Fișă tehnică · Diflorcan-M 150 mg, capsule

Doze

Adulţi

Doză unică de 150 mg.

Grupe speciale de pacienţi

Vârstnici

Dacă nu există dovezi de insuficienţă renală, se recomandă dozele uzuale.

Pacienţi cu insuficienţă renală

Fluconazolul se excretă predominant urinar, sub formă de substanţă activă nemodificată. Nu sunt necesare modificări ale dozelor în cazul tratamentului cu doză unică.

Pacienţi cu insuficienţă hepatică

Nu sunt disponibile date suficiente privind pacienţii cu insuficienţă hepatică, prin urmare fluconazolul trebuie administrat cu prudenţă la pacienţii cu disfuncţie hepatică (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8).

1

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea în indicaţia candidoză genitală nu au fost stabilite la copii şi adolescenţi. Datele disponibile în prezent pentru alte indicaţii la copii şi adolescenţi sunt prezentate la pct. 4.8. Dacă este absolut necesar, în tratamentul candidozei genitale la adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 12 şi 17 ani), trebuie utilizate aceleaşi doze ca în cazul adulţilor.

Mod de administrare

Capsulele trebuie înghiţite întregi şi administrate independent de momentul meselor.

cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Administrarea concomitentă cu următoarele medicamente este contraindicată:
Cisapridă: La pacienţii la care s-au administrat concomitent fluconazol şi cisapridă au fost raportate
cazuri de evenimente cardiace, inclusiv torsada vârfurilor. Într-un studiu controlat, administrarea
de fluconazol în doză de 200 mg o dată pe zi, concomitent cu cisapridă în doză de 20 mg de patru
ori pe zi a determinat o creştere semnificativă a concentraţiei plasmatice a cisapridei şi prelungirea
intervalului QTc. Tratamentul concomitent cu fluconazol şi cisapridă este contraindicat (vezi pct.
4.3).
Terfenadină: S-au desfăşurat studii de interacţiune datorită apariţiei unor aritmii grave, secundare
prelungirii intervalului QTc la pacienţi care erau în tratament cu azoli antifungici şi concomitent
utilizau terfenadină. Într-un studiu în care s-a administrat fluconazol în doză zilnică de 200 mg nu sa observat prelungirea intervalului QTc. Într-un alt studiu în care s-a administrat fluconazol în doze
zilnice de 400 mg şi 800 mg s-a demonstrat că administrarea concomitentă de terfenadină şi
fluconazol în doze de 400 mg pe zi sau mai mari, determină creşterea semnificativă a concentraţiei
plasmatice a terfenadinei. Este contraindicată folosirea concomitentă de fluconazol, în doze de 400

