Fișă tehnică · Cuverol™ 400 mg 400 mg, comprimate filmate

Tratamentul cu Cuverol trebuie inițiat și monitorizat de către un medic cu experiență în tratarea pacienților cu HCC.

Doze Doza de Cuverol recomandată la adulți este de un comprimat de 400 mg, administrat oral, o dată pe zi, împreună cu alimente (vezi pct. 5.2).

Doza recomandată de Cuverol la adolescenți și copii cu vârsta de 3 ani și peste este bazată pe greutatea corporală (așa cum se detaliază în Tabelul 2). Cuverol trebuie luat împreună cu alimente (vezi pct. 5.2).

Cuverol trebuie utilizat în asociere cu alte medicamente. Nu este recomandată administrarea de Cuverol în monoterapie (vezi pct. 5.1). Consultați și Rezumatul caracteristicilor produsului pentru medicamentele utilizate în asociere cu Cuverol. Recomandările privind medicamentul(ele) administrat(e) concomitent și durata tratamentului cu Cuverol în asociere cu alte medicamente sunt prezentate în Tabelul 1.

Tabelul 1: Recomandări privind medicamentul(ele) administrat(e) concomitent și durata tratamentului la adulții tratați cu Cuverol în asociere cu alte medicamente

genotip 1, 4, 5 sau 6 ribavirinăc + peginterferon alfa

Cuverol + ribavirinăc

A se utiliza numai la pacienții care 24 săptămâni sunt neeligibili pentru sau prezentând intoleranță la peginterferon alfa (vezi pct. 4.4). Pacienți adulți, adolescenți și Cuverold + ribavirinăc, e 12 săptămânib copii cu vârsta de 3 ani și peste cu HCC de genotip 2

Cuverol + ribavirinăc + peginterferon 12 săptămânib Pacienți adulți cu HCC de alfa genotip 3 Cuverol + ribavirinăc 24 săptămâni Adolescenți și copii cu vârsta de 3 ani și peste cu HCC de Cuverol + ribavirină 24 săptămâni e

genotip 3 Pacienți adulți cu HCC în Până la așteptarea transplantului Cuverol + ribavirină c transplantul hepatic hepaticf * Include pacienții infectați concomitent cu virusul imunodeficienței umane (HIV). a. Pentru pacienții prezentând infecție cu VHC de genotip 1, tratați anterior, nu există date cu privire la utilizarea de Cuverol în asociere cu ribavirină și peginterferon alfa (vezi pct. 4.4). b. Trebuie avută în vedere posibila extindere a tratamentului la peste 12 săptămâni, până la un maxim de 24 săptămâni, în special la subgrupurile de pacienți prezentând unul sau multipli factori cunoscuți a se asocia cu rate reduse de răspuns la tratamentele pe bază de interferon (de exemplu fibroză/ciroză avansate, concentrații virale crescute la momentul inițial, rasă neagră, genotip non-C/C pentru gena IL28B, absența unui răspuns anterior la tratamentul cu peginterferon alfa și ribavirină). c. Adulți: doza de ribavirină bazată pe greutatea corporală (<75 kg = 1000 mg și ≥75 kg = 1200 mg); administrată oral, divizată în două prize, împreună cu alimente. d. Vezi Tabelul 2 pentru recomandările de doze bazate pe greutatea corporală pentru Sovaldi la adolescenți și copii cu vârsta de 3 ani și peste. e. Vezi Tabelul 3 pentru recomandările de doze bazate pe greutatea corporală pentru ribavirină la adolescenți și copii cu vârsta de 3 ani și peste. f. Vezi „Grupe speciale de pacienți” – „Pacienți în așteptarea transplantului hepatic” mai jos.

Tabelul 2: Doze la adolescenți și copii cu vârsta de 3 ani și peste care utilizează comprimatele Cuverol*

Greutate corporală (kg) Administrarea comprimatelor Doză zilnică de sofosbuvir Cuverol ≥35 un comprimat de 400 mg o dată pe zi 400 mg/zi sau două comprimate de 200 mg o dată pe zi între 17 și <35 un comprimat de 200 mg o dată pe zi 200 mg/zi * De asemenea, Cuverol este disponibil sub formă de granule pentru utilizare la copii și adolescenți cu HCC cu vârsta de 3 ani și peste (vezi pct. 5.1). La pacienții cu greutatea corporală <17 kg nu se recomandă administrarea de comprimate.

La adolescenți și copii cu vârsta de 3 ani și peste se recomandă următoarele doze de ribavirină, doza de ribavirină fiind utilizată divizat, în două prize zilnice și se administrează împreună cu alimente:

Tabelul 3: Îndrumări pentru stabilirea dozelor de ribavirină la administrarea în asociere cu Cuverol la adolescenți și copii infectați cu VHC, cu vârsta de 3 ani și peste

Greutate corporală kg (livre) Doza zilnică de RBV* <47 (<103) 15 mg/kg/zi 47-49 (103-108) 600 mg/zi 50-65 (110-143) 800 mg/zi 66-80 (145-176) 1000 mg/zi >81 (178) 1200 mg/zi * Doza zilnică de ribavirină depinde de greutatea corporală și se administrează oral, divizată în două prize, împreună cu alimente.

În ceea ce privește administrarea concomitentă cu alte medicamente antivirale împotriva VHC, cu acțiune directă, vezi pct. 4.4.

