Fișă tehnică · Depakine Chrono 500 mg 500 mg, comprimate cu eliberare prelungită

Doze şi mod de administrare

Doza zilnică trebuie stabilită în funcţie de vârstă, greutate şi tolerabilitate, pentru fiecare pacient în parte. Comprimatele de Depakine Chrono sunt divizibile, dar nu trebuie mestecate sau zdrobite. Având în vedere procesul de eliberare prelungită şi natura excipienților din formula medicamentului, matricea inertă nu este absorbită în tractul digestiv; ea este eliminată în fecale după ce substanţele active au fost eliberate.

1/15

Eficacitatea terapeutică este obţinută, de obicei, la concentraţii plasmatice între 40-100 mg/l (300-700 μmol/l). Concentraţia plasmatică optimă variază interindividual şi, probabil, intraindividual, la diferite momente. La pacienţii care nu utilizează alte medicamente antiepileptice, pentru a se atinge doza optimă, este de preferat ca doza să fie crescută treptat, la intervale de 2-3 zile. Atunci când se trece de la alte medicamente la Depakine Chrono sau când acesta este introdus ca tratament suplimentar, înlocuirea/introducerea trebuie să se facă progresiv, astfel încât doza optimă să fie atinsă în momentul în care doza medicamentului utilizat anterior se micşorează şi se întrerupe. Atunci când se trece de la Depakine comprimate la Depakine Chrono, trebuie păstrată aceeaşi doză zilnică. Atunci când este necesară, asocierea unui alt medicament antiepileptic trebuie să se facă treptat. Doze Doza iniţială este de obicei de 10-15 mg valproat de sodiu/kg şi zi, care pentru majoritatea pacienţilor (60-100 kg) corespunde la 1-3 comprimate cu eliberare prelungită Depakine Chrono 500 mg. Doza trebuie crescută progresiv până la nivelul optim şi trebuie divizată în 1-2 prize zilnice. Adulţi: doza recomandată este de obicei de 20-30 mg valproat de sodiu/kg şi zi, care, dacă pacientul are greutatea între 60 şi 100 kg, corespunde la 2-6 comprimate cu eliberare prelungită Depakine Chrono 500 mg. În cazul în care cu această doză nu se obţine controlul convulsiilor, doza poate fi crescută în continuare. Pacientul trebuie monitorizat atent, dacă este tratat cu doze zilnice mai mari de 50 mg valproat de sodiu/kg. Copii şi adolescenţi: Adolescenţi şi copii cu vârsta de minim 6 ani: doza uzuală recomandată este de aproximativ 30 mg valproat de sodiu/kg şi zi. Dintre formele farmaceutice cu administrare orală, pentru administrare la copii cu vârsta sub 11 ani este mai adecvată forma de sirop. Episoade maniacale din tulburarea afectivă bipolară: La adulţi: Doza zilnică trebuie stabilită şi controlată de către medicul curant pentru fiecare pacient în parte. Doza zilnică iniţială recomandată este de 750 mg. În plus, în studiile clinice, administrarea unei doze iniţiale de 20 mg valproat/kg a demonstrat, de asemenea, un profil de siguranţă acceptabil. Formele farmaceutice cu eliberare prelungită pot fi administrate o dată sau de două ori pe zi. Doza trebuie crescută cât mai repede posibil, pentru a se atinge doza minimă eficace care determină efectul clinic dorit. Pentru a stabili doza minimă eficace pentru fiecare pacient în mod individual, doza zilnică trebuie ajustată în funcţie de răspunsul clinic. Doza medie zilnică este cuprinsă, în general, între 1000 mg şi 2000 mg valproat. Pacienţii la care se administrează doze zilnice mai mari de 45 mg/kg şi zi trebuie monitorizaţi cu atenţie. Continuarea tratamentului episoadelor maniacale din tulburarea afectivă bipolară trebuie adaptată individual, utilizând doza minimă eficace. Copii şi adolescenţi: Siguranţa şi eficacitatea Depakine Chrono pentru tratamentul episoadelor maniacale din tulburarea afectivă bipolară nu au fost evaluate la pacienţii cu vârsta sub 18 ani. Copii de sex feminin, adolescente, femei aflate la vârsta fertilă şi gravide Administrarea Depakine Chrono trebuie iniţiată şi supravegheată de către un medic cu experienţă în tratamentul epilepsiei sau al tulburării bipolare. Tratamentul trebuie iniţiat numai dacă alte terapii nu sunt eficace sau nu sunt tolerate (vezi pct. 4.4 şi 4.6), iar beneficiul şi riscul trebuie reevaluate cu atenţie în cadrul revizuirilor regulate ale tratamentului. Este de preferat ca Depakine Chrono să fie prescris în monoterapie şi în doza minimă eficace, iar, dacă este posibil, într-o formă farmaceutică cu