mg sau mai mari (vezi pct. 4.3), cu terfenadină. Administrarea concomitentă de fluconazol în doze
zilnice mai mici de 400 mg şi terfenadină trebuie monitorizată cu atenţie.
Astemizol: Administrarea concomitentă de fluconazol şi astemizol poate determina scăderea
clearance-ului astemizolului. Creşterea concentraţiei plasmatice a astemizolului rezultată poate
determina prelungirea intervalului QT şi apariţia, în cazuri rare, a torsadei vârfurilor. Administrarea
concomitentă de fluconazol şi astemizol este contraindicată (vezi pct. 4.3).
Pimozidă: Deşi nu s-au desfăşurat studii in vitro sau in vivo, administrarea concomitentă de
fluconazol şi pimozidă poate determina inhibarea metabolizării pimozidei. Creşterea concentraţiei
plasmatice a pimozidei poate determina prelungirea intervalului QT şi, în cazuri rare, apariţia
torsadei vârfurilor. Administrarea concomitentă de fluconazol şi pimozidă este contraindicată (vezi
pct. 4.3).
Chinidină: Deşi nu s-au desfăşurat studii in vitro sau in vivo, administrarea concomitentă de
fluconazol şi chinidină poate determina inhibarea metabolizării chinidinei. Tratamentul cu chinidină
a fost asociat cu prelungirea intervalului QT şi, în cazuri rare, cu apariţia torsadei vârfurilor.
Administrarea concomitentă de fluconazol şi chinidină este contraindicată (vezi pct. 4.3).
Eritromicină: Administrarea concomitentă de fluconazol şi eritromicină poate creşte riscul apariţiei
cardiotoxicităţii (prelungirea intervalului QT, torsada vârfurilor) şi poate conduce la moarte subită
de origine cardiacă. Administrarea concomitentă de fluconazol şi eritromicină este contraindicată
(vezi pct. 4.3).
Administrarea concomitentă cu următoarele medicamente nu este recomandată:
Halofantrină: Fluconazolul poate determina creşterea concentraţiei plasmatice a halofantrinei,
datorită efectului inhibitor asupra CYP3A4. Administrarea concomitentă de fluconazol şi
halofantrină poate creşte riscul apariţiei cardiotoxicităţii (prelungirea intervalului QT, torsada
vârfurilor) şi poate conduce la moarte subită de origine cardiacă. Tratamentul concomitent trebuie
evitat (vezi pct. 4.4).
Administrarea concomitentă cu următoarele medicamente necesită precauţie şi ajustarea dozelor:
Efectul altor medicamente asupra fluconazolului
Rifampicină: Administrarea concomitentă de fluconazol şi rifampicină a determinat o scădere cu
25% a ASC şi o scădere cu 20% a timpului de înjumătăţire plasmatică ale fluconazolului. În cazul
tratamentului concomitent cu rifampicină, trebuie luată în considerare creşterea dozei de fluconazol.
Studii de interacţiune au arătat că absorbţia fluconazolului nu este afectată clinic semnificativ, în
cazul administrării concomitente cu alimente, cimetidină, antiacide sau în urma iradierii totale a
organismului pentru transplant de măduvă hematogenă.
Efectul fluconazolului asupra altor medicamente
Fluconazolul este un inhibitor potent al izoenzimei 2C9 a citocromului P450 (CYP) şi un inhibitor
moderat al CYP3A4. Fluconazolul este, de asemenea, un inhibitor al izoenzimei CYP2C19. În plus
faţă de interacţiunile observate/studiate menţionate mai jos, există riscul creşterii concentraţiei
plasmatice a altor compuşi metabolizaţi pe calea CYP2C9 şi CYP3A4, administraţi concomitent cu
fluconazolul. Prin urmare, este necesară prudenţă în cazul utilizării acestor asocieri iar pacienţii
trebuie atent monitorizaţi. Efectul de inhibare enzimatică determinat de fluconazol persistă 4-5 zile
după întreruperea tratamentului cu fluconazol datorită timpului lung de înjumătăţire plasmatică al
acestuia (vezi pct. 4.3).

