Fișă tehnică · Defer 180 mg, comprimate filmate

Doze şi mod de administrare Tratamentul cu Defer trebuie iniţiat şi continuat de medici cu experienţă în tratamentul supraîncărcării cronice cu fier. Doze Supraîncărcarea cronică cu fier secundară transfuziilor de sânge Se recomandă ca tratamentul să fie iniţiat după transfuzia a aproximativ 20 unităţi (aproximativ 100 ml/kg) de masă eritrocitară (ME) sau când, în urma monitorizării clinice, există dovezi ale supraîncărcării cronice cu fier (de exemplu concentraţia serică de feritină >1000 μg/l). Dozele (exprimate în mg/kg) trebuie calculate şi rotunjite la cea mai apropiată valoare a unui comprimat întreg. Obiectivele tratamentului de chelare a fierului sunt eliminarea cantităţii de fier administrate în transfuzii şi, dacă este cazul, reducerea încărcării cu fier existente. Trebuie procedat cu precauție în timpul terapiei de chelare pentru a reduce la minimum riscul de chelare excesivă la toți pacienții (vezi pct. 4.4). Deferasirox comprimate filmate demonstrează o biodisponibilitate mai mare comparativ cu cea a deferasirox, formula comprimate dispersabile (vezi pct. 5.2). În cazul trecerii de la comprimate dispersabile la comprimate filmate, doza de comprimate filmate trebuie să fie cu 30% mai mică decât doza de comprimate dispersabile, rotunjită la un comprimat întreg. Dozele corespondente pentru formulele diferite sunt prezentate în tabelul de mai jos. Tabelul 1. Doze recomandate pentru supraîncărcarea cronică cu fier secundară transfuziilor de sânge Comprimate Comprimate Transfuzii Feritină filmate/granule dispersabile plasmatică Doza inițială 14 mg/kg și zi 20 mg/kg și zi După 20 unități sau > 1000 µg/l (aprox. 100 ml/kg) de ME Doze inițiale 21 mg/kg și zi alternative

30 mg/kg și zi

7 mg/kg și zi

10 mg/kg și zi

Pentru pacienții O treime din doza Jumătate din doza bine controlați de deferoxamină de deferoxamină cu deferoxamină 2

> 14 ml/kg/lună de ME (aprox. >4 unități/lună pentru un adult) < 7 ml/kg/lună de ME (aprox. <2 unități/lună pentru un adult)

Monitorizare Interval-țintă Trepte de ajustare (la fiecare 3-6 luni)

Doza maximă Se va avea în vedere întreruperea tratamentului

Creștere 3,5 ‒ 7 mg/kg și zi 5 ‒ 10 mg/kg și zi Până la 28 mg/kg Până la 40 mg/kg și și zi zi Scădere 3,5 ‒ 7 mg/kg și zi 5 ‒ 10 mg/kg/zi La pacienții tratați La pacienții tratați cu >21 mg/kg și zi cu > 30 mg/kg și zi ‒ Când se atinge valoarea-țintă 28 mg/kg și zi 40 mg/kg și zi

