Fișă tehnică · Dolutegravir 50 mg, comprimate filmate

Dolutegravir trebuie prescris de către medici cu experiență în tratamentul infecției cu HIV.

Doze

Adulți

Pacienții infectați cu HIV-1 fără rezistență documentată sau suspectată clinic la clasa inhibitorilor de integrază

Doza recomandată de dolutegravir este de 50 mg oral o dată pe zi.

La această categorie de pacienţi, dolutegravir trebuie administrat de două ori pe zi atunci când se administrează concomitent cu alte medicamente (de exemplu, efavirenz, nevirapină, tipranavir/ritonavir sau rifampicină). Vezi pct. 4.5.

Pacienții infectați cu HIV-1 cu rezistență la clasa inhibitorilor de integrază (documentată sau suspectată clinic)

Doza recomandată de dolutegravir este de 50 mg de două ori pe zi.

În prezenţa rezistenţei documentate, care include mutaţiile genetice secundare Q148+≥2 din grupul G140A/C/S, E138A/K/T, L741, simularea sugerează că se poate lua în considerare o doză crescută la pacienţii cu opţiuni limitate de tratament, (mai puţin de 2 medicamente active), datorate rezistenţei avansate multi clasă (vezi pct. 5.2).

Decizia de a folosi dolutegravir la astfel de pacienți trebuie să fie susţinută de profilul de rezistență la integrază (vezi pct. 5.1).

Adolescenți cu vârsta de 12 ani și peste, sub 18 ani şi cu o greutate corporală de cel puţin 20 kg Doza de dolutegravir recomandată pacienţilor infectați cu HIV-1, fără rezistenţă la clasa inhibitorilor de integrază, este de 50 mg o dată pe zi. În cazul rezistenței la inhibitorii de integrază, nu există date suficiente pentru a recomanda o doză de dolutegravir la adolescenți.

Tabelul 1. Recomandări privind dozele la copii pentru comprimatele filmate

Doze omise

Dacă pacientul omite o doză de Dolutegravir, acesta trebuie să o ia cât mai curând posibil, luând în considerare faptul că administrarea următoarei doze să nu fie necesară în următoarele 4 ore. În cazul în care următoarea doză trebuie administrată în termen de 4 ore, pacientul nu va lua doza omisă și va urma schema obișnuită de tratament.

Vârstnici

Sunt disponibile date limitate cu privire la utilizarea de dolutegravir la pacienții cu vârsta de 65 ani și peste. Nu există dovezi conform cărora pacienții vârstnici ar necesita o doză diferită faţă de pacienții adulți mai tineri (vezi pct. 5.2).

Insuficiență renală

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară, moderată sau severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/minut, fără dializă). Nu sunt disponibile date privind subiecții tratați prin dializă, deși la acest grup de pacienţi nu se estimează diferențe în ceea ce priveşte profilul farmacocinetic (vezi pct. 5.2).

Insuficiență hepatică

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată (clasificarea Child - Pugh clasa A sau B). Nu sunt disponibile date privind pacienții cu insuficiență hepatică severă (clasificarea Child - Pugh clasa C); aşadar, dolutegravir trebuie utilizat cu precauţie la aceşti pacienţi (vezi pct. 5.2).

Copii și adolescenți

În cazul rezistenței la inhibitorii de integrază, nu există date suficiente pentru a recomanda o doză de dolutegravir la copii și adolescenți. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 4.8, 5.1 și 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozajul.

Mod de administrare

Administrare orală

Dolutegravir poate fi luat cu sau fără alimente (vezi pct. 5.2). În prezenţa rezistenţei la clasa inhibitorilor de integraza, ar fi de preferat ca Dolutegravir să fie luat cu alimente pentru a crește expunerea (în special la pacienţi cu mutaţii de tip Q148) (vezi pct. 5.2).