2/15

eliberare prelungită, pentru a se evita atingerea unor valori mari ale concentraţiei plasmatice maxime. Doza zilnică trebuie administrată divizat, în cel puţin două prize.

Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

5/15

Efectele valproatului asupra altor medicamente Neuroleptice, inhibitori MAO, antidepresive şi benzodiazepine Depakine Chrono poate potenţa efectul altor psihotrope cum sunt neurolepticele, inhibitorii MAO, antidepresivele şi benzodiazepinele; de aceea, se recomandă monitorizarea clinică şi atunci când este necesar, trebuie ajustate dozele. Litiu Depakine Chrono nu are niciun efect asupra concentraţiei plasmatice a litiului. Fenobarbital Depakine Chrono creşte concentraţia plasmatică a fenobarbitalului (datorită inhibării catabolizării hepatice a fenobarbitalului) şi poate apărea sedare, în special la copii. De aceea, este recomandată monitorizarea clinică în primele 15 zile de tratament asociat, cu reducerea imediată a dozelor de fenobarbital dacă apare sedarea şi cu determinarea concentraţiei plasmatice a fenobarbitalului, dacă este cazul. Primidonă Depakine Chrono determină creşterea concentraţiei plasmatice a primidonei, cu exacerbarea reacţiilor adverse determinate de aceasta (cum este sedarea); aceste semne dispar în tratamentul de lungă durată. Monitorizarea clinică este recomandată în special la începutul unei terapii asociate, iar dozele trebuie ajustate, dacă este cazul. Fenitoină Depakine Chrono scade concentraţia plasmatică totală a fenitoinei. Mai mult, Depakine Chrono creşte concentraţia plasmatică a formei libere a fenitoinei ceea ce face posibilă apariţia simptomelor de supradozaj (acidul valproic deplasează fenitoina de pe situs-urile de legare de proteinele plasmatice şi reduce catabolizarea hepatică a acesteia). Ca urmare, se recomandă monitorizarea clinică; dacă se determină concentraţia plasmatică a fenitoinei, trebuie evaluată forma liberă. Carbamazepină S-a raportat toxicitate clinică atunci când valproatul s-a administrat concomitent cu carbamazepină, deoarece valproatul poate potenţa efectul toxic al carbamazepinei. Se recomandă monitorizare clinică, în special la începutul tratamentului asociat şi ajustarea dozelor, dacă este cazul. Lamotrigină Depakine Chrono scade metabolizarea lamotriginei şi creşte timpul mediu de înjumătăţire plasmatică a lamotriginei de aproximativ două ori. Această interacţiune poate conduce la creşterea toxicităţii lamotriginei, în mod particular la erupţii cutanate grave. Prin urmare, este recomandată monitorizare clinică şi trebuie ajustate dozele (scăderea dozelor de lamotrigină), atunci când este cazul. Zidovudină Valproatul poate creşte concentraţia plasmatică a zidovudinei, ceea ce determină creşterea toxicităţii acesteia. Felbamat Acidul valproic poate scădea clearance-ul mediu al felbamatului cu până la 16%. Olanzapină Acidul valproic poate scădea concentraţia plasmatică a olanzapinei.