Alfentanil: În timpul tratamentulului concomitent cu fluconazol (400 mg) şi alfentanil administrat
pe cale intravenoasă (20 μg/kg) la voluntari sănătoşi, ASC10 a alfentanilului a crescut de 2 ori,
probabil prin inhibarea CYP3A4. Poate fi necesară ajustarea dozei de alfentanil.
Amitriptilină, nortriptilină: Fluconazolul potenţează efectul amitriptilinei şi nortriptilinei. Trebuie
luată în considerare determinarea concentraţiilor plasmatice ale 5-nortriptilinei şi/sau Samitriptilinei la începutul tratamentului concomitent şi apoi după o săptămână. Poate fi necesară
ajustarea dozei de amitriptilină/nortriptilină.
Amfotericină B: Administrarea concomitentă de fluconazol şi amfotericină B la şoareci infectaţi, cu
imunitate normală şi deprimată, a determinat: potenţarea uşoară a efectului antifungic în cazul
infecţiilor sistemice cu C. albicans, nicio interacţiune în cazul infecţiei intracraniene cu
Cryptococcus neoformans şi antagonizarea acţiunii celor două medicamente în infecţia sistemică cu
A. fumigatus. Nu se cunoaşte semnificaţia clinică a rezultatelor obţinute în aceste studii.
Anticoagulante: Similar altor antifungice de tip azolic, după punerea pe piaţă a medicamentului au
fost raportate evenimente hemoragice (hematoame, epistaxis, hemoragii gastrointestinale, hematurie
şi melenă) asociate cu creşterea timpului de protrombină, la pacienţii la care s-a administrat
fluconazol concomitent cu warfarina. În timpul tratamentului concomitent cu fluconazol şi
warfarină, timpul de protrombină a crescut de până la două ori, probabil datorită inhibării
metabolizării warfarinei pe calea CYP2C9.
Se recomandă monitorizarea atentă a timpului de protrombină la pacienţii în tratament cu
anticoagulante de tip cumarinic. Poate fi necesară ajustarea dozei de warfarină.
Benzodiazepine (cu acţiune de scurtă durată), de exemplu midazolam, triazolam: În urma
administrării orale de midazolam, fluconazolul a determinat creşterea semnificativă a
concentraţiilor acestuia şi a efectelor sale psihomotorii. Administrarea concomitentă de fluconazol
în doză de 200 mg şi de midazolam în doză de 7,5 mg pe cale orală a determinat creşterea de 3,7 ori
a ASC şi de 2,2 ori a timpului de înjumătăţire plasmatică al midazolamului. Administrarea
concomitentă de fluconazol în doză zilnică de 200 mg şi de triazolam în doză de 0,25 mg pe cale
orală a determinat creşterea de 4,4 ori a ASC şi de 2,3 ori a timpului de înjumătăţire plasmatică al
triazolamului. Dacă este necesar tratament concomitent cu benzodiazepine la pacienţii trataţi cu
fluconazol, trebuie luată în considerare reducerea dozelor de benzodiazepine iar pacienţii trebuie
atent supravegheaţi.
Carbamazepină: Fluconazolul inhibă metabolizarea carbamazepinei, fiind observată o creştere cu
30% a concentraţiilor serice ale carbamazepinei. Există riscul apariţiei toxicităţii carbamazepinei.
Poate fi necesară ajustarea dozei de carbamazepină în funcţie de valorile concentraţie/efect.
Blocante ale canalelor de calciu: Anumite blocante ale canalelor de calciu (nifedipină, isradipină,
amlodipină, verapamil şi felodipină) sunt metabolizate pe calea CYP3A4. Fluconazolul poate creşte
expunerea sistemică a blocantelor canalelor de calciu. Este recomandată monitorizarea frecventă a
reacţiilor adverse.
Celecoxib: În timpul tratamentului concomitent cu fluconazol (200 mg pe zi) şi celecoxib (200 mg),
Cmax şi ASC ale celecoxibului au crescut cu 68% şi, respectiv, cu 134%. În cazul tratamentului
asociat cu fluconazol, poate fi necesară doar jumătate din doza de celecoxib.
Ciclofosfamidă: Tratamentul asociat cu ciclofosfamidă şi fluconazol determină creşterea bilirubinei
serice şi a creatininei serice. Cele două medicamente pot fi administrare concomitent dacă se acordă
atenţie deosebită riscului de creştere a concentraţiilor bilirubinei serice şi a creatininei serice.
5