Pentru a reduce riscul de înecare, pacienţii nu trebuie să înghită mai mult de un comprimat o dată şi, atunci când este posibil.

cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
Efectul altor medicamente asupra farmacocineticii dolutegravir
Toţi factorii care scad expunerea la dolutegravir trebuie evitaţi în contextul prezenţei rezistenţei la
clasa inhibitorilor de integrază.
Dolutegravir este eliminat în principal prin metabolizare de către UGT1A1. Dolutegravir este, de
asemenea, un substrat al UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, gpP și BCRP; prin urmare, medicamentele

care induc aceste enzime, pot scădea concentrația plasmatică a dolutegravir și reduce efectul
terapeutic al dolutegravir (vezi Tabelul 3). Administrarea concomitentă a dolutegravir împreună cu
alte medicamente care inhibă aceste enzime, poate creşte concentraţia plasmatică a dolutegravir
(vezi Tabelul 3).
Absorbția dolutegravir este redusă de anumite antiacide (vezi Tabelul 3).
Efectul dolutegravir asupra farmacocineticii altor medicamente
In vivo, dolutegravir nu a avut efect asupra midazolamului, un substrat al CYP3A4. Pe baza datelor
in vivo şi/sau in vitro, se estimează că dolutegravir nu afectează farmacocinetica medicamentelor
care constituie substraturi ale unor enzime majore sau proteine transportoare cum sunt CYP3A4,
CYP2C9 si P-gp (pentru mai multe informaţii vezi pct. 5.2).
In vitro, dolutegravir a inhibat transportorul cationic organic renal de tip 2 (OCT2) și transportorul
de expulzare a toxinelor și multidrog (MATE-1). In vivo, s-a observat la pacienți o scădere a
clearance-ului creatininei cu 10-14 % (fracţia secretoare este dependentă de transportul OCT2 şi
MATE-1). In vivo, dolutegravir poate crește concentrațiile plasmatice ale medicamentelor a căror
excreție depinde de OCT2 și/sau MATE-1 (de exemplu: fampridină [cunoscută, de asemenea, ca
dalfampridină], metformina) (vezi Tabelul 3).
In vitro, dolutegravir a inhibat transportorii asimilării renale, transportorii anionici organici (OAT1)
și OAT3. Pe baza lipsei eficienţei asupra farmacocineticii in vivo a substratului OAT a tenofovir,
inhibarea in vivo a OAT1 este puţin probabilă. Inhibarea in vivo a OAT3 nu a fost studiată.
Dolutegravir poate crește concentraţia plasmatică a medicamentelor a căror excreţie este
dependentă de OAT3.
Interacțiunile stabilite și cele teoretice cu medicamentele antiretrovirale și non-antiretrovirale
selectate sunt prezentate în Tabelul 3.
Tabelul interacțiunilor
Interacțiunile dintre dolutegravir și medicamentele administrate concomitent sunt prezentate în
Tabelul 3 (creșterea este indicată prin "↑" scăderea - prin "↓", nicio modificare - prin "↔", aria de
sub curba variației în timp a concentrației plasmatice - prin "ASC", concentrația plasmatică maximă
observată - prin "Cmax", concentraţia la sfârşitul intervalului de dozare prin“Cτ”).
Tabelul 3. Interacțiuni medicamentoase
Medicamente în
Interacțiune
funcție de ariile
Modificarea
terapeutice
mediei
geometrice (%)
Agenţi antivirali HIV-1
Inhibitori non-nucleozidici ai revers
transcriptazei

Recomandări privind administrarea
concomitentă

Etravirină fără
inhibitori de
protează potenţaţi

Dolutegravir↓
ASC ↓ 71%
Cmax ↓ 52%
Cτ ↓ 88%
Etravirină ↔
(inducţia enzimelor
CYP3A și UGT1A1)

Lopinavir/
ritonavir+etravirină

Darunavir/
ritonavir+etravirină

Dolutegravir ↔
ASC ↑ 11%
Cmax ↑ 7%
Cτ ↑ 28%
Lopinavir ↔
Ritonavir ↔
Dolutegravir ↓
ASC ↓ 25%