Modificarea dozei la adulți Nu este recomandată reducerea dozei de Cuverol.

Dacă se utilizează sofosbuvirul în asociere cu peginterferon alfa și un pacient prezintă o reacție adversă gravă, posibil asociată cu administrarea acestui medicament, doza de peginterferon alfa trebuie redusă sau administrarea trebuie întreruptă. Consultați Rezumatul caracteristicilor produsului pentru peginterferon alfa pentru informații suplimentare privind modalitatea de a reduce doza de peginterferon alfa și/sau de a întrerupe administrarea acestui medicament.

Dacă un pacient prezintă o reacție adversă gravă, posibil asociată cu administrarea de ribavirină, doza de ribavirină trebuie modificată sau administrarea trebuie întreruptă, în funcție de necesitate, până ce reacția adversă se remite sau scade în severitate. Tabelul 4 prezintă recomandări privind modificarea dozei și întreruperea administrării, în funcție de concentrația de hemoglobină și statusul cardiac al pacientului.

Tabelul 4: Recomandări privind modificarea dozei de ribavirină în cazul administrării concomitente de Cuverol la adulți

600 mg/zi dacă: Hemoglobina la pacienții fără < 10 g/dl < 8,5 g/dl afecțiuni cardiace Hemoglobina la pacienții hemoglobina scade cu < 12 g/dl în pofida cu afecțiuni cardiace stabile în ≥ 2 g/dl în decursul administrării unei doze reduse antecedente oricărei perioade de timp de 4 săptămâni tratament de 4 săptămâni

După întreruperea ribavirinei din cauza unor rezultate anormale ale analizelor de laborator sau unor manifestări clinice, se poate încerca reinițierea tratamentului cu ribavirină, cu o doză de 600 mg zilnic, care poate fi ulterior crescută la 800 mg zilnic. Nu se recomandă creșterea dozei până la doza prescrisă inițial (1000 mg până la 1200 mg zilnic).

Modificarea dozei la adolescenți și copii cu vârsta de 3 ani și peste

Nu este recomandată reducerea dozei de Cuverol.

Dacă un pacient prezintă o reacție adversă gravă, posibil asociată cu administrarea de ribavirină, doza de ribavirină trebuie modificată sau administrarea trebuie întreruptă, în funcție de necesitate, până ce reacția adversă se remite sau scade în severitate. Consultați informațiile de prescriere pentru ribavirină pentru îndrumări privind modificarea dozei sau întreruperea administrării.

Întreruperea administrării Dacă se întrerupe definitiv administrarea celorlalte medicamente utilizate în asociere cu Sovaldi, administrarea de Cuverol trebuie, de asemenea, întreruptă (vezi pct. 4.4).

Vărsăturile și dozele omise Pacienții trebuie instruiți să administreze o doză suplimentară dacă apar vărsături în interval de 2 ore de la administrarea dozei. Dacă vărsăturile apar la mai mult de 2 ore după administrarea dozei, nu este necesară administrarea unei doze suplimentare. Aceste recomandări se bazează pe cinetica absorbției sofosbuvirului și a GS-331007, care sugerează că cea mai mare parte a dozei este absorbită în interval de 2 ore după administrare.

Dacă se omite o doză și au trecut maximum 18 ore de la ora obișnuită de administrare, pacienții trebuie instruiți să administreze doza cât mai curând posibil și apoi, următoarea doză trebuie luată la ora obișnuită. Dacă au trecut mai mult de 18 ore, pacienții trebuie instruiți să aștepte și să administreze următoarea doză la ora obișnuită. Pacienții trebuie sfătuiți să nu administreze o doză dublă.

Grupe speciale de pacienți

Vârstnici Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții vârstnici (vezi pct. 5.2).

Insuficiență renală Nu este necesară ajustarea dozei de Cuverol la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată.

Datele referitoare la siguranță sunt limitate în cazul pacienților cu insuficiență renală severă (rata estimată de filtrare glomerulară [ReFG] <30 ml/minut și 1,73 m2) și cu insuficiență renală în stadiu terminal (IRST), care necesită hemodializă. Cuverol poate fi utilizat la acești pacienți, fără ajustarea dozei, în situația în care nu sunt disponibile alte opțiuni de tratament relevante (vezi pct. 4.4, 4.8, 5.1 și 5.2).

Insuficiență hepatică Nu este necesară ajustarea dozei de Cuverol la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară, moderată sau severă (clasele A, B sau C conform clasificării Child-Pugh-Turcotte [CPT]) (vezi pct. 5.2). Nu au fost stabilite siguranța și eficacitatea medicamentului Cuverol la pacienții cu ciroză hepatică decompensată.

Pacienți în așteptarea transplantului hepatic Durata administrării de Cuverol la pacienți în așteptarea transplantului hepatic trebuie să se bazeze pe o evaluare a beneficiilor și riscurilor potențiale pentru fiecare pacient (vezi pct. 5.1).