Fentanil: A fost raportat un caz letal, posibil datorat unei interacţiuni între fentanil şi fluconazol. În
plus, fluconazolul a determinat întârzierea semnificativă a eliminării fentanilului la voluntari
sănătoşi. Concentraţii crescute de fentanil pot determina apariţia deprimării respiratorii. Pacienţii
trebuie monitorizaţi atent pentru eventualele simptome de deprimare respiratorie. Poate fi necesară
ajustarea dozei de fentanil.
Inhibitori de HMG CoA reductază: În cazul administrării concomitente de fluconazol şi inhibitori
de HMG CoA reductază metabolizaţi pe calea CYP3A4, precum atorvastatină şi simvastatină sau
pe calea CYP2C9, precum fluvastatină, creşte riscul apariţiei miopatiei şi rabdomiolizei. Dacă
tratamentul concomitent este necesar, trebuie urmărită la pacient apariţia simptomelor de miopatie
şi rabdomioliză şi trebuie monitorizată concentraţia de creatin kinaza. Tratamentul cu inhibitori de
HMG CoA reductază trebuie întrerupt dacă se observă o creştere semnificativă a creatin kinazei sau
dacă este diagnosticată sau se suspectează apariţia miopatiei/rabdomiolizei.
Medicamente imunosupresoare (de exemplu ciclosporină, everolimus, sirolimus şi tacrolimus)
Ciclosporină: Fluconazolul determină creşterea semnificativă a concentraţiei plasmatice şi a ASC
ale ciclosporinei. În timpul tratamentului concomitent cu fluconazol în doză de 200 mg pe zi şi
ciclosporină (2,7 mg/kg şi zi), ASC a ciclosporinei a crescut de 1,8 ori. Această asociere se poate
utiliza dacă se reduce doza de ciclosporină în funcţie de concentraţia plasmatică a ciclosporinei.
Everolimus: Deşi nu s-au desfăşurat studii in vivo sau in vitro, fluconazolul poate creşte
concentraţia plasmatică a everolimusului prin inhibarea CYP3A4.
Sirolimus: Fluconazolul creşte concentraţia plasmatică a sirolimusului, probabil prin inhibarea
metabolizării sirolimusului pe calea CYP3A4 şi glicoproteinei P. Această asociere se poate utiliza
dacă se ajustează doza de sirolimus în funcţie de raportul efect/concentraţie plasmatică.
Tacrolimus: Fluconazolul poate determina creşterea cu până la 5 ori a concentraţiei plasmatice a
tacrolimusului administrat pe cale orală deoarece inhibă metabolizarea acestuia pe calea CYPA34 la
nivel intestinal. Nu au fost observate modificări farmacocinetice semnificative în cazul administrării
tacrolimusului pe cale intravenoasă. Concentraţii plasmatice crescute de tacrolimus au fost asociate
cu nefrotoxicitate. Se recomandă scăderea dozei orale de tacrolimus în funcţie de concentraţia
plasmatică.
Losartan: Fluconazolul inhibă metabolizarea losartanului la metabolitul său activ (E-31 74),
principalul responsabil de blocarea receptorilor angiotensinei II care apare în timpul tratamentului
cu losartan. Se recomandă monitorizarea continuă a tensiunii arteriale.
Metadonă: Fluconazolul poate determina creşterea concentraţiei serice a metadonei. Poate fi
necesară ajustarea dozei de metadonă.
Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene: Administrarea concomitentă de fluconazol şi
flurbiprofen a determinat creşterea cu 23%, respectiv cu 81% a Cmax şi ASC ale flurbiprofenului
comparativ cu administrarea doar a flurbiprofenului. În mod asemănător, administrarea
concomitentă de fluconazol şi ibuprofen racemic (400 mg) a determinat creşterea cu 15%, respectiv
cu 82% a Cmax şi ASC ale izomerului activ din punct de vedere farmacologic [S-(+)-ibuprofen]
comparativ cu administrarea doar a ibuprofenului racemic.
Deşi nu s-a studiat în mod specific, fluconazolul poate determina creşterea expunerii sistemice a
altor AINS metabolizate pe calea CYP2C9 (de exemplu naproxen, lornoxicam, meloxicam,
diclofenac). Este recomandată monitorizarea frecventă a reacţiilor adverse şi a toxicităţii AINS.
Poate fi necesară ajustarea dozelor AINS.
6

Fenitoină: Fluconazolul inhibă metabolizarea hepatică a fenitoinei. Administrarea concomitentă
repetată de 200 mg fluconazol şi 250 mg fenitoină pe cale intravenoasă a determinat creşterea cu
75% a ASC24 şi cu 128% a Cmin ale fenitoinei. În cazul administrării concomitente, pentru evitarea
intoxicaţiei cu fenitoină, trebuie monitorizată concentraţia plasmatică a fenitoinei.
Prednison: A fost raportat cazul unui pacient cu transplant hepatic tratat cu prednison care a
dezvoltat insuficienţă acută corticosuprarenaliană la întreruperea unui tratament cu fluconazol cu
durată de 3 luni. Oprirea administrării fluconazolului a determinat, probabil, o creştere a activităţii
CYP3A4 şi creşterea metabolizării prednisonului. La întreruperea administrării fluconazolului,
pacienţii care urmează tratament de lungă durată cu fluconazol şi prednison trebuie monitorizaţi
atent pentru apariţia semnelor de insuficienţă corticosuprarenaliană.
Rifabutină: Fluconazolul creşte concentraţia plasmatică a rifabutinei, determinând creşterea ASC a
rifabutinei cu până la 80%. În cazul administrării concomitente de fluconazol şi rifabutină au fost
raportate cazuri de uveită. În cazul tratamentului asociat, trebuie monitorizate simptomele de
apariţie a toxicităţii rifabutinei.
Saquinavir: Fluconazolul determină creşterea cu aproximativ 50% a ASC şi aproximativ 55% a
Cmax datorită inhibării metabolizării hepatice a saquinavirului pe calea CYP3A4 şi inhibării
glicoproteinei P. Nu s-a studiat interacţiunea cu saquinavir/ritonavir, care poate fi mai însemnată.
Poate fi necesară ajustarea dozei de saquinavir.
Sulfonilureice: S-a demonstrat că fluconazolul prelungeşte timpul de înjumătăţire plasmatică al
sulfonilureicelor orale (de exemplu clorpropamidă, glibenclamidă, glipizidă, tolbutamidă)
administrate concomitent, la voluntari sănătoşi.
În timpul administrării concomitente se recomandă monitorizarea frecventă a glicemiei şi scăderea
corespunzătoare a dozei de sulfoniluree.
Teofilină: Într-un studiu de interacţiune placebo-controlat, administrarea a 200 mg fluconazol timp
de 14 zile a avut ca rezultat scăderea cu 18% a cleareance-ului plasmatic mediu al teofilinei.
Pacienţii trataţi cu doze mari de teofilină sau la care din alte motive există un risc crescut de
toxicitate la teofilină, trebuie supravegheaţi pentru a evidenţia semnele de toxicitate în timpul
tratamentului concomitent cu fluconazol. Terapia trebuie modificată corespunzător, dacă aceste
semne apar.
Alcaloizi din Vinca: Deşi nu există studii derulate, fluconazolul poate creşte concentraţia plasmatică
a alcaloizilor din Vinca (de exemplu vincristină şi vinblastină) şi poate determina apariţia
neurotoxicităţii, posibil prin inhibarea CYP3A4.
Vitamina A: A fost raportat cazul unui pacient care a urmat tratament asociat cu acid all-trans
retinoic (o formă acidă a vitaminei A) şi fluconazol şi a prezentat reacţii adverse la nivelul SNC sub
forma pseudotumorii cerebri, care au dispărut după întreruperea tratamentului cu fluconazol.
Această asociere se poate utiliza dar trebuie avută în vedere incidenţa reacţiilor adverse la nivelul
SNC.
Voriconazol: (inhibitor al CYP2C9 şi CYP3A4): Administrarea concomitentă a voriconazolului pe
cale orală (400 mg la 12 ore în prima zi, urmată de 200 mg la 12 ore timp de 2,5 zile) şi a
fluconazolului pe cale orală (400 mg pe zi în prima zi, urmată de 200 mg la 24 de ore, timp de 4
zile) la 8 voluntari sănătoşi de sex masculin a determinat creşterea Cmax şi a ASCτ a voriconazolului
cu o medie de 57% (90% CI: 20%, 107%), respectiv 79% (90% CI: 40%, 128%). Nu au fost
7