Etravirina fără inhibitori de protează potenţaţi a
redus concentrația plasmatică a dolutegravir.
Doza recomandată de dolutegravir pentru
adulţi este de 50 mg de două ori pe zi pentru
administrarea concomitentă cu etravirină fără
inhibitori de protează potenţaţi. La copii, doza
cu administrare o
dată pe zi, stabilită în funcţie de greutatea
corporală, trebuie administrată de două ori pe
zi. Dolutegravir nu trebuie utilizat împreună
cu etravirina fără administrarea concomitentă
de atazanavir/ ritonavir, darunavir/ ritonavir
sau lopinavir/ ritonavir la pacienţi rezistenţi la
IIN (vezi mai jos în tabel).
Nu este necesară ajustarea dozei.

Nu este necesară ajustarea dozei.

Cmax ↓ 12%
Cτ ↓ 36%

Efavirenz

Darunavir ↔
Ritonavir ↔
Dolutegravir↓
ASC ↓ 57%
Cmax ↓ 39%
Cτ ↓ 75%
Efavirenz ↔ (grupuri de
control istorice)
(inducţia enzimelor
CYP3A și UGT1A1)

Nevirapină

Dolutegravir↓
(Nu s-a studiat, dar
datorită inducţiei, este de
aşteptat o
scădere a expunerii
sistemice observate ca şi
în cazul efavirenz).

Doza recomandată de dolutegravir la adulţi
este de
50 mg de două ori pe zi, atunci când se
administrează concomitent cu efavirenz. La
copii, doza cu administrare o dată pe zi,
stabilită în funcţie de greutatea corporală,
trebuie administrată de două ori pe zi.
În prezenţa rezistenţei la clasa inhibitorilor de
integrază, trebuie luate în considerare
combinații alternative care nu includ efavirenz
(vezi pct. 4.4).
Doza recomandată de dolutegravir la adulţi
este de
50 mg de două ori pe zi, atunci când se
administrează concomitent cu nevirapină. La
copii, doza cu administrare o dată pe zi,
stabilită în funcţie de greutatea corporală,
trebuie administrată de două ori pe zi.
În prezenţa rezistenţei la clasa inhibitorilor de
integrază, trebuie luate în considerare
combinații alternative care nu includ
nevirapina (vezi pct.

4.4).
Rilpivirină

Dolutegravir ↔
ASC ↑ 12%
Cmax ↑ 13%
Cτ ↑ 22%
Rilpivirină ↔
Inhibitori nucleozidici ai revers transcriptazei
Tenofovir
Dolutegravir ↔
ASC ↑ 1%
Cmax ↓ 3%
Cτ ↓ 8%
Tenofovir ↔
Inhibitori de protează
Atazanavir
Dolutegravir↑
ASC ↑ 91%
Cmax ↑ 50%
Cτ ↑ 180%

Atazanavir/ritonavir

Atazanavir ↔ (grupuri de
control istorice)
(inhibiţia enzimelor
CYP3A și UGT1A1)
Dolutegravir↑
ASC ↑ 62%
Cmax ↑ 34%
Cτ ↑ 121%
Atazanavir ↔
Ritonavir ↔
(inhibiţia enzimelor
CYP3A și UGT1A1)

Tipranavir/ritonavir
(TPV+RTV)

Dolutegravir↓
ASC ↓ 59%
Cmax ↓ 47%
Cτ ↓ 76%
(inducţia enzimelor
CYP3A și UGT1A1)

Fosamprenavir/
ritonavir
(FPV+RTV)

Dolutegravir↓
ASC ↓ 35%
Cmax ↓ 24%
Cτ ↓ 49%
(inducţia enzimelor
CYP3A și UGT1A1)

Nu este necesară ajustarea dozei.

Nu este necesară ajustarea dozei.

Nu este necesară ajustarea dozei.
Dolutegravir nu trebuie administrat în doze
mai mari de
50 mg de două ori pe zi, atunci când se
administrează concomitent cu atazanavir (vezi
pct.
5.2) datorită lipsei datelor.
Nu este necesară ajustarea dozei.
Dolutegravir nu trebuie administrat în doze
mai mari de
50 mg de două ori pe zi, atunci când se
administrează concomitent cu atazanavir (vezi
pct.
5.2) datorită lipsei datelor.