Pacienți cărora li s-a efectuat transplant hepatic Cuverol în asociere cu ribavirină este recomandat timp de 24 săptămâni la pacienții cărora li s-a efectuat transplant hepatic. Este recomandată o doză inițială de ribavirină de 400 mg administrată oral, divizată în două prize, împreună cu alimente. Dacă doza inițială de ribavirină este bine tolerată, doza poate fi stabilită treptat până la un maxim de 1000 - 2000 mg pe zi (1000 mg pentru pacienții care cântăresc < 75 kg și 1200 mg pentru pacienții care cântăresc ≥ 75 kg). Dacă doza inițială de ribavirină

4 nu este bine tolerată, doza trebuie redusă, după cum este indicat din punct de vedere clinic, pe baza valorilor hemoglobinei (vezi pct. 5.1).

Copii cu vârsta <3 ani Siguranța și eficacitatea Covadi la copii cu vârsta <3 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare Administrare orală.

Pacienții trebuie sfătuiți să înghită comprimatul(ele) întreg(i). Comprimatul(ele) filmat(e) nu trebuie mestecat(e) sau zdrobit(e), din cauza gustului amar al substanței active. Comprimatul(ele) trebuie luat(e) împreună cu alimente (vezi pct. 5.2).

Datele provenite din utilizarea sofosbuvirului la femeile gravide sunt inexistente sau limitate (mai
puțin de 300 de rezultate obținute din sarcini).
Studiile la animale nu au evidențiat efecte toxice dăunătoare directe sau indirecte asupra funcției de
reproducere. Nu s-au observat efecte asupra dezvoltării fetale la șobolani sau la iepuri, la dozele
maxime testate. Cu toate acestea, trebuie menționat că nu a fost posibilă estimarea exactă a valorilor
limită pentru expunerea la sofosbuvir la șobolani, comparativ cu expunerea la om, la doza clinică
recomandată (vezi pct. 5.3).
Ca măsură de precauție, este de preferat să se evite utilizarea de Cuverol în timpul sarcinii.
Cu toate acestea, în cazul administrării de ribavirină în asociere cu sofosbuvir, trebuie respectate
contraindicațiile referitoare la utilizarea ribavirinei în timpul sarcinii (vezi și Rezumatul
caracteristicilor produsului pentru ribavirină).
Alăptarea
Nu se cunoaște dacă sofosbuvirul și metaboliții acestuia se excretă în laptele uman.
Datele farmacocinetice la animale au evidențiat excreția metaboliților în lapte (pentru informații
detaliate, vezi pct. 5.3).
Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuți/sugari. De aceea, Cuverol nu trebuie utilizat în timpul
alăptării.
Fertilitatea
Nu sunt disponibile date referitoare la efectul Cuverol asupra fertilității. Studiile la animale nu au
evidențiat efecte dăunătoare asupra fertilității.
Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje
Cuverol are influență moderată asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Pacienții trebuie informați că s-au raportat oboseală, perturbarea atenției, amețeli și vedere încetoșată
în timpul tratamentului cu sofosbuvir în asociere cu peginterferon alfa și ribavirină (vezi pct. 4.8).
4.7

Reacții adverse
Rezumatul profilului de siguranță la adulți
4.8

Evaluarea reacțiilor adverse se bazează pe datele coroborate din cinci studii clinice de fază 3
(controlate și necontrolate).
Cuverol a fost studiat în asociere cu ribavirină, cu sau fără peginterferon alfa. În cazul acestor asocieri,
nu au fost identificate reacții adverse la medicament specifice pentru sofosbuvir. Cele mai frecvente
reacții adverse la medicament care au apărut la pacienții cărora li s-au administrat sofosbuvir și
16

ribavirină sau sofosbuvir, ribavirină și peginterferon alfa au fost oboseala, cefaleea, greața și
insomnia.
Rezumatul reacțiilor adverse sub formă de tabel
La administrarea sofosbuvirului în asociere cu ribavirină sau în asociere cu peginterferon alfa și
ribavirină, au fost identificate următoarele reacții adverse la medicament (Tabelul 6). Reacțiile adverse
sunt prezentate în tabelul de mai jos, clasificate în funcție de aparatele, sistemele și organele afectate
și în funcție de frecvență. Frecvențele sunt definite astfel: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100
și< 1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și < 1/100), rare (≥ 1/10000 și < 1/1000) sau foarte rare (<
1/10000).
Tabelul 6: Reacțiile adverse la medicament identificate pentru sofosbuvirul administrat în
asociere cu ribavirină sau cu peginterferon alfa și ribavirină
Frecvența
SOFa + RBVb
SOF + PEGc + RBV
Infecții și infestări:
Frecvente
rinofaringită
Tulburări hematologice și limfatice:
scăderea
concentrației
hemoglobinei
Frecvente
anemie
Tulburări metabolice și de nutriție:
Foarte frecvente
apetit alimentar redusd
Frecvente
Tulburări psihice:
Foarte frecvente
insomnie
Frecvente
depresie
Tulburări ale sistemului nervos:
Foarte frecvente
cefalee
perturbarea atenției
Frecvente
Foarte frecvente