Lunar 500 ‒ 1000 µg/l > 2500 µg/l

< 2500 µg/l 500 ‒ 1000 µg/l < 500 µg/l

Doza iniţială Doza zilnică iniţială recomandată de Defer comprimate filmate este 14 mg/kg. Poate fi avută în vedere administrarea unei doze zilnice iniţiale de 21 mg/kg la pacienţii care necesită reducerea nivelurilor ridicate de fier din organism şi cărora li se administrează, de asemenea, peste 14 ml masă eritrocitară/kg şi lună (aproximativ >4 unităţi/lună pentru un adult). Poate fi avută în vedere administrarea unei doze zilnice iniţiale de 7 mg/kg la pacienţii care nu necesită reducerea nivelurilor de fier din organism şi cărora li se administrează, de asemenea, mai puţin de 7 ml masă eritrocitară/kg şi lună (aproximativ <2 unităţi/lună pentru un adult). Răspunsul pacientului trebuie monitorizat şi trebuie avută în vedere o creştere a dozei dacă nu se obţine o eficacitate suficientă (vezi pct. 5.1). La pacienţii aflaţi deja în tratament cu deferoxamină, controlaţi adecvat, trebuie avută în vedere administrarea unei doze iniţiale de Defer comprimate filmate care reprezintă, numeric, o treime din doza de deferoxamină (de exemplu un pacient căruia i se administrează 40 mg deferoxamină/kg şi zi timp de 5 zile pe săptămână (sau o cantitate echivalentă) ar putea fi trecut la o doză zilnică iniţială de 14 mg Defer comprimate filmate/kg şi zi). Când acest lucru are ca rezultat administrarea unei doze zilnice mai mici de 14 mg/kg, trebuie monitorizat răspunsul terapeutic al pacientului şi trebuie avută în vedere o creştere a dozei dacă nu se obţine o eficacitate suficientă (vezi pct. 5.1). Ajustarea dozei Se recomandă monitorizarea concentraţiei plasmatice a feritinei în fiecare lună şi ajustarea dozei de Defer, dacă este necesar, la fiecare 3 până la 6 luni, pe baza tendinţei de evoluţie a concentraţiei plasmatice a feritinei. Ajustările dozei pot fi efectuate în trepte de 3,5 până la 7 mg/kg şi vor fi adaptate răspunsului terapeutic individual al fiecărui pacient şi obiectivelor terapeutice (menţinerea sau reducerea încărcării cu fier). La pacienţii care nu sunt controlaţi în mod adecvat cu doze de 21 mg/kg (de exemplu concentraţia plasmatică a feritininei persistă la valori peste 2500 μg/l şi nu indică o tendinţă de scădere în timp), pot fi avute în vedere doze de până la 28 mg/kg. Disponibilitatea datelor privind eficacitatea şi siguranţa pe termen lung a deferasirox comprimate dispersabile utilizat la doze de peste 30 mg/kg este, în prezent, limitată (264 pacienţi urmăriţi pentru un interval mediu de 1 an după creşterea dozei). Dacă se realizează numai un control foarte redus al hemosiderozei prin administrarea de doze de până la 21 mg/kg, este posibil ca o creştere suplimentară (la o doză maximă de 28 mg/kg) să nu 3

atingă un nivel satisfăcător de control şi pot fi avute în vedere opţiuni alternative de tratament. Dacă nu se realizează un control satisfăcător la administrarea de doze de peste 21 mg/kg, tratamentul cu astfel doze nu trebuie menţinut şi trebuie avute în vedere opţiuni alternative de tratament, oricând acest lucru este posibil. Nu se recomandă administrarea de doze mai mari de 28 mg/kg deoarece nu există decât experienţă limitată în ceea ce priveşte administrarea dozelor care depăşesc această valoare (vezi pct. 5.1). La pacienţii cărora li se administrează doze mai mari de 21 mg/kg, trebuie avute în vedere reduceri ale dozei în trepte de 3,5 până la 7 mg/kg după ce s-a realizat controlul (de exemplu concentraţia plasmatică a feritininei persistă sub 2500 μg/l şi indică o tendinţă de scădere în timp). La pacienţii la care concentraţia plasmatică de feritinină a atins valoarea ţintă (de regulă, între 500 şi 1000 μg/l), trebuie avute în vedere reduceri ale dozei în trepte de 3,5 până la 7 mg/kg pentru menţinerea nivelurilor de feritinină în intervalul ţintă și a reduce la minimum riscul de chelare excesivă. În cazul în care concentraţia plasmatică a feritinei scade constant sub 500 μg/l, trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4). Sindroame de talasemie independentă de transfuziile de sânge Tratamentul de chelare trebuie început numai atunci când există dovezi ale supraîncărcării cu fier (concentraţia hepatică de fier [CHF] ≥ 5 mg Fe/g masă uscată [ms] sau concentraţia plasmatică a feritinei în mod consecvent > 800 μg/l). CHF este metoda preferată de determinare a supraîncărcării cu fier şi trebuie utilizată oricând este disponibilă. Trebuie avută grijă în timpul tratamentului de chelare pentru a se reduce la minimum chelarea excesivă la toţi pacienţii (vezi pct. 4.4). Deferasirox comprimate filmate demonstrează o biodisponibilitate mai mare comparativ cu cea a deferasirox, formula comprimate dispersabile (vezi pct. 5.2). În cazul trecerii de la comprimate dispersabile la comprimate filmate, doza de comprimate filmate trebuie să fie cu 30% mai mică decât doza de comprimate dispersabile, rotunjită la un comprimat întreg. Dozele corespondente pentru formulele diferite sunt prezentate în tabelul de mai jos. Tabelul 2. Doze recomandate pentru sindroame de talasemie independentă de transfuziile de sânge Comprimate filmate/granule

Comprimate dispersabile

Concentrație Feritină hepatică de fier plasmatică (CHF)* ≥5 mg Fe/g ms sau > 800 µg/l Lunar ≥ 7 mg Fe/g ms sau > 2000 µg/l

