Fișă tehnică · Dilvas® 100 mg, comprimate

Doze
Doza recomandată de cilostazol este de 100 mg de două ori pe zi. Cilostazol trebuie administrat cu
30 de minute înainte de micul dejun şi, respectiv, de masa de seară. S-a arătat că administrarea de
cilostazol împreună cu alimente duce la creşterea concentraţiilor plasmatice maxime (Cmax) ale
cilostazolului, fapt ce se poate asocia cu o frecvenţă crescută a reacţiilor adverse.

C2-Internal

Administrarea cilostazol trebuie iniţiată de către medici cu experienţă în tratamentul claudicaţiei
intermitente (vezi pct. 4.4).
Medicul trebuie să reevalueze pacientul după 3 luni de tratament, având în vedere oprirea
tratamentului cu cilostazol dacă se observă un efect inadecvat sau dacă simptomele nu s-au ameliorat.
Pacienţii trataţi cu cilostazol trebuie să menţină în continuare modificările aduse stilului de viaţă
(renunţarea la fumat şi exerciţiile fizice), precum şi tratamentele farmacologice concomitente (cum
sunt tratamentul antiplachetar şi tratamentul hipolipemiant) pentru reducerea riscului de evenimente
cardiovasculare. Cilostazol nu este un înlocuitor al acestor tratamente.
Se recomandă reducerea dozei la 50 mg de două ori pe zi la pacienţii cărora li se administrează
concomitent medicamente cu efect puternic inhibitor asupra CYP3A4, de exemplu unele macrolide,
antifungice azolice, inhibitori de protează, sau medicamente care inhibă puternic CYP2C19, de
exemplu omeprazol (vezi pct. 4.4 şi 4.5).
Vârstnici
Nu există recomandări speciale privind administrarea la pacienţii vârstnici.
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea utilizării la copii şi adolescenţi nu au fost încă stabilite.
Insuficienţă renală
Nu sunt necesare ajustări ale dozei la pacienţii cu un clearance al creatininei > 25 ml/min. Cilostazol
este contraindicat la pacienţii cu un clearance al creatininei ≤ 25 ml/min.
Insuficienţă hepatică
Nu sunt necesare ajustări ale dozei la pacienţii cu boală hepatică uşoară. Nu există date disponibile la
pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă. Deoarece cilostazol este metabolizat extensiv
de enzimele hepatice, este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă.
4.3
-

-

-

-

4.4

Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1;
Insuficienţă renală severă: clearance-ul creatininei ≤ 25 ml/min;
Insuficienţă hepatică moderată sau severă;
Insuficienţă cardiacă congestivă;
Sarcină;
Pacienţi cu orice predispoziţie hemoragică cunoscută (de exemplu, ulcer gastroduodenal activ,
AVC hemoragic recent [în ultimele şase luni], retinopatie diabetică proliferativă, hipertensiune
arterială controlată terapeutic insuficient);
Pacienţi cu orice antecedente de tahicardie ventriculară, fibrilaţie ventriculară sau ectopie
ventriculară multifocală, adecvat tratate sau nu, şi pacienţi care prezintă prelungire a
intervalului QTc;
Pacienţi cu tahiaritmie severă în antecedente;
Pacienţi trataţi concomitent cu două sau mai multe medicamente suplimentare, antiplachetare
sau anticoagulante (de exemplu, acid acetilsalicilic, clopidogrel, heparină, warfarină,
acenocumarol, dabigatran, rivaroxaban sau apixaban);
Pacienţi cu angină pectorală instabilă, infarct miocardic produs în ultimele 6 luni sau intervenţie
coronariană în ultimele 6 luni.
Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