stabilite dozele mai mici şi/sau frecvenţa mai mică a administrării voriconazolului şi fluconazolului
care să elimine acest efect. Se recomandă monitorizarea reacţiilor adverse asociate voriconazolului
dacă voriconazolul se administrează după fluconazol.
Zidovudină: Fluconazolul determină creşterea cu 84% a Cmax, respectiv cu 74% a ASC ale
zidovudinei, datorită unei scăderi cu aproximativ 45% a clearance-ului zidovudinei administrată pe
cale orală. Tratamentul asociat cu fluconazol a determinat, de asemenea, prelungirea timpului de
înjumătăţire plasmatică al zidovudinei cu aproximativ 128%. În cazul administrării concomitente,
se recomandă monitorizarea pacienţilor pentru a observa din timp apariţia eventualelor reacţii
adverse caracteristice zidovudinei. Se poate lua în considerare reducerea dozei de zidovudină.
Azitromicină: Într-un studiu deschis, randomizat, triplu încrucişat la 18 subiecţi sănătoşi s-a evaluat
efectul administrării unei doze orale unice de 1200 mg azitromicină asupra farmacocineticii
fluconazolului administrat pe cale orală în doză unică de 800 mg, precum şi efectul fluconazolului
asupra farmacocineticii azitromicinei. Nu au existat interacţiuni farmacocinetice semnificative între
fluconazol şi azitromicină.
Contraceptive orale: Au fost efectuate două studii de farmacocinetică, în care s-au administrat un
contraceptiv oral combinat concomitent cu doze multiple de fluconazol. Nu s-au constatat efecte
relevante asupra concentraţiilor ambilor hormoni în studiul cu 50 mg fluconazol, în timp ce la 200
mg/zi, ASC ale etinilestradiolului şi levonorgestrelului au crescut cu 40%, şi respectiv, cu 24%.
În concluzie, este puţin probabil ca administrări repetate de fluconazol, în aceste doze, să aibă vreun
efect asupra eficacităţii contraceptivelor combinate orale.

Sarcina şi alăptarea
Spuneţi medicului dumneavoastră dacă sunteţi gravidă, încercaţi să rămâneţi gravidă sau alăptaţi.
Nu luaţi Diflorcan-M dacă sunteţi gravidă, încercaţi să rămâneţi gravidă sau alăptaţi decât dacă v-a
fost recomandat de către medicul dumneavoastră.
Adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului pentru recomandări înainte de a lua orice
medicament.