Doza inițială 7 mg/kg și zi 10 mg/kg și zi Monitorizare Trepte de Creștere ajustare 3,5 ‒ 7 mg/kg și zi 5 ‒ 10 mg/kg și zi (la fiecare 3-6 luni) Scădere < 7 mg Fe/g ms ≤ 2000 μg/l 3,5 ‒ 7 mg/kg și zi 5 ‒ 10 mg/kg și zi Doza maximă 14 mg/kg și zi 20 mg/kg și zi 7 mg/kg și zi 10 mg/kg și zi La adulți neevaluat și ≤ 2000 μg/l La pacienți copii și adolescenți Întreruperea < 3 mg Fe/g ms sau < 300 μg/l tratamentului Readministrarea Nerecomandată tratamentului *CHF este metoda preferată de determinare a supraîncărcării ferice. 4

Doza iniţială Doza zilnică iniţială recomandată de deferasirox comprimate filmate la pacienţi cu sindroame de talasemie independentă de transfuzii este de 7 mg/kg corp. Ajustarea dozei Se recomandă ca feritina plasmatică să fie monitorizată lunar pentru a se evalua răspunsul pacientului la terapie și a reduce la minimum riscul de chelare excesivă (vezi pct. 4.4). La fiecare 3 până la 6 luni de tratament, trebuie avută în vedere o creştere treptată a dozei cu câte 3,5 până la 7 mg/kg dacă CHF a pacientului este ≥ 7 mg Fe/g ms sau dacă feritina plasmatică este în mod consecvent > 2000 μg/l şi nu prezintă o tendinţă descendentă, iar pacientul tolerează bine medicamentul. Dozele de peste 14 mg/kg nu sunt recomandate, deoarece nu există experienţă cu doze peste acest nivel la pacienţi cu sindroame de talasemie independentă de transfuzii. La pacienţii cărora nu li s-a evaluat CHF, iar feritina plasmatică este ≤ 2000 μg/l, doza nu trebuie să depăşească 7 mg/kg. La pacienţii la care doza a fost crescută la > 7 mg/kg, se recomandă reducerea dozei la 7 mg/kg sau mai puţin atunci când CHF este < 7 mg Fe/g ms sau feritina plasmatică este ≤ 2000 μg/l. Încetarea tratamentului Îndată ce este atinsă o concentraţie satisfăcătoare de fier în organism (CHF < 3 mg Fe/g ms sau feritină plasmatică < 300 μg/l), tratamentul trebuie oprit. Nu există date disponibile în ceea ce priveşte reluarea tratamentului la pacienţii care acumulează din nou fier după atingerea unei concentraţii satisfăcătoare de fier în organism şi, prin urmare, reluarea tratamentului nu poate fi recomandată. Grupe speciale de pacienţi Vârstnici (≥65 ani) Recomandările privind dozele pentru vârstnici sunt identice cu cele descrise mai sus. În studii clinice, pacienţii vârstnici au prezentat o frecvenţă mai ridicată a reacţiilor adverse comparativ cu pacienţii mai tineri (în special diaree) şi trebuie monitorizaţi atent pentru decelarea reacţiilor adverse care pot necesita ajustarea dozei. Copii şi adolescenţi Supraîncărcarea cu fier secundară transfuziilor de sânge: Recomandările privind dozele pentru copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 2 şi 17 ani, cu supraîncărcare de fier secundară transfuziilor de sânge, sunt identice cu cele pentru pacienţi adulţi (vezi pct. 4.2). Se recomandă ca valorile feritinei serice să fie monitorizate în fiecare lună pentru a se evalua răspunsul pacientului și a reduce la minimum riscul de chelare excesivă (vezi pct. 4.4). Trebuie avute în vedere modificările în timp ale greutăţii corporale a pacienţilor copii şi adolescenţi atunci când se calculează doza. La copii cu supraîncărcare de fier secundară transfuziilor de sânge, cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani, expunerea este mai redusă decât la adulţi (vezi pct. 5.2). Ca urmare, la această grupă de vârstă poate fi necesară administrarea unor doze mai mari decât dozele necesare pentru adulţi. Cu toate acestea, doza iniţială trebuie să fie aceeaşi ca la adulţi, urmată de o stabilire treptată individuală a dozei. Sindroame de talasemie independentă de transfuziile de sânge:

La pacienţii copii şi adolescenţi cu sindroame de talasemie independentă de transfuziile de sânge, doza nu trebuie să depăşească 7 mg/kg. La aceşti pacienţi, este esenţială monitorizarea valorii CHF şi feritinei pentru a evita chelarea excesivă (vezi pct. 4.4). Pe lângă evaluările lunare ale concentraţiei feritinei plasmatice, valoarea CHF trebuie monitorizată la fiecare trei luni, atunci când valoarea feritinei plasmatice este ≤800 μg/l. Copii de la naştere până la vârsta de 23 luni: Siguranţa şi eficacitatea deferasirox la copii începând de la naştere până la vârsta de 23 luni nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date. Insuficienţă renală Nu s-a studiat administrarea deferasirox la pacienţii cu insuficienţă renală şi aceasta este contraindicată la pacienţii cu o valoare estimată a clearance-ului creatininei < 60 ml/min. (vezi pct. 4.3 şi 4.4). Insuficienţă hepatică Deferasirox nu este recomandat la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (Child-Pugh clasa C). La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (Child-Pugh clasa B), doza trebuie redusă considerabil, urmată de o creştere progresivă până la limita de 50% (vezi pct. 4.4 şi 5.2) şi deferasirox trebuie utilizat cu precauţie la astfel de pacienţi. La toţi pacienţii trebuie monitorizată funcţia hepatică înaintea iniţierii tratamentului, la fiecare 2 săptămâni în timpul primei luni şi apoi în fiecare lună (vezi pct. 4.4). Mod de administrare Pentru administrare orală. Comprimatele filmate trebuie înghițite cu puțină apă. Pentru pacienții care nu pot înghiți comprimatele întregi, comprimatele filmate pot fi sfărâmate și administrate prin amestecarea dozei complete cu alimente moi, de exemplu, iaurt sau piure de mere. Doza trebuie administrată imediat și intregal și nu trebuie păstrată pentru utilizare ulterioară. Comprimatele filmate trebuie administrate o dată pe zi, de preferință, la aceeași oră în fiecare zi, și pot fi administrate à jeun sau cu o masă ușoară (vezi pct. 4.5 și 5.2).

Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Nu a fost stabilită siguranţa administrării deferasirox în asociere cu alţi chelatori de fier. Prin urmare, acesta nu trebuie administrat în asociere cu alţi chelatori de fier (vezi pct. 4.3). Interacţiuni cu alimente Cmax a deferasirox comprimate filmate a crescut (cu 29%) atunci când a fost administrat împreună cu alimente cu conținut ridicat de grăsimi. Prin urmare, deferasirox comprimate filmate poate fi administrat fie în condiţii de repaus alimentar, fie cu o masă ușoară, preferabil la aceeaşi oră în fiecare zi (vezi pct. 4.2 şi 5.2). Substanţe care pot scădea expunerea sistemică a deferasirox Metabolizarea deferasirox depinde de enzimele UGT. În cadrul unui studiu la voluntari sănătoşi, administrarea concomitentă de deferasirox (doză unică de 30 mg/kg, formula comprimate dispersabile) şi a unui inductor UGT puternic, rifampicină (doze repetate de 600 mg/zi) a determinat o scădere a expunerii la deferasirox cu 44% (IÎ 90%: 37% - 51%). Prin urmare, utilizarea concomitentă de deferasirox cu inductori UGT puternici (de exemplu rifampicină, carbamazepină, fenitoină, fenobarbital, ritonavir) poate determina o scădere a eficacităţii deferasirox. Trebuie monitorizată concentraţia plasmatică a feritinei pacientului în timpul şi după administrarea concomitentă, iar doza de deferasirox trebuie ajustată dacă este necesar. Colestiramina a redus semnificativ expunerea la deferasirox în cadrul unui studiu farmacologic pentru a stabili gradul de recirculare enterohepatică (vezi pct. 5.2). Interacţiune cu midazolam şi alte substanţe metabolizate de CYP3A4 Într-un studiu la voluntari sănătoşi, administrarea concomitentă de deferasirox comprimate dispersabile şi midazolam (un substrat test al CYP3A4) a determinat scăderea expunerii la midazolam cu 17% (IÎ 90%: 8% - 26%). În clinică, acest efect ar putea fi mai pronunţat. Ca urmare, din cauza unei posibile scăderi a eficacităţii, este necesară precauţie atunci când se asociază deferasirox cu substanţe metabolizate pe calea CYP3A4 (de exemplu ciclosporină, simvastatină, contraceptive hormonale, bepridil, ergotamină). Interacţiune cu repaglinidă şi alte substanţe metabolizate de CYP2C8 În cadrul unui studiu la voluntari sănătoşi, administrarea concomitentă de deferasirox, ca inhibitor moderat al CYP2C8 (30 mg/kg zilnic, formula comprimate dispersabile), cu repaglinidă, un substrat al CYP2C8, administrată sub forma unei doze unice de 0,5 mg, a crescut ASC şi Cmax ale repaglinidei de aproximativ 2,3 ori (IÎ 90% [2,03-2,63]) şi, respectiv de 1,6 ori (IÎ 90% [1,42-1,84]). Întrucât nu a fost stabilită interacţiunea la doze de repaglinidă mai mari de 0,5 mg, utilizarea concomitentă de deferasirox şi repaglinidă trebuie evitată. Dacă 11