Tulburări oculare:
Frecvente
Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale:
Foarte frecvente
Frecvente
dispnee, dispnee de efort, tuse
Tulburări gastro-intestinale:
Foarte frecvente
greață

anemie,
neutropenie,
numărului de limfocite,
numărului de trombocite

scăderea
scăderea

apetit alimentar redus
scădere ponderală
insomnie
depresie, anxietate, agitație
amețeală, cefalee
migrenă, tulburări
perturbarea atenției

de

memorie,

vedere încetoșată
dispnee, tuse
dispnee de efort
diaree, greață, vărsături

disconfort abdominal, constipație, constipație, xerostomie, reflux
dispepsie
gastroesofagian
Tulburări hepatobiliare:
Foarte frecvente
creșterea bilirubinemiei
creșterea bilirubinemiei
Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat:
Foarte frecvente
erupții cutanate tranzitorii, prurit
Frecvente
alopecie, xerodermie, prurit
alopecie, xerodermie
Tulburări musculo-scheletice și ale țesutului conjunctiv:
Foarte frecvente
artralgie, mialgie
artralgie, dureri de spate, spasme dureri de spate, spasme musculare
Frecvente
musculare, mialgie
Tulburări generale și la nivelul locului de administrare:
Frecvente

Foarte frecvente

oboseală, iritabilitate

Frecvente

pirexie, astenie

frisoane, oboseală, stare pseudogripală, iritabilitate, durere, pirexie
durere toracică, astenie

a. SOF = sofosbuvir; b. RBV = ribavirină; c. PEG = peginterferon alfa; d. Apetitul alimentar redus
a fost identificat ca reacție adversă la medicament în cazul Cuverol în asociere cu ribavirină soluție
orală la copii cu vârsta cuprinsă între 3 și <12 ani
Descrierea reacțiilor adverse selectate
Aritmii cardiace
Au fost observate cazuri de bradicardie severă și bloc la nivel cardiac atunci când schemele de tratament
care conțin sofosbuvir se utilizează în asociere cu amiodarona și/sau alte medicamente care scad
frecvența cardiacă (vezi pct. 4.4 și 4.5).
Afecțiuni cutanate
Cu frecvență necunoscută: sindromul Stevens-Johnson
Alte grupe speciale de pacienți
Infecția concomitentă cu HIV/VHC
Profilul de siguranță al sofosbuvirului și ribavirinei la pacienții adulți prezentând infecție concomitentă
cu VHC/HIV a fost similar cu cel observat la pacienții cu monoinfecție cu VHC, tratați cu sofosbuvir
și ribavirină în studiile clinice de fază 3 (vezi pct. 5.1).
Pacienți în așteptarea transplantului hepatic
Profilul de siguranță al sofosbuvirului și ribavirinei la pacienții adulți prezentând infecție cu VHC
înainte de transplantul hepatic a fost similar cu cel observat la pacienții tratați cu sofosbuvir și
ribavirină în studiile clinice de fază 3 (vezi pct. 5.1).
Pacienți cu insuficiență renală
Sofosbuvir a fost administrat împreună cu ledipasvir, ca tratament combinat în doză fixă, timp de 12
săptămâni, la 18 pacienți cu HCC genotipul 1 și insuficiență renală severă, în cadrul unui studiu efectuat
în regim deschis (Studiul 0154). Siguranța sofosbuvirului ca tratament combinat în doză fixă fie cu
ledipasvir, fie cu velpatasvir a fost studiată la 154 de pacienți cu IRST ce necesită dializă (Studiul 4062
și Studiul 4063). În acest context, expunerea la metabolitul GS-331007 al sofosbuvirului este crescută
de 20 de ori, depășind nivelurile la care au fost observate reacții adverse în studiile preclinice. În acest
set limitat de date referitoare la siguranța clinică, frecvența cu care s-au înregistrat evenimente adverse
și decese nu a fost în mod clar crescută față de cea preconizată la pacienții cu IRST.
Pacienți cărora li s-a efectuat transplant hepatic
Profilul de siguranță al sofosbuvirului și ribavirinei la pacienții adulți cărora li s-a efectuat transplant
hepatic, diagnosticați cu hepatită C cronică a fost similar cu cel observat la pacienții tratați cu
sofosbuvir și ribavirină în studiile clinice de fază 3 (vezi pct. 5.1). În cadrul studiului 0126, scăderile
valorilor hemoglobinei în timpul tratamentului au fost foarte frecvente, 32,5% (13/40 pacienți)
prezentând o scădere a valorilor hemoglobinei până la < 10 g/dl; dintre aceștia, 1 subiect a prezentat,
de asemenea, o scădere până la < 8,5 g/dl. La opt pacienți (20%) s-a administrat epoetină și/sau un
produs din sânge. La 5 pacienți (12,5%), administrarea medicamentelor de studiu a fost oprită,
modificată sau întreruptă din cauza evenimentelor adverse.
Copii și adolescenți
Siguranța și eficacitatea Cuverol la adolescenți și copii cu vârsta de 3 ani și peste se bazează pe datele
provenite de la 106 de pacienți tratați cu Sovaldi și ribavirină timp de 12 săptămâni (pacienți cu
18

