Fișă tehnică · Elafra 20 mg, comprimate filmate

Tratamentul trebuie să fie iniţiat şi supravegheat de specialişti cu experienţă în tratamentul artritei reumatoide şi al artritei psoriazice.

Concentraţia plasmatică a alanin aminotransferazei (ALT) sau a transferazei glutamat piruvice (TGP) şi o hemoleucogramă completă, incluzând numărătoarea diferenţială a leucocitelor şi numărătoarea trombocitelor, trebuie să fie determinate simultan şi cu aceeaşi periodicitate:

- înainte de iniţierea tratamentului cu leflunomidă,

- la intervale de 2 săptămâni în timpul primelor 6 luni de tratament şi

- ulterior la intervale de 8 săptămâni (vezi pct. 4.4).

Doze

• În artrita reumatoidă: Tratamentul cu leflunomidă este iniţiat de obicei cu o doză de încărcare de 100 mg o dată pe zi, timp de 3 zile. Omiterea dozei de încărcare poate scădea riscul de evenimente adverse (vezi pct. 5.1).

Doza de întreţinere recomandată este între 10 mg şi 20 mg leflunomidă o dată pe zi, în funcţie de severitatea (activitatea) bolii.

• În artrita psoriazică: tratamentul cu leflunomidă este iniţiat cu o doză de încărcare de 100 mg o dată pe zi, timp de 3 zile.

Doza de întreţinere recomandată este de 20 mg leflunomidă o dată pe zi (vezi pct. 5.1).

Efectul terapeutic survine de obicei după 4 până la 6 săptămâni şi poate fi ameliorat în următoarele 4-6 luni.

Nu se recomandă ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţi cu vârsta peste 65 de ani.

Copii şi adolescenţi

Utilizarea de Elafra nu este recomandată la pacienţii cu vârsta sub 18 ani, deoarece nu au fost stabilite eficacitatea şi siguranţa în poliartrita reumatoidă juvenilă (PRJ) (vezi pct. 5.1 şi 5.2).

Mod de administrare

Elafra comprimate trebuie înghiţit cu o cantitate suficientă de lichid. Gradul de absorbţie a leflunomidei nu este influenţat în cazul administrării împreună cu alimente.

cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Studiile privind interacţiunile au fost efectuate doar la adulţi.
Creşterea frecvenţei reacţiilor adverse poate apărea în cazul utilizării recente sau concomitente a
medicamentelor hepatotoxice sau hematotoxice sau când tratamentul cu leflunomidă este urmat de
administrarea unor astfel de medicamente fără aplicarea procedurii de eliminare (vezi, de asemenea,
recomandările privind asocierea cu alte tratamente, pct. 4.4.). Prin urmare, în etapa iniţială după
schimbarea tratamentului se recomandă monitorizarea mai atentă a concentraţiei enzimelor hepatice
şi a parametrilor hematologici.
Metotrexat