C2-Internal

Indicaţia tratamentului cu cilostazol trebuie stabilită cu precauţie avându-se în vedere şi alte opţiuni
de tratament, cum este revascularizarea.
Dat fiind mecanismul său de acţiune, cilostazol poate induce tahicardie, palpitaţii, tahiaritmie şi/sau
hipotensiune arterială. Creşterea frecvenţei cardiace asociată cu administrarea de cilostazol este de
aproximativ 5 până la 7 bpm; la pacienţii cu risc, acest lucru poate avea drept consecinţă inducerea
anginei pectorale.
Pe durata tratamentului cu cilostazol, se recomandă monitorizarea atentă a pacienţilor care pot avea
risc ridicat de evenimente adverse grave la nivel cardiac ca urmare a creşterii frecvenţei cardiace, de
exemplu pacienţii cu boală coronariană stabilă, iar utilizarea cilostazol este contraindicată la pacienţii
cu angină pectorală instabilă, infarct miocardic/intervenţie coronariană în ultimele 6 luni sau
antecedente de tahiaritmii severe (vezi pct. 4.3).
Se impune prudenţă în cazul prescrierii de cilostazol la pacienţi cu ectopie atrială sau ventriculară şi
la pacienţi cu fibrilaţie atrială sau flutter atrial.
Pacienţii trebuie avertizaţi să raporteze orice episod hemoragic sau de apariţie cu uşurinţă a
echimozelor în timpul tratamentului. În caz de sângerare la nivelul retinei, administrarea de cilostazol
trebuie oprită. Vezi pct. 4.3 şi 4.5 pentru mai multe informaţii privind riscurile de sângerare.
Dat fiind efectul inhibitor al cilostazolului asupra agregării plachetare, este posibil să apară un risc
crescut de hemoragie în contextul unei intervenţii chirurgicale (inclusiv în cazul unor intervenţii
invazive minore, cum ar fi o extracţie dentară). Dacă unui pacient urmează să i se efectueze o
intervenţie chirurgicală electivă, iar efectul antiplachetar nu este necesar, tratamentul cu cilostazol
trebuie oprit cu 5 zile înainte de intervenţia chirurgicală.
Au fost raportate rar sau foarte rar cazuri de anomalii hematologice, inclusiv trombocitopenie,
leucopenie, agranulocitoză, pancitopenie şi anemie aplastică (vezi pct. 4.8). Cei mai mulţi dintre
pacienţi şi-au revenit după întreruperea administrării de cilostazol. Totuşi, unele cazuri de
pancitopenie şi anemie aplastică au avut consecinţe letale.
Pe lângă raportarea episoadelor hemoragice şi a apariţiei cu uşurinţă a echimozelor, pacienţii trebuie
avertizaţi să raporteze fără întârziere orice alte simptome cum sunt febra şi faringita, care ar putea
sugera, de asemenea, dezvoltarea incipientă a discraziilor sanguine. Este necesară efectuarea unei
hemoleucograme complete în cazul în care se suspicionează o infecţie sau dacă există orice alte semne
clinice de discrazie sanguină. Administrarea de cilostazol trebuie oprită imediat dacă există dovezi
clinice sau de laborator cu privire la anomalii hematologice.
În cazul pacienţilor la care se administrează concomitent inhibitori puternici ai CYP3A4 sau
CYP2C19, s-a evidenţiat o creştere a concentraţiilor plasmatice de cilostazol. În astfel de cazuri, se
recomandă o doză de cilostazol de 50 mg de două ori pe zi (vezi pct. 4.5 pentru mai multe informaţii).
Se recomandă prudenţă în administrarea de cilostazol concomitent cu orice alt medicament cu
potenţial de scădere a tensiunii arteriale, din cauza posibilităţii de manifestare a unui efect hipotensiv
suplimentar, cu tahicardie reflexă. Vezi, de asemenea, pct. 4.8.
Se impune prudenţă în cazul administrării de cilostazol concomitent cu alte medicamente care inhibă
agregarea plachetară. Vezi pct. 4.3 şi 4.5.

cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

C2-Internal

Inhibitori ai agregării plachetare
Cilostazol este un inhibitor PDE III cu acţiune antiplachetară. Într-un studiu clinic efectuat cu subiecţi
sănătoşi, administrarea de cilostazol în doză de 150 mg de două ori pe zi, timp de cinci zile, nu a avut
ca urmare prelungirea timpului de sângerare.
Acid acetilsalicilic (AAS)
Administrarea de scurtă durată (≤ 4 zile) a AAS concomitent cu cilostazol a indicat o creştere cu
23-25% a inhibării agregării plachetare ex vivo indusă de ADP, în comparaţie cu administrarea AAS
în monoterapie.
Nu au existat în aparenţă tendinţe spre o frecvenţă crescută a reacţiilor adverse de tip hemoragic la
pacienţii trataţi concomitent cu cilostazol şi AAS, comparativ cu pacienţii la care s-a administrat
concomitent placebo şi doze echivalente de AAS.
Clopidogrel şi alte medicamente antiplachetare
Administrarea concomitentă de cilostazol şi clopidogrel nu a avut niciun efect asupra numărului de
trombocite, timpului de protrombină (PT) sau timpului de tromboplastină parţial activată (aPTT). Toţi
subiecţii sănătoşi din studiu au prezentat un timp mai îndelungat de sângerare sub tratament cu
clopidogrel în monoterapie, iar administrarea concomitentă de cilostazol nu a avut ca urmare niciun
efect suplimentar semnificativ asupra duratei de sângerare. Se recomandă prudenţă în cazul
administrării de cilostazol concomitent cu orice medicament care inhibă agregarea plachetară. La
anumite intervale de timp, trebuie avută în vedere monitorizarea timpului de sângerare. Tratamentul
cu cilostazol este contraindicat în cazul pacienţilor la care se administrează suplimentar două sau mai
multe medicamente antiplachetare/anticoagulante (vezi pct. 4.3).
O frecvenţă crescută a hemoragiilor a fost observată în cazul utilizării concomitente de clopidogrel,
AAS şi cilostazol în studiul CASTLE.
Anticoagulante orale, cum este warfarina
În cadrul unui studiu clinic cu doză unică, nu s-a observat nicio inhibare a metabolizării warfarinei şi
niciun efect asupra parametrilor de coagulare (PT, aPTT, timp de sângerare). Cu toate acestea, se
recomandă prudenţă în cazul pacienţilor trataţi atât cu cilostazol, cât şi cu un medicament
anticoagulant, şi este necesară monitorizarea frecventă pentru reducerea posibilităţii sângerării.
Tratamentul cu cilostazol este contraindicat în cazul pacienţilor la care se administrează suplimentar
două sau mai multe medicamente antiplachetare/anticoagulante (vezi pct. 4.3)
Inhibitori ai enzimelor citocromului P-450 (CYP)
Cilostazol este metabolizat extensiv de enzimele CYP, în particular de CYP3A4 şi CYP2C19, şi întro măsură mai mică de CYP1A2. Metabolitul dihidro, care are o eficacitate de 4-7 ori mai mare în
inhibarea agregării plachetare, comparativ cu cilostazol, pare să se formeze, în principal, sub acţiunea
CYP3A4. Metabolitul 4`-trans-hidroxi, a cărui eficacitate reprezintă o cincime din cea exercitată de
cilostazol, pare să se formeze, în principal, sub acţiunea CYP2C19. Prin urmare, medicamentele care
inhibă CYP3A4 (de exemplu, unele macrolide, antifungice azolice, inhibitori de protează) sau
CYP2C19 (cum sunt inhibitori ai pompei de protoni, IPP) măresc activitatea farmacologică totală şi
ar putea avea capacitatea de a potenţa reacţiile adverse la cilostazol. În consecinţă, pentru pacienţii
trataţi concomitent cu inhibitori puternici ai CYP3A4 sau CYP2C19, doza recomandată este de 50
mg de două ori pe zi (vezi pct. 4.2).
4