genotipul 2) și timp de 24 săptămâni (pacienți cu genotipul 3), în cadrul unui studiu clinic de fază 2, în
regim deschis. Nu au fost identificate reacții adverse la medicament specifice pentru Sovaldi. Reacțiile
adverse observate au fost în general conforme cu cele observate în cadrul studiilor clinice efectuate cu
Sovaldi în asociere cu ribavirină la adulți (vezi Tabelul 6). Apetitul alimentar redus a fost observat ca
reacție adversă la medicament foarte frecventă în cazul administrării Sovaldi în asociere cu ribavirină
soluție orală la copii cu vârsta cuprinsă între 3 și <12 ani.
Raportarea reacțiilor adverse suspectate
Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acestea
permite monitorizarea în continuare a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din
domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţii adverse suspectate prin intermediul sistemului
naţional de raportare disponibil pe site-ul oficial al Agenţiei Medicamentului şi a Dispozitivelor
Medicale
la
următoarea
adresă
web:
www.amdm.gov.md
sau
e-mail:
[email protected]
Supradozaj
Doza maximă documentată pentru sofosbuvir a constat dintr-o doză unică supraterapeutică de
sofosbuvir de 1200 mg, administrată la 59 subiecți sănătoși. În studiul respectiv, nu s-au observat
efecte imprevizibile la această doză, iar reacțiile adverse au fost similare din punct de vedere al
frecvenței și severității cu cele raportate pentru grupurile de tratament cu placebo și sofosbuvir 400 mg.
Nu se cunosc efectele unor doze mai mari.
4.9

Nu există niciun antidot specific pentru supradozajul cu Cuverol. În caz de supradozaj, pacientul
trebuie monitorizat pentru a decela apariția manifestărilor de toxicitate. Tratamentul supradozajului cu
Cuverol constă din măsuri generale de susținere, care includ monitorizarea semnelor vitale, precum și
observarea stării clinice a pacientului. Hemodializa poate elimina în mod eficient (rată de eliminare
de 53%) metabolitul circulant principal, GS-331007. O ședință de hemodializă cu o durată de 4 ore a
determinat eliminarea a 18% din doza administrată.
PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE
Proprietăți farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Antivirale pentru uz sistemic, antivirale cu acțiune directă, codul ATC:
J05AP08
5.
5.1

Mecanism de acțiune
Sofosbuvirul este un inhibitor pan-genotopic al ARN-polimerazei NS5B, polimerază dependentă de
ARN-ul VHC, care prezintă un rol esențial în replicarea virală. Sofosbuvirul este un promedicament
nucleotidic metabolizat intracelular, cu formarea analogului trifosfat al uridinei (GS-461203), activ
din punct de vedere farmacologic, care poate fi încorporat în ARN VHC prin acțiunea polimerazei
NS5B, unde determină întreruperea sintezei lanțului. Într-un test biochimic, GS-461203 a inhibat
activitatea polimerazei NS5B recombinante asociată genotipurilor VHC 1b, 2a, 3a și 4a, cu o valoare
a concentrației inhibitorii de 50% (CI50) cuprinsă între 0,7 și 2,6 μM. GS-461203 (metabolitul activ
al sofosbuvirului) nu este un inhibitor al ADN- sau ARN-polimerazelor umane și nici inhibitor al
ARN-polimerazei mitocondriale.
Activitate antivirală
În testele cu repliconi ai VHC, valorile concentrației efective (CE50) de sofosbuvir împotriva
repliconilor cu lungime completă de genotip 1a, 1b, 2a, 3a și 4a au fost de 0,04, 0,11, 0,05, 0,05 și,
respectiv, 0,04 μM, iar valorile CE50 de sofosbuvir împotriva repliconilor 1b chimerici care codifică
NS5B de genotip 2b, 5a sau 6a au fost de 0,014 până la 0,015 μM. Valoarea medie ± DS a CE 50 a
sofosbuvirului împotriva repliconilor chimerici care codifică secvențe NS5B din izolatele clinice a
19