În cadrul unui studiu restrâns (n=30) privind administrarea concomitentă a leflunomidei (între 10 şi
20 mg pe zi) cu metotrexat (între 10 şi 25 mg pe săptămână), la 5 din 30 pacienţi a fost observată o
creştere de 2 până la 3 ori a concentraţiei plasmatice a enzimelor hepatice. În toate cazurile,
concentraţiile plasmatice a enzimelor hepatice au revenit la normal, în 2 cazuri cu continuarea
ambelor tratamente, iar în 3 cazuri după întreruperea tratamentului cu leflunomidă. La alţi 5 pacienţi
a fost observată o creştere mai mare de 3 ori. Şi în toate aceste cazuri, concentraţiile plasmatice ale
enzimelor hepatice au revenit la normal, în 2 cazuri cu continuarea ambelor tratamente, iar în 3
cazuri după întreruperea tratamentului cu leflunomidă.
La pacienţii cu artrită reumatoidă, nu a fost demonstrată nicio interacţiune farmacocinetică între
leflunomidă (între 10 şi 20 mg pe zi) şi metotrexat (între 10 şi 25 mg pe săptămână).
Vaccinări
Nu sunt disponibile date clinice privind eficacitatea şi siguranţa vaccinurilor în timpul tratamentului
cu leflunomidă. Cu toate acestea, nu este recomandată vaccinarea cu vaccinuri cu virusuri vii
atenuate. Atunci când se ia în considerare administrarea unui vaccin cu virus viu atenuat după
încetarea administrării Elafra, trebuie luat în considerare timpul de înjumătăţire plasmatică
îndelungat al leflunomidei.
Warfarină şi alte anticoagulante cumarinice
Au fost raportate cazuri de creştere a timpului de protrombină, atunci când leflunomida şi warfarina
au fost administrate concomitent. În cadrul unui studiu clinic de farmacologie a fost observată o
interacţiune farmacodinamică cu warfarină cu A771726 (vezi mai jos). De aceea, în cazul
administrării concomitente a warfarinei sau a unui alt anticoagulant cumarinic, se recomandă
urmărirea şi monitorizarea cu atenţie a raportului normalizat internaţional (INR).
AINS/corticosteroizi
În cazul în care pacientului i se administrează deja medicamente antiinflamatoare nesteroidiene
(AINS) şi/sau corticosteroizi, tratamentul cu acestea poate continua după începerea tratamentului cu
leflunomidă.
Efectul altor medicamente asupra leflunomidei:
Colestiramină sau cărbune activat
Se recomandă ca pacienţii cărora li se administrează leflunomidă să nu utilizeze tratament cu
colestiramină sau pulbere de cărbune activat, deoarece aceasta determină o scădere rapidă şi
semnificativă a concentraţiei plasmatice a A771726 (metabolitul activ al leflunomidei; vezi şi pct.
5). Se consideră că mecanismul se datorează întreruperii circuitului enterohepatic şi/sau dializei
gastrointestinale a A771726.
Inhibitori şi inductori ai izoenzimelor CYP450
Studiile in vitro privind inhibarea, efectuate asupra microzomilor hepatici umani sugerează că
izoenzimele citocromului P450 (CYP) 1A2, 2C19 şi 3A4 sunt implicate în metabolizarea
leflunomidei. Un studiu privind interacţiunea in vivo cu leflunomidă şi cimetidină (inhibitor
nespecific slab al citocromului P450 [CYP]) a demonstrat o lipsă de interacţiune semnificativă
asupra expunerii la A771726. După administrarea concomitentă a unei singure doze de leflunomidă
la subiecţi cărora li se administrează doze multiple de rifampicină (inductor nespecific al
citocromului P450), concentraţiile maxime ale A771726 au crescut cu aproximativ 40%, însă ASC
nu a fost modificată semnificativ. Mecanismul acestui efect nu este clar.

Efectul leflunomidei asupra altor medicamente:
Contraceptive orale
În cadrul unui studiu în care leflunomida a fost administrată concomitent cu o pastilă contraceptivă
orală trifazică cu un conţinut de 30 μg etinilestradiol la voluntari sănătoşi de sex feminin, nu a fost
observată nici-o reducere a activităţii contraceptive a pilulei, iar farmacocinetica A771726 a fost în
limitele anticipate. A fost observată o interacţiune farmacocinetică a A771726 cu contraceptivele
orale (vezi mai jos).
Următoarele studii de interacţiune farmacocinetică şi farmacodinamică au fost efectuate cu A771726
(metabolitul activ principal al leflunomidei). Deoarece interacţiunile similare între medicamente nu
pot fi excluse pentru leflunomida în dozele recomandate, la pacienţii trataţi cu leflunomidă trebuie să
fie luate în considerare următoarele rezultate ale studiilor şi recomandări:
Efectul asupra repaglinidei (substrat al izoenzimei CYP2C8)
A existat o creştere a mediei Cmax şi a ASC pentru repaglinidă (de 1,7 ori şi respectiv 2,4 ori) după
doze repetate de A771726, sugerând că A771726 este un inhibitor al izoenzimei CYP2C8 in vivo.
De aceea, se recomandă monitorizarea pacienţilor care utilizează concomitent medicamente
metabolizate prin intermediul izoenzimei CYP2C8, precum repaglinidă, paclitaxel, pioglitazonă sau
rosiglitazonă, deoarece poate fi amplificată expunerea la acestea.
Efecte asupra cafeinei (substrat al izoenzimei CYP1A2)
Administrarea de doze repetate de A771726 a scăzut media Cmax şi ASC pentru cofeină (substrat al
izoenzimei CYP1A2) cu 18% şi respectiv 55%, sugerând că A771726 poate fi un inductor slab al
izoenzimei CYP1A2 in vivo.
De aceea, medicamentele metabolizate prin intermediul izoenzimei CYP1A2 (precum duloxetină,
alosetron, teofilină şi tizanidină) trebuie utilizate cu precauţie în timpul tratamentului, deoarece pot
cauza reducerea eficacităţii acestor medicamente.
Efectul asupra substraturilor transportorului anionic organic 3 (OAT3)
A existat o creştere a mediei Cmax şi a ASC pentru cefaclor (de 1,43 şi respectiv 1,54 ori) după doze
repetate de A771726, sugerând că A771726 este un inhibitor al OAT3 in vivo. De aceea, se
recomandă precauţie în timpul administrării concomitente cu substraturi ale OAT3, precum cefaclor,
benzilpenicilină, ciprofloxacină, indometacină, ketoprofen, furosemidă, cimetidină, metotrexat,
zidovudină.
Efectul asupra BRCS (proteina de rezistenţă la cancerul de sân) şi/sau asupra substraturilor
polipeptidelor transportoare de anioni organici B1 şi B3 (OATP1B1/B3)
A existat o creştere a mediei Cmax şi a ASC pentru rosuvastatină (de 2,65 şi respectiv 2,51 ori), după
doze repetate de A771726. Cu toate acestea, nu a existat nici-o influenţă evidentă a acestei expuneri
plasmatice crescute la rosuvastatină asupra activităţii reductazei HMG-CoA. Dacă sunt utilizate
împreună, doza de rosuvastatină nu trebuie să depăşească 10 mg o dată pe zi. Pentru alte substraturi
ale BRCS (de exemplu metotrexat, topotecan, sulfasalazină, daunorubicină, doxorubicină) şi familia
OATP, în special inhibitorii reductazei HMG-CoA (de exemplu simvastatină, atorvastatină,
pravastatină, metotrexat, nateglinidă, repaglinidă, rifampicină), administrarea concomitentă trebuie
efectuată, de asemenea, cu precauţie. Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru depistarea
semnelor şi simptomelor expunerii excesive la medicamente şi trebuie luată în considerare reducerea
dozei acestor medicamente.

