crește concentrația sanguină a fenitoinei.
Întrucât tacrolimus poate reduce clearance-ul anticoncepționalelor sterioidiene, crescând
expunerea hormonală, decizia privind măsurile contraceptive trebuie luată cu multă grijă.
Interacțiunea dintre tacrolimus și statine este puțin cunoscută. Datele clinice sugerează că
farmacocinetica statinelor este, în mare măsură, neinfluențată de administrarea concomitentă
de tacrolimus.
Datele obținute la animale au demonstrat că tacrolimus poate reduce clearance-ul și crește
timpul de înjumătățire al pentobarbitalului și al antipirinei.
Acid micofenolic
Trebuie manifestată prudență la conversia tratamentului asociat de la ciclosporină, care
interferează cu recircularea enterohepatică a acidului micofenolic, la tacrolimus, care nu
prezintă acest efect, deoarece acest lucru poate determina modificări ale expunerii la acidul
micofenolic. Medicamentele care interferează cu ciclul enterohepatic al acidului micofenolic
au potențialul de a determina scăderea concentrației plasmatice și a eficacității acidului
micofenolic. Poate fi adecvată monitorizarea terapeutică a medicamentului pentru acidul
micofenolic atunci când se efectuează conversia de la ciclosporină la tacrolimus sau invers.
Alte interacțiuni care au condus la efecte clinice nocive
Imunosupresoarele pot afecta răspunsul la vaccinare, iar vaccinarea în timpul tratamentului cu
tacrolimus ar putea fi mai puțin eficace. Trebuie evitată utilizarea vaccinurilor vii atenuate
(vezi pct. 4.4).
Copii și adolescenți
Au fost efectuate studii privind interacțiunile numai la adulți.

Sarcina și alăptarea
Dacă sunteți gravidă sau alăptați, credeți că ați putea fi gravidă sau intenționați să rămâneți
gravidă, adresați-vă medicului pentru recomandări înainte de a lua acest medicament.
Un studiu a evaluat sarcina în evoluție la femei aflate în tratament cu tacrolimus și la femei
aflate în tratament cu alte imunosupresoare. Deși în acest studiu dovezile nu au fost suficiente
pentru a emite concluzii, au fost observate rate mai mari de avort spontan la paciente cu
transplant hepatic și renal aflate în tratament cu tacrolimus, precum și rate mai mari de
tensiune arterială crescută persistentă, asociată cu pierdere de proteine în urină, care apare în
sarcină sau imediat după naștere (o afecțiune numită preeclampsie) la pacientele cu transplant
renal. Nu a fost observat un risc crescut de defecte majore la naștere la utilizarea Envarsus.
4
Tacrolimus trece în laptele matern. Prin urmare, nu alăptați în timpul tratamentului cu
Envarsus.