fost de 0,068 ± 0,024 μM pentru genotipul 1a (n = 67), 0,11 ± 0,029 μM pentru genotipul 1b (n = 29),
0,035 ± 0,018 μM pentru genotipul 2 (n = 15) și 0,085 ± 0,034 μM pentru genotipul 3a (n = 106). În
aceste teste, activitatea antivirală in vitro a sofosbuvirului împotriva genotipurilor 4, 5 și 6, mai puțin
frecvente, a fost similară cu cea observată pentru genotipurile 1, 2 și 3.
Prezența serului uman în concentrație de 40% nu a avut niciun efect asupra activității anti-VHC a
sofosbuvirului.
Rezistența
În culturi de celule
În culturi de celule, pentru multiple genotipuri, incluzând 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a și 6a, s-a observat
apariția repliconilor VHC prezentând sensibilitate redusă la sofosbuvir. Sensibilitatea redusă la
sofosbuvir a fost asociată cu substituția primară S282T la nivelul NS5B la toate genotipurile de
repliconi examinate. Mutageneza dependentă de situs la nivelul substituției S282T în repliconi de 8
genotipuri diferite a fost asociată cu o sensibilitate la sofosbuvir de 2 până la 18 ori mai redusă și a
diminuat capacitatea de replicare virală cu 89% până la 99%, comparativ cu tipul sălbatic
corespunzător. În testele biochimice, polimeraza NS5B recombinantă asociată genotipurilor 1b, 2a,
3a și 4a prezentând substituția S282T a evidențiat o sensibilitate redusă la GS-461203, comparativ cu
tipurile sălbatice corespunzătoare.
În studii clinice – Adulți
Pentru o analiză coroborată a datelor de la 991 pacienți cărora li s-a administrat sofosbuvir în studiile
de fază 3, 226 pacienți au putut fi incluși în analiza privind rezistența, întrucât au prezentat eșec
virusologic sau au întrerupt precoce administrarea medicamentului de studiu și au prezentat o
concentrație ARN VHC > 1000 UI/ml. După inițierea tratamentului, au fost disponibile secvențele
NS5B de la 225 din 226 pacienți, cu date de secvențiere detaliată (valoarea limită pentru test 1%) de
la 221 dintre aceștia. Substituția S282T asociată cu rezistența la sofosbuvir nu a fost detectată la
niciunul dintre acești pacienți prin secvențiere detaliată sau secvențiere populațională. Substituția
S282T la nivelul NS5B a fost detectată la un singur subiect la care s-a administrat Cuverol în
monoterapie într- un studiu de fază 2. La momentul inițial, acest subiect prezenta < 1% S282T la
nivelul VHC, dezvoltând S282T (> 99%) la 4 săptămâni după tratament, ceea ce a determinat o
modificare de 13,5 ori a CE50 a sofosbuvirului și a diminuat capacitatea de replicare virală. Substituția
S282T a revenit la tipul sălbatic în cursul următoarelor 8 săptămâni și nu a mai fost detectabilă prin
secvențiere detaliată, efectuată la 12 săptămâni după tratament.
În studiile clinice de fază 3, la multipli pacienți prezentând infecție cu VHC de genotip 3 au fost
detectate două substituții la nivelul NS5B, L159F și V321A, în probele analizate în cazul apariției
recăderii virusologice după încheierea tratamentului. Nu s-a detectat nicio modificare privind
sensibilitatea fenotipică la sofosbuvir sau ribavirină în izolatele clinice în care au fost observate aceste
substituții. De asemenea, substituțiile S282R și L320F au fost detectate în cursul tratamentului, la un
subiect cu răspuns parțial la tratament, aflat înainte de transplant; substituțiile au fost identificate prin
secvențiere detaliată. Nu se cunoaște semnificația clinică a acestor observații.
Efectul polimorfismului VHC inițial asupra rezultatelor tratamentului
Adulți
Prin secvențiere populațională, s-au obținut secvențele NS5B inițiale pentru 1292 dintre pacienții
participanți în studiile de fază 3; la niciunul dintre subiecții pentru care a fost disponibilă secvența
inițială nu a fost detectată substituția S282T. Într-o analiză care a evaluat efectul polimorfismului
inițial asupra rezultatelor tratamentului, nu s-a observat nicio asociere semnificativă din punct de
vedere statistic între prezența unei variante NS5B a VHC la momentul inițial și rezultatele
tratamentului.
20

Copii și adolescenți
Prezența variantelor asociate cu rezistența (VAR) pentru NS5B nu a afectat rezultatul tratamentului;
toți pacienții cu VAR ale inhibitorilor nucleozidici ai NS5B la momentul inițial au obținut RVS în
urma tratamentului cu sofosbuvir.
Rezistența încrucișată
Repliconii VHC prezentând substituția S282T, asociată cu rezistența la sofosbuvir, și-au menținut
sensibilitatea completă la alte clase de medicamente anti-VHC. Sofosbuvirul și-a menținut activitatea
împotriva NS5B prezentând substituțiile L159Fși L320F, asociate cu rezistența la alți inhibitori
nucleozidici. Sofosbuvirul a fost în totalitate activ împotriva substituțiilor asociate cu rezistența la alte
antivirale cu acțiune directă, cu mecanisme de acțiune diferite, cum sunt inhibitorii non-nucleozidici
ai NS5B, inhibitorii proteazei NS3 și inhibitorii de NS5A.
Eficacitate și siguranță clinică
Eficacitatea sofosbuvirului a fost evaluată în cinci studii de fază 3, la un total de 1568 pacienți adulți
cu hepatită C cronică cu VHC de genotip 1 până la 6. Unul dintre studii a fost efectuat la pacienți
netratați anterior, cu hepatită C cronică cu VHC de genotip 1, 4, 5 sau 6, în asociere cu peginterferon
alfa 2a și ribavirină, iar celelalte patru studii s-au efectuat la pacienți cu hepatită C cronică cu VHC de
genotip 2 sau 3, în asociere cu ribavirină, incluzând următoarele studii: un studiu la pacienți netratați
anterior, un studiu la pacienți prezentând intoleranță la interferon, care erau neeligibili pentru sau
refuzau tratamentul cu interferon, un studiu la pacienți tratați anterior cu un tratament pe bază de
interferon și un studiu care a inclus pacienți indiferent de antecedentele terapeutice sau de posibilitatea
de a urma tratament cu interferon. Pacienții din aceste studii au avut boală hepatică compensată,
inclusiv ciroză. Sofosbuvir s-a administrat în doză de 400 mg o dată pe zi. Doza de ribavirină a depins
de greutatea corporală, fiind cuprinsă între 1000-1200 mg pe zi, administrată în două prize, iar doza
de peginterferon alfa 2a a fost de 180 μg pe săptămână, dacă acest medicament a făcut parte din
asocierea terapeutică. Durata tratamentului a fost fixă în fiecare studiu și nu a depins de valorile ARN
VHC ale pacienților (algoritmul terapeutic fiind independent de răspuns).
În studiile clinice, concentrațiile plasmatice de ARN VHC au fost măsurate utilizând testul VHC
COBAS TaqMan (versiunea 2.0), indicat a se utiliza împreună cu sistemul „High Pure System”. Testul
a avut o limită inferioară de cuantificare (LIC) de 25 UI/ml. Răspunsul virusologic susținut (RVS) a
reprezentat criteriul principal de evaluare pentru determinarea ratei de vindecare a infecției cu VHC
în toate studiile; răspunsul a fost definit ca atingerea unei valori a ARN VHC mai mică decât LIC la
12 săptămâni după încheierea tratamentului (RVS12).
Studii clinice la pacienți cu hepatită C cronică cu VHC de genotip 1, 4, 5 și 6
Pacienți adulți netratași anterior - NEUTRINO (studiul 110)
NEUTRINO a fost un studiu în regim deschis, cu grup unic, care a evaluat un tratament de 12
săptămâni cu sofosbuvir în asociere cu peginterferon alfa 2a și ribavirină, la pacienți netratați anterior,
prezentând infecție cu VHC de genotip 1, 4, 5 sau 6.
Pacienții tratați (n = 327) aveau vârsta mediană de 54 ani (interval: 19 până la 70); 64% dintre pacienți
erau bărbați; 79% erau de rasă caucaziană; 17% de rasă neagră; 14% erau hispanici sau latino2
americani; valoarea medie a indicelui de masă corporală era de 29 kg/m (interval: 18 până la 56
kg/m2); 78% aveau valori inițiale ale ARN VHC de peste 6 log10 UI/ml; 17% aveau ciroză; 89% aveau
VHC de genotip 1 și 11% aveau VHC de genotip 4, 5 sau 6. Tabelul 7 prezintă ratele de răspuns pentru
grupul de tratament cu sofosbuvir + peginterferon alfa + ribavirină.
Tabelul 7: Ratele de răspuns în studiul NEUTRINO