6/15

Rufinamidă Acidul valproic poate conduce la o creştere a concentrației plasmatice a rufinamidei. Această creştere este dependentă de concentraţia acidului valproic. De aceea, se recomandă prudenţă, în special la copii, deoarece acest efect este mai mare la această grupă de pacienţi. Propofol Acidul valproic poate conduce la o concentrație crescută a propofolului în sânge. În cazul administrării concomitente cu valproat, trebuie luată în considerare o scădere a dozei de propofol. Nimodipină La pacienţii cărora li se administrează tratament în asociere cu valproat de sodiu şi nimodipină, expunerea la nimodipină poate fi crescută cu 50%. Prin urmare, în cazul apariţiei hipotensiunii arteriale, trebuie scăzută doza de nimodipină. Depakine Chrono poate potenţa efectul medicamentelor care influenţează coagularea, de exemplu warfarina şi salicilaţii. Depakine Chrono poate potenţa efectul sedativ al alcoolului etilic. Efecte ale altor medicamente asupra valproatului Antiepilepticele cu efect inductor enzimatic (incluzând fenitoina, fenobarbitalul şi carbamazepina) scad concentraţia plasmatică a acidului valproic. Ca urmare, în cazul tratamentului asociat dozele trebuie ajustate în funcţie de răspunsul clinic şi de concentraţia plasmatică. Pe de altă parte, asocierea dintre felbamat şi valproat scade clearance-ul acidului valproic cu 22% până la 50% şi, consecutiv, creşte concentraţia plasmatică a acidului valproic. Trebuie monitorizat tratamentul cu valproat. În cazul tratamentului concomitent cu fenitoină sau fenobarbital, concentraţiile plasmatice ale metaboliţilor acidului valproic pot creşte. De aceea, pacienţii trataţi cu aceste două medicamente trebuie monitorizaţi atent pentru apariţia semnelor şi simptomelor de hiperamoniemie. Meflochina creşte metabolizarea acidului valproic şi are efect convulsivant. Ca urmare, pot să apară convulsii în cazul tratamentului asociat. În cazul administrării concomitente de valproat şi medicamente care se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice (acid acetilsalicilic) poate creşte concentraţia plasmatică de acid valproic liber. În cazul utilizării concomitente a anticoagulantelor dependente de vitamina K, este necesară monitorizarea atentă a timpului de protrombină. În cazul administrării concomitente de cimetidină sau eritromicină, concentraţiile plasmatice ale acidului valproic pot fi crescute (ca rezultat al diminuării metabolizării hepatice). În cazul administrării concomitente cu carbapenemi (cum sunt panipenem, meropenem, imipenem etc.), a fost raportată scăderea concentraţiei plasmatice a acidului valproic, conducând la scăderea cu 60-100%, după două zile, a concentraţiei plasmatice a acidului valproic, asociată uneori cu convulsii. Din cauza debutului rapid şi a gradului scăderii, trebuie evitată administrarea concomitentă de carbapenemi la pacienţii stabili sub tratamentul cu acid valproic (vezi pct. 4.4). Dacă nu poate fi evitat tratamentul cu aceste antibiotice, trebuie monitorizată atent concentraţia plasmatică a acidului valproic. Rifampicina poate să determine scăderea concentraţiei plasmatice a acidului valproic, ceea ce duce la absenţa efectului terapeutic. Ca urmare, în cazul administrării concomitente cu rifampicină, poate fi necesară ajustarea dozelor de valproat.

7/15

Inhibitorii de protează, cum sunt lopinavir, ritonavir, pot scădea concentraţia plasmatică a acidului valproic atunci când se administrează concomitent. Colestiramina poate duce la o scădere a concentraţiei plasmatice a valproatului atunci când se administrează concomitent. Alte interacţiuni Administrarea concomitentă de valproat şi topiramat sau acetazolamidă, a fost asociată cu encefalopatie şi/sau hiperamoniemie. Pacienţii trataţi cu aceste două medicamente trebuie monitorizaţi atent pentru apariţia semnelor şi simptomelor de encefalopatie hiperamonemică. Administrarea concomitentă de valproat şi quetiapină poate creşte riscul de neutropenie/leucopenie. De regulă, valproatul nu are efect inductor enzimatic, în consecinţă nu reduce eficacitatea medicamentelor estro-progestative la femeile care utilizează contracepţie hormonală.

Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina Depakine Chrono nu trebuie utilizat la copii de sex feminin, adolescente, femei aflate la vârsta fertilă şi gravide, cu excepţia cazului în care alte tratamente nu sunt eficace sau nu sunt tolerate. Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului. La femeile care intenţionează să rămână gravide, trebuie depuse toate eforturile pentru ca, înaintea concepţiei, să le fie schimbată terapia cu un tratament alternativ adecvat, dacă este posibil. Riscul pentru sarcină legat de expunerea la valproat La animale: a fost demonstrat efectul teratogen la şoarece, şobolan şi iepure. Administrarea valproatului atât în monoterapie, cât şi în politerapie, este asociată cu rezultate anormale cu privire la evoluţia sarcinii. Datele disponibile sugerează că politerapia antiepileptică care include valproat este asociată cu un risc mai mare de malformaţii congenitale, comparativ cu monoterapia cu valproat. Malformaţii congenitale Datele obţinute dintr-o meta-analiză (inclusiv din registre şi studii de cohortă) au evidenţiat faptul că 10,73% dintre copiii femeilor cu epilepsie, expuse la valproat administrat în monoterapie în timpul sarcinii, au avut malformaţii congenitale (IÎ 95%: 8,16 - 13,29). Acesta este un risc de malformaţii majore mai mare decât cel observat la populaţia generală, la care riscul este de aproximativ 2-3%. Riscul este dependent de doză, dar nu poate fi stabilită o doză prag, sub care nu există niciun risc. Datele disponibile arată o incidenţă crescută a malformaţiilor minore şi majore. Cele mai frecvente tipuri de malformaţii includ defecte de tub neural, dismorfism facial, cheilopalatoschizis, craniostenoză, malformaţii cardiace, renale şi urogenitale, malformaţii ale membrelor (inclusiv aplazie bilaterală a radiusului) şi multiple anomalii care implică diferite sisteme ale organismului. Tulburări de dezvoltare Datele au arătat că expunerea in utero la valproat poate avea reacţii adverse asupra dezvoltării mintale şi fizice a copiilor expuşi. Riscul pare să fie dependent de doză, dar din datele disponibile nu poate fi stabilită o doză prag, sub care nu există niciun risc. Perioada gestaţională exactă în care există riscul de apariţie a acestor reacţii este incertă şi nu se poate exclude posibilitatea unui risc pe întreaga durată a sarcinii. Studiile efectuate la copii preşcolari care au fost expuşi in utero la valproat au arătat că până la 30-40% dintre aceştia au prezentat întârzieri ale dezvoltării timpurii, cum sunt întârzieri în vorbire şi mers, capacitate intelectuală redusă, abilităţi lingvistice deficitare (vorbire şi înţelegere) şi probleme cu memoria.