Doza recomandată de dolutegravir la adulţi
este de 50 mg de două ori pe zi, în contextul
administrării concomitente cu
tipranavir/ritonavir. La copii, doza cu
administrare o dată pe zi, stabilită în funcţie de
greutatea corporală, trebuie administrată de
două ori pe zi.
În prezenţa rezistenţei la clasa inhibitorilor de
integrază, această combinaţie trebuie evitată
(vezi pct. 4.4).
Nu este necesară ajustarea dozei în cazul
absenţei rezistenţei la clasa inhibitorilor de
integrază. În prezenţa rezistenţei la clasa
inhibitorilor de integrază, trebuie luate în
considerare combinații alternative care nu
includ fosamprenavir/ritonavir.

Darunavir/ritonavir

Lopinavir/ritonavir

Dolutegravir ↓
ASC ↓ 22%
Cmax ↓ 11%
C24 ↓ 38%
(inducţia enzimelor
CYP3A și UGT1A1)
Dolutegravir ↔
ASC ↓ 4%
Cmax ↔ 0%
C24 ↓ 6%

Alţi agenţi antivirali
Daclatasvir
Dolutegravir ↔
ASC ↑ 33%
Cmax ↑ 29%
Cτ ↑ 45%
Daclatasvir ↔
Alţi agenţi
Blocante ale canalelor de potasiu
Fampridină
Fampridină ↑
(cunoscută, de
asemenea, ca
dalfampridină)

Anticonvulsivante
Carbamazepină

Oxcarbamazepină
Fenitoină
Fenobarbital

Dolutegravir ↓
ASC ↓ 49%
Cmax ↓ 33%
Cτ ↓ 73%

Nu este necesară ajustarea dozei.

Nu este necesară ajustarea dozei.

Daclatasvir nu a modificat concentraţia
plasmatică a dolutegravir într-o măsură
relevantă clinic. Dolutegravir nu a modificat
concentraţia
plasmatică a daclatasvir. Nu este necesară
ajustarea dozei.

Administrarea concomitentă cu dolutegravir
are potențialul de a cauza crize convulsive, din
cauza concentrației plasmatice crescute a
fampridinei prin intermediul inhibării
transportorului OCT2; administrarea
concomitentă nu a fost studiată. Administrarea
concomitentă a fampridinei cu dolutegravir
este contraindicată.

Doza recomandată de dolutegravir la adulţi este
de
50 mg de două ori pe zi atunci când este
administrat concomitent cu carbamazepină. La
copii, doza cu administrare o dată pe zi,
stabilită în funcţie de greutatea corporală,
trebuie administrată de două ori pe zi. Pentru
pacienţi rezistenţi la IIN se vor folosi, unde
este posibil, alternative la carbamazepină.
Dolutegravir↓
Doza recomandată de dolutegravir la adulţi este
(Nu s-a studiat, dar este de de
aşteptat o scădere datorită 50 mg de două ori pe zi atunci când este
inducţiei enzimelor
administrat concomitent cu aceşti inductori
UGT1A1 şi CYP3A este
metabolic. La copii, doza cu administrare o
de aşteptat o scădere a
dată pe zi, stabilită în funcţie de greutatea
expunerii sistemice
corporală, trebuie administrată de două ori pe
asemănătoare celei
zi. Pentru pacienţii rezistenţi la IIN se vor
observate la
folosi, unde este posibil, combinaţii alternative
carbamazepină)
care nu includ aceşti inductori metabolici.

Agenţi antifungici derivaţi de azol

Ketoconazol
Fluconazol
Itraconazol
Posaconazol
Voriconazol
Produse din plante
Sunătoare

Dolutegravir↔
(Nu s-a studiat)

Nu este necesară ajustarea dozei. Ţinând cont
de datele aferente altor inhibitori CYP3A4 nu
se estimează o creștere marcantă.