SOF+PEG+RBV
12 săptămâni
(n = 327)
91% (296/327)

RVS12 global
Rezultate pentru pacienții fărăRVS12

Eșec virusologic sub tratament
0/327
9% (28/326)
Recăderea
1% (3/327)
Alteleb
a. Pentru calcularea procentului de pacienți cu recădere a fost luat în considerare numărul de
pacienți cu o valoare a ARN VHC < LIC la ultima evaluare sub tratament.
b. Categoria „Altele” include pacienții la care nu s-a obținut un RVS12 și care nu au îndeplinit
criteriile pentru categoria „eșec virusologic” (de exemplu pierduți din urmărire).
Tabelul 8 prezintă ratele de răspuns pentru subgrupuri selectate.
Tabelul 8: Ratele de RVS12 în studiul NEUTRINO pentru subgrupuri selectate
SOF+PEG+RBV
12 săptămâni
(n = 327)
Genotip
Genotip 1
90% (262/292)
Genotip 4, 5 sau 6
97% (34/35)
Ciroză
Nu
93% (253/273)
Da
80% (43/54)
Rasă
Neagră
87% (47/54)
Non-neagră
91% (249/273)
Ratele de RVS12 au prezentat valori similare la pacienții cu genotipul C/C pentru gena IL28B [94/95
(99%)] sau cu un genotip non-C/C (C/T sau T/T) [202/232 (87%)]; determinarea genotipului s-a
efectuat la momentul inițial.
La 27/28 pacienți cu VHC de genotip 4 s-a obținut RVS12. La un singur subiect cu infecție cu VHC
de genotip 5 și la toți cei 6 pacienți cu infecție cu VHC de genotip 6 s-a obținut RVS12 în acest studiu.
Studii clinice la pacienți cu hepatită C cronică de genotip2 și 3
Adulți netratați anterior - FISSION (studiul 1231)
FISSION a fost un studiu randomizat, în regim deschis, controlat cu un comparator activ, care a
evaluat 12 săptămâni de tratament cu sofosbuvir și ribavirină comparativ cu 24 săptămâni de tratament
cu peginterferon alfa 2a și ribavirină la pacienții netratați anterior, prezentând infecție cu VHC de
genotip 2 sau 3. Dozele de ribavirină utilizate în grupurile de tratament cu sofosbuvir + ribavirină și
peginterferon alfa 2a + ribavirină au fost de 1000-1200 mg/zi, în funcție de greutatea corporală, și,
respectiv, 800 mg/zi, independent de greutate. Pacienții au fost randomizați într-un raport de 1:1 și
stratificați în funcție de ciroză (prezența sau absența acesteia), genotipul VHC (genotip 2 sau 3) și
valoarea ARN VHC de la momentul inițial (< 6 log10 UI/ml sau ≥ 6 log10 UI/ml). Au fost înrolați
pacienți cu VHC de genotip 2 sau 3 într-un raport de aproximativ 1:3.