Efectul asupra contraceptivelor orale (0,03 mg etinilestradiol şi 0.15 mg levonorgestrel)
A existat o creştere a mediei Cmax şi a ASC0-24 pentru etinilestradiol (de 1,58 şi respectiv 1,54 ori) şi
a Cmax şi ASC0-24 pentru levonorgestrel (de 1,33 şi respectiv 1,41 ori) după doze repetate de
A771726. Deşi nu este anticipat un efect advers al acestei interacţiuni asupra contraceptivelor orale,
trebuie acordată atenţie tipului de tratament cu contraceptive orale.
Efectul asupra warfarinei (substrat al izoenzimei CYP2C9)
Doze repetate de A771726 nu au avut niciun efect asupra farmacocineticii S-warfarinei, indicând că
A771726 nu este un inhibitor sau inductor al izoenzimei CYP2C9. Cu toate acestea, a fost observată
o creştere a raportului normalizat internaţional (INR) de vârf atunci când A771726 a fost administrat
concomitent cu warfarina, comparativ cu warfarina în monoterapie. De aceea, urmărirea şi
monitorizarea cu atenţie a INR este recomandată în timpul administrării concomitente cu warfarina.

Sarcina şi alăptarea
Nu luaţi Elafra dacă sunteţi sau credeţi că sunteţi gravidă. Dacă sunteţi gravidă sau rămâneţi
gravidă în timpul tratamentului cu Elafra, riscul de a avea un copil cu malformaţii grave este
crescut. Femeile aflate în perioada fertilă nu trebuie să ia Elafra fără să utilizeze metode
contraceptive sigure.
Adresaţi-vă medicului dumneavoastră dacă planificaţi o sarcină după ce aţi încetat tratamentul cu
Elafra, deoarece este nevoie să vă asiguraţi că Elafra a fost complet eliminat din organism înainte
de a încerca să rămâneţi gravidă. Acest lucru poate dura până la 2 ani. Această perioadă poate fi
scurtată la câteva săptămâni luând anumite medicamente care accelerează eliminarea Elafra din
organism. În orice caz, va trebui confirmat printr-o analiză a sângelui că Elafra a fost suficient
eliminat din organism şi, după aceea, va trebui să aşteptaţi încă cel puţin o lună înainte de a
rămâne gravidă.
Pentru alte informaţii privind testele de laborator, vă rugăm să contactaţi medicul dumneavoastră.
În cazul în care credeţi că aţi rămas gravidă în timpul tratamentului cu Elafra sau în următorii 2
ani după întreruperea tratamentului, trebuie să contactaţi imediat medicul dumneavoastră, pentru
a vă face un test de sarcină. Dacă testul confirmă că sunteţi gravidă, medicul dumneavoastră vă
poate recomanda un tratament cu anumite medicamente pentru a elimina Elafra rapid şi suficient
din organismul dumneavoastră, deoarece acest tratament poate reduce riscul la care este expus
copilul.
Nu trebuie să luaţi Elafra dacă alăptaţi, deoarece leflunomida trece în lapte.