această asociere se dovedeşte necesară, trebuie să se efectueze monitorizarea atentă clinică şi a glicemiei (vezi pct. 4.4). Nu se poate exclude o interacţiune între deferasirox şi alte substraturi ale CYP2C8, cum este paclitaxel. Interacţiune cu teofilină şi alte substanţe metabolizate de CYP1A2 În cadrul unui studiu la voluntari sănătoşi, administrarea concomitentă de deferasirox ca inhibitor al CYP1A2 (doză repetată de 30 mg/kg şi zi, formula pentru comprimate dispersabile) şi teofilină substrat CYP1A2 (doză unică de 120 mg) a determinat o creştere a ASC a teofilinei cu 84% (IÎ 90%: 73% la 95%). Cmax la administrarea dozei unice nu a fost afectată, dar se anticipează să apară o creştere a Cmax a teofilinei în cazul administrării de lungă durată. Ca urmare, nu se recomandă utilizarea concomitentă de deferasirox cu teofilină. Dacă deferasirox şi teofilina se utilizează concomitent, trebuie avute în vedere monitorizarea concentraţiei de teofilină şi scăderea dozei de teofilină. Nu poate fi exclusă o interacţiune între deferasirox şi alte substraturi ale CYP1A2. Pentru substanţele care sunt metabolizate predominant pe calea CYP1A2 şi care au un indice terapeutic îngust (de exemplu clozapină, tizanidină), se aplică aceleaşi recomandări ca pentru teofilină. Alte informaţii Nu au fost efectuate studii specifice privind administrarea concomitentă a deferasirox cu medicamente antiacide care conţin aluminiu. Deşi deferasirox are o afinitate mai scăzută pentru aluminiu decât pentru fier, nu se recomandă administrarea deferasirox comprimate în asociere cu medicamente antiacide care conţin aluminiu. Administrarea concomitentă a deferasirox cu substanţe care sunt cunoscute că au potenţial ulcerogen, cum sunt AINS (incluzând acidul acetilsalicilic în doze mari), corticosteroizii sau bifosfonaţii orali, poate creşte riscul toxicităţii gastrointestinale (vezi pct. 4.4). Administrarea concomitentă a deferasirox cu anticoagulante poate, de asemenea, să crească riscul apariţiei hemoragiei gastrointestinale. Este necesară monitorizare clinică atentă atunci când deferasirox este administrat concomitent cu aceste medicamente. Administrarea concomitentă de deferasirox și busulfan au determinat o creștere a expunerii la busulfan (ASC), dar mecanismul de interacțiune rămâne neclar. Dacă este posibil, trebuie efectuată o evaluare farmacocinetică (ASC, clearance) a unei doze de busulfan de testare pentru a permite ajustarea dozei.

Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Pentru deferasirox nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea sa la gravide. Studiile la animale au evidenţiat unele efecte toxice asupra funcţiei de reproducere în cazul administrării de doze maternotoxice (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om este necunoscut. Ca măsură de precauţie, se recomandă să nu se utilizeze deferasirox în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar. Defer poate scădea eficacitatea contraceptivelor hormonale (vezi pct. 4.5). Femeilor cu potenţial fertil li se recomandă utilizarea unor metode non-hormonale suplimentare sau alternative de contracepţie atunci când utilizează deferasirox. Alăptarea În studiile la animale, s-a observat că deferasirox este eliminat rapid şi în proporţie mare în lapte. Nu s-au observat efecte asupra puilor. La om, nu se cunoaşte dacă deferasirox se elimină în lapte. 12

Nu se recomandă alăptarea în timpul utilizării Defer. Fertilitatea Nu sunt disponibile date privind fertilitatea la om. La animale, nu s-au observat reacţii adverse asupra fertilităţii masculilor sau femelelor (vezi pct. 5.3).