8/15

Coeficientul de inteligenţă (IQ) determinat la copiii şcolari (6 ani), cu antecedente de expunere in utero la valproat, a fost în medie cu 7-10 puncte mai mic decât cel al copiilor expuşi la alte medicamente antiepileptice. Cu toate că rolul factorilor asociaţi nu poate fi exclus, există dovezi că riscul de afectare a capacităţii intelectuale la copiii expuşi la valproat poate să nu fie dependent de IQul matern. Există date limitate cu privire la rezultatele pe termen lung. Datele disponibile arată că la copiii expuşi in utero la valproat există un risc mai mare de apariţie a tulburărilor din sfera autismului (risc aproximativ de trei ori mai mare) şi a autismului infantil (risc aproximativ de cinci ori mai mare), comparativ cu populaţia generală din studiu. Date limitate sugerează că la copiii expuşi in utero la valproat există o probabilitate mai mare de a dezvolta simptome de tulburare hiperkinetică cu deficit de atenţie (ADHD). Copii de sex feminin, adolescente şi femei aflate la vârsta fertilă (vezi mai sus şi pct. 4.4) Dacă o femeie intenţionează să rămână gravidă • În timpul sarcinii, convulsiile tonico-clonice materne şi status epilepticus cu hipoxie pot determina un risc deosebit de deces pentru mamă şi făt. • La femeile care intenţionează să rămână gravide sau care sunt gravide, trebuie reevaluată terapia cu valproat. • La femeile care intenţionează să rămână gravide, trebuie depuse toate eforturile pentru ca, înaintea concepţiei, să le fie schimbată terapia cu un tratament alternativ adecvat, dacă este posibil. Terapia cu valproat nu trebuie întreruptă fără o reevaluare a beneficiilor şi riscurilor tratamentului cu valproat pentru pacientă, de către un medic cu experienţă în tratamentul epilepsiei sau al tulburării bipolare. Dacă, pe baza unei evaluări atente a riscurilor şi beneficiilor, tratamentul cu valproat este continuat în timpul sarcinii, se recomandă să: -

Se utilizeze doza minimă eficace şi să se divizeze doza zilnică de valproat în mai multe doze mici, care să fie administrate pe parcursul zilei. Poate fi de preferat utilizarea unei forme farmaceutice cu eliberare prelungită, în locul altor forme farmaceutice, pentru a evita atingerea unor valori mari ale concentraţiei plasmatice maxime.

Administrarea suplimentară de acid folic înainte de sarcină poate scădea riscul de defecte de tub neural, comun tuturor sarcinilor. Cu toate acestea, dovezile disponibile nu sugerează faptul că acesta previne apariţia defectelor sau malformaţiilor congenitale, provocate de expunerea la valproat.

Se instituie o monitorizare prenatală specializată, pentru a detecta posibila apariţie a defectelor de tub neural sau a altor malformaţii.

Riscul pentru nou-născut -

Au fost raportate foarte rar cazuri de sindrom hemoragic la nou-născuţii ale căror mame au utilizat valproat în timpul sarcinii. Acest sindrom hemoragic este corelat cu trombocitopenie, hipofibrinogenemie şi/sau cu scădere a valorilor altor factori ai coagulării. De asemenea, a fost raportată afibrinogenemie, care poate fi letală. Cu toate acestea, acest sindrom trebuie diferenţiat de scăderea factorilor coagulării dependenţi de vitamina K, indusă de fenobarbital şi inductorii enzimatici. Prin urmare, la nou-născuţi trebuie investigate numărul trombocitelor, fibrinogenemia, coagulograma şi factorii coagulării. Au fost raportate cazuri de hipoglicemie la nou-născuţii ale căror mame au utilizat valproat în timpul trimestrului al treilea de sarcină. Au fost raportate cazuri de hipotiroidie la nou-născuţii ale căror mame au utilizat valproat în timpul sarcinii.

9/15

Poate apărea sindrom de sevraj (cu manifestări cum sunt, în special, agitaţie, iritabilitate, hiperexcitabilitate, nervozitate, hiperkinezie, tulburări ale tonusului, tremor, convulsii şi tulburări de hrănire) la nou-născuţii ale căror mame au utilizat valproat în timpul ultimului trimestru de sarcină.

Alăptarea La om, valproatul se excretă în lapte, în care atinge o concentraţie cuprinsă între 1% şi 10% din concentraţia plasmatică maternă. Au fost evidenţiate tulburări hematologice la nou-născuţii/sugarii alăptaţi de femei tratate (vezi pct. 4.8). Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe temporar/opri tratamentul cu Depakine Chrono având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru femeie. Fertilitatea La femeile care utilizează valproat s-a raportat apariţia amenoreei, ovarelor polichistice şi creşterea concentraţiilor plasmatice de testosteron (vezi pct. 4.8). De asemenea, administrarea valproatului poate afecta fertilitatea la bărbaţi (vezi pct. 4.8). Rapoartele de caz indică faptul că afectarea fertilităţii este reversibilă după întreruperea tratamentului.