Dolutegravir↓
(Nu s-a studiat, dar este de
aşteptat o scădere datorită
inducţiei enzimelor
UGT1A1 şi CYP3A este
de aşteptat o scădere a
expunerii sistemice
asemănătoare celei
observate la
carbamazepină)
Antiacide și suplimente
Antiacide care conțin Dolutegravir↓
magneziu/ aluminiu ASC ↓ 74%
Cmax ↓ 72%
(Legaturi complexe cu
ioni polivalenţi)

Doza recomandată de dolutegravir la adulţi
este de
50 mg de două ori pe zi atunci când este
administrat concomitent cu sunătoare. La copii,
doza cu administrare o dată pe zi, stabilită în
funcţie de greutatea corporală, trebuie
administrată de două ori pe zi. Pentru pacienţii
rezistenţi la IIN se vor folosi, unde este posibil,
combinaţii alternative care nu include
sunătoare.

Suplimente de calciu Dolutegravir ↓
ASC ↓ 39%
Cmax ↓ 37%
C24 ↓ 39%
(Legaturi complexe cu
ioni polivalenţi)
Suplimente de fier
Dolutegravir ↓
ASC ↓ 54%
Cmax ↓ 57%
C24 ↓ 56%
(Legaturi complexe cu
ioni polivalenţi)
Multivitamine
Dolutegravir ↓
ASC ↓ 33%
Cmax ↓ 35%
C24 ↓ 32
(Legaturi complexe cu
ioni polivalenţi)
Corticosteroizi

Suplimentele de calciu, suplimentele de fier
sau multivitaminele trebuiesc administrate la
distanţa faţă de administrarea de dolutegravir
(minim la 2 ore după sau cu 6 ore înainte).

Antiacidele care conțin magneziu/ aluminiu
trebuie administrate la distanţa faţă de
administrarea de dolutegravir (minim la 2 ore
după sau cu 6 ore înainte).

Prednison

Antidiabetice
Metformină

Dolutegravir ↔
ASC ↑ 11%
Cmax ↑ 6%
Cτ ↑ 17%

Nu este necesară ajustarea dozei.

Metformină↑
Atunci când este
administrat concomitent
cu 50mg dolutegravir o
dată pe zi:

Trebuie avută în vedere o ajustare a dozei de
metformină la iniţierea şi încetarea
coadministrării de dolutegravir cu metformină,
pentru a menţine controlul glicemiei. La
pacienţii cu insuficienţă renală moderată
trebuie avută în vedere o ajustare
a dozei de metformină atunci când este
administrată concomitent cu dolutegravir,
datorită creşterii riscului de acidoză lactică la
pacienţii cu
insuficienţă renală moderată ca urmare a
concentraţiei crescute de metformină (vezi pct.
4.4).

Metformină
ASC ↑ 79%
Cmax ↑ 66%
Atunci când este
administrat concomitent
cu 50mg dolutegravir de
două ori pe zi:
Metformină
ASC ↑ 145 %
Cmax ↑ 111%
Antimicobacteriene
Rifampicină

Rifabutină

Contraceptive orale
Etinilestradiol (EE)
şi
Norelgestromină
(NGMN)

Dolutegravir↓
ASC ↓ 54%
Cmax ↓ 43%
Cτ ↓72%
(inducţia enzimelor
CYP3A și UGT1A1)

Dolutegravir ↔
ASC ↓ 5%
Cmax ↑ 16%
Cτ ↓ 30%
(inducţia enzimelor
CYP3A și UGT1A1)
Dolutegravir ↔
EE ↔
ASC ↑ 3%
Cmax ↓ 1%
NGMN ↔
ASC ↓ 2%
Cmax ↓ 11%

Doza recomandată de dolutegravir la adulţi
este de
50 mg de două ori pe zi, atunci când se
administrează concomitent cu rifampicină în
contextul absenţei rezistenţei la clasa
inhibitorilor de integrază. La copii, doza cu
administrare o dată pe zi, stabilită în funcţie de
greutatea corporală, trebuie administrată de
două ori pe zi.
În prezenţa rezistenţei la clasa inhibitorilor de
integrază, această combinaţie trebuie evitată
(vezi pct. 4.4).
Nu este necesară ajustarea dozei.