C2-Internal

Administrarea de cilostazol concomitent cu eritromicină (un inhibitor al CYP3A4) a avut ca urmare
o creştere a ASC a cilostazolului cu 72%, însoţită de o creştere cu 6% a ASC a metabolitului dihidro
şi o creştere cu 119% a ASC a metabolitului 4`-trans-hidroxi.
Pe baza ASC, activitatea farmacologică totală a cilostazolului creşte cu 34% în cazul administrării
concomitente cu eritromicina. Conform acestor date, doza recomandată de cilostazol este de 50 mg
de două ori pe zi în cazul administrării concomitente cu eritromicină şi medicamente similare (de
exemplu, claritromicină).
Administrarea ketoconazolului (un puternic inhibitor al CYP3A4) concomitent cu cilostazol a avut
ca urmare o creştere cu 117% a ASC a cilostazolului, însoţită de o scădere cu 15% a ASC a
metabolitului dihidro şi o creştere cu 87% a ASC a metabolitului 4`-trans-hidroxi. Pe baza ASC,
activitatea farmacologică totală a cilostazolului creşte cu 35% în cazul administrării concomitente cu
ketoconazol. Conform acestor date, doza recomandată de cilostazol este de 50 mg de două ori pe zi
în în cazul administrării concomitente cu ketoconazol şi medicamente similare (de exemplu,
itraconazol).
Administrarea de cilostazol concomitent cu diltiazem (un inhibitor slab al CYP3A4) a avut ca urmare
o creştere a ASC a cilostazolului cu 44%, însoţită de o creştere cu 4% a ASC a metabolitului dihidro,
şi o creştere cu 43% a ASC a metabolitului 4`-trans-hidroxi.
Pe baza ASC, activitatea farmacologică totală a cilostazolului creşte cu 19% în cazul administrării
concomitente cu diltiazem. Conform acestor date, nu este necesară nicio ajustare a dozei.
Administrarea unei singure doze de cilostazol 100 mg cu 240 ml de suc de grepfrut (un inhibitor al
CYP3A4 la nivel intestinal) nu a avut un efect notabil asupra farmacocineticii cilostazolului. Conform
acestor date, nu este necesară nicio ajustare a dozei. Un efect clinic relevant asupra acţiunii
cilostazolului este totuşi posibil în cazul consumului unor cantităţi mai mari de suc de grepfrut.
Administrarea de cilostazol concomitent cu omeprazol (un inhibitor al CYP2C19) a determinat
creşterea ASC a cilostazolului cu 22%, însoţită de o creştere cu 68% a ASC a metabolitului dihidro
şi o reducere de 36% a ASC a metabolitului 4`-trans hidroxi. Pe baza ASC, activitatea farmacologică
totală creşte cu 47% în cazul administrării concomitente cu omeprazol. Conform acestor date, doza
recomandată de cilostazol este de 50 mg de două ori pe zi în cazul administrării concomitente cu
omeprazol.
Substrat pentru enzimele citocromului P-450
S-a arătat că cilostazol determină creşterea cu 70% a ASC a lovastatinei (substrat sensibil pentru
CYP3A4) şi a acidului său β-hidroxi. Se recomandă prudenţă în cazul administrării concomitente de
cilostazol cu substrat pentru CYP3A4 cu un indice terapeutic îngust (de exemplu, cisapridă,
halofantrină, pimozidă, derivaţi de ergot). Se recomandă prudenţă în cazul administrării concomitente
cu statine metabolizate de CYP3A4, de exemplu, simvastatină, atorvastatină şi lovastatină.
Inductori ai enzimelor citocromului P-450
Efectul inductorilor CYP3A4 şi CYP2C19 (cum sunt carbamazepina, fenitoina, rifampicina şi
sunătoarea) asupra farmacocineticii cilostazolului nu a fost evaluat încă. Teoretic, efectul
antiplachetar se poate modifica şi trebuie monitorizat cu atenţie în situaţia administrării de cilostazol
concomitent cu inductori CYP3A4 şi CYP2C19.
În studiile clinice, s-a constatat că fumatul (cu efect inductor al CYP1A2) a determinat scăderea
concentraţiilor plasmatice ale cilostazolului cu 18%.
Alte interacţiuni posibile
5

C2-Internal

Se impune prudenţă în cazul administrării de cilostazol concomitent cu un alt medicament care are
potenţial de scădere a tensiunii arteriale, din cauza posibilităţii de manifestare a unui efect hipotensiv
suplimentar, cu tahicardie reflexă.

Sarcina şi alăptarea
Dilvas NU TREBUIE luat în timpul sarcinii.
Utilizarea Dilvas NU ESTE RECOMANDATĂ pentru mamele care alăptează.
Dacă sunteţi gravidă sau alăptaţi, credeţi că aţi putea fi gravidă sau intenţionaţi să rămâneţi gravidă,
adresaţi-vă medicului sau farmacistului pentru recomandări înainte de a lua acest medicament.