Dolutegravir nu a avut niciun efect
farmacodinamic asupra hormonului luteinizant
(HL), asupra hormonului foliculostimulant
(FSH) și asupra progesteronului. Ajustarea
dozei de contraceptive orale nu este necesară,
atunci când se administrează concomitent cu
dolutegravir.

Analgezice
Metadonă

Dolutegravir ↔
Metadonă ↔
ASC ↓ 2%
Cmax ↔ 0%
Cτ ↓ 1%

Nu este necesară ajustarea dozei fiecărui
medicament.

Copii și adolescenți
Studiile de interacțiune au fost efectuate numai la adulți.

, sarcina și alăptarea
Femeile aflate la vârsta fertilă
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie consiliate cu privire la riscul potenţial de apariție a defectelor
de tub neural asociate administrării dolutegravir (vezi mai jos), inclusiv în ceea ce privește
utilizarea unor metode eficace de contracepție.
Dacă o femeie intenționează să rămână gravidă, trebuie discutate cu pacienta beneficiile și riscurile
continuării tratamentului cu dolutegravir.
Sarcina
Experiența la om dintr-un studiu de supraveghere a rezultatelor nașterilor, desfășurat în Botswana
arată o creștere ușoară a apariției defectelor de tub neural; 7 cazuri la 3591 de nașteri (0,19%; IÎ
95% 0,09%, 0,40%) la mamele care utilizau scheme terapeutice care conțin dolutegravir la
momentul concepției, comparativ cu 21 de cazuri la 19361 de nașteri (0,11%: IÎ 95% 0,07%,
0,17%) la femeile expuse la scheme terapeutice care nu conțin dolutegravir la momentul concepției.
Incidenţa defectelor de tub neural în populaţia generală variază între 0,5-1 cazuri la 1000 de nounăscuţi vii (0,05-0,1%). Majoritatea defectelor de tub neural apar în primele 4 săptămâni ale
dezvoltării embrionare după concepție (aproximativ 6 săptămâni după ultima sângerare menstruală).
Dacă o sarcină este confirmată în primul trimestru, în timpul tratamentului cu dolutegravir,
beneficiile și riscurile continuării terapiei cu dolutegravir față de trecerea la un alt regim de
tratament antiretroviral trebuie discutate cu pacienta, luând în considerare vârsta sarcinii și perioada
critică de timp pentru apariția defectelor de tub neural.
Datele analizate din Registrul de sarcini cu tratament antiretroviral nu indică un risc crescut de
malformații congenitale majore la peste 600 de femei expuse la dolutegravir în timpul sarcinii, dar
sunt în prezent insuficiente pentru a aborda riscul de defecte de tub neural.
În studiile de toxicitate la animal asupra funcției de reproducere, nu s-au constatat rezultate negative
în ceea ce privește dezvoltarea, inclusiv defecte de tub neural (vezi pct. 5.3). La animal s-a
demonstrat că dolutegravir traversează placenta.
Peste 1000 de rezultate ale expunerii în timpul celui de-al doilea şi al treilea trimestru de sarcină nu
prezintă nicio dovadă de risc crescut de toxicitate fetală/neonatală. Dolutegravir poate fi utilizat în
al doilea şi al treilea trimestru de sarcină atunci când beneficiile preconizate justifică riscul potenţial
pentru făt.
Alăptare
Dolutegravir se excretă în laptele matern în cantități mici. Nu există suficiente date în ceea ce
privește efectele dolutegravir asupra nou-născuților/sugarilor.
Fertilitate

Nu există date privind efectele dolutegravir asupra fertilității umane masculine sau feminine.
Studiile la animale nu indică efecte ale dolutegravir asupra fertilității masculine sau feminine (vezi
pct. 5.3).