Pacienții tratați (n = 499) aveau vârsta mediană de 50 ani (interval: 19 până la 77); 66% dintre pacienți
erau bărbați; 87% erau de rasă caucaziană; 3% de rasă neagră; 14% erau hispanici sau latinoamericani; valoarea medie a indicelui de masă corporală era de 28 kg/m2 (interval: 17 până la 52
kg/m2); 57% aveau valori inițiale ale ARN VHC de peste 6 log10 UI/ml; 20% aveau ciroză; 72%
aveau VHC de genotip 3. Tabelul 9 prezintă ratele de răspuns pentru grupurile de tratament cu
sofosbuvir + ribavirină și peginterferon alfa + ribavirină.
Tabelul 9: Ratele de răspuns în studiul FISSION
SOF+RBV
PEG+RBV
12 săptămâni
24 săptămâni
a
(n = 243)
(n = 256)
RVS12 global
67% (171/256)
67% (162/243)
Genotip 2
95% (69/73)
78% (52/67)
Genotip 3
56% (102/183)
63% (110/176)
Rezultate pentru pacienții fără
RVS12
Eșec virusologic sub tratament < 1% (1/256)
7% (18/243)
30%
(76/252)
21% (46/217)
Recădereb
3% (8/256)
7% (17/243)
Altelec
a. Analiza privind eficacitatea include 3 pacienți cu infecție cu VHC recombinant de genotip 2/1.
b. Pentru calcularea procentului de pacienți cu recădere a fost luat în considerare numărul de
pacienți cu o valoare a ARN VHC < LIC la ultima evaluare sub tratament.
c. Categoria „Altele” include pacienții la care nu s-a obținut un RVS12 și care nu au îndeplinit
criteriile pentru categoria „eșec virusologic” (de exemplu pierduți din urmărire).
Diferența dintre ratele de RVS12 global între grupurile de tratament cu sofosbuvir + ribavirină și
peginterferon alfa + ribavirină a fost de 0,3% (interval de încredere 95%: -7,5% până la 8,0%), studiul
îndeplinind criteriul de non-inferioritate predefinit.
Ratele de răspuns pentru pacienții cu ciroză la momentul inițial sunt prezentate în Tabelul 10, în funcție
de genotipul VHC.
Tabelul 10: Ratele de RVS12 în studiul FISSION, în funcție de prezența/absența cirozei și de
genotip
Genotip 2
Genotip 3
SOF+RBV
PEG+RBV
SOF+RBV
PEG+RBV
24 săptămâni
12 săptămâni
24 săptămâni
12 săptămâni
(n = 67)
(n = 183)
(n = 176)
(n = 73)a
Ciroză
Nu
97% (59/61)
81% (44/54)
61% (89/145)
71% (99/139)
Da
83% (10/12)
62% (8/13)
34% (13/38)
30% (11/37)
a. Analiza privind eficacitatea include 3 pacienți cu infecție cu VHC recombinant de genotip 2/1.
Adulți prezentând intoleranță la interferon, neeligibili pentru sau refuzând tratamentul cu interferon
POSITRON (studiul 107)
POSITRON a fost un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, care a evaluat 12 săptămâni
de tratament cu sofosbuvir și ribavirină (n = 207) comparativ cu placebo (n = 71) la pacienți
prezentând intoleranță la interferon, neeligibili pentru sau refuzând tratamentul cu interferon. Pacienții
au fost randomizați într-un raport de 3: și stratificați în funcție de ciroză (prezența sau absența acesteia).

Pacienții tratați (n = 278) aveau vârsta mediană de 54 ani (interval: 21 până la 75); 54% dintre pacienți
erau bărbați; 91% erau de rasă caucaziană; 5% de rasă neagră; 11% erau hispanici sau latinoamericani; valoarea medie a indicelui de masă corporală era de 28 kg/m2 (interval: 18 până la 52
kg/m2); 70% aveau valori inițiale ale ARN VHC de peste 6 log10 UI/ml; 16% aveau ciroză; 49%
aveau VHC de genotip 3. Proporțiile de pacienți prezentând intoleranță la interferon, neeligibili pentru
sau refuzând tratamentul cu interferon au fost de 9%, 44% și, respectiv, 47%. Majoritatea pacienților
nu primiseră un tratament anterior pentru VHC (81,3%). Tabelul 11 prezintă ratele de răspuns pentru
grupurile de tratament cu sofosbuvir + ribavirină și placebo.
Tabelul 11: Ratele de răspuns în studiul POSITRON
SOF+RBV
Placebo
12 săptămâni
12 săptămâni
(n = 207)
(n = 71)
RVS12 global
78% (161/207)
0/71
Genotip 2
93% (101/109)
0/34
Genotip 3
61% (60/98)
0/37
Rezultate pentru pacienții fără
RVS12
Eșec virusologic sub tratament
0/207
97% (69/71)
20% (42/205)
0/0
Recăderea
2% (4/207)
3% (2/71)
Alteleb
a. Pentru calcularea procentului de pacienți cu recădere a fost luat în considerare numărul de
pacienți cu o valoare a ARN VHC < LIC la ultima evaluare sub tratament.
b. Categoria „Altele” include pacienții la care nu s-a obținut un RVS12 și care nu au îndeplinit
criteriile pentru categoria „eșec virusologic” (de exemplu pierduți din urmărire).
Rata de RVS12 în grupul de tratament cu sofosbuvir + ribavirină a diferit în mod semnificativ, din
punct de vedere statistic, comparativ cu placebo (p < 0,001).
Tabelul 12 prezintă rezultatele analizelor de subgrup, în funcție de genotip, prezența/absența cirozei și
clasificarea în funcție de interferon.
Tabelul 12: Ratele de RVS12 în studiul POSITRON, în funcție de genotip, pentru subgrupuri
selectate
SOF+RBV
12 săptămâni
Genotip 2
Genotip 3
(n = 109)
(n = 98)
Ciroză
Nu
92% (85/92)
68% (57/84)
Da
94% (16/17)
21% (3/14)
Clasificarea în funcție de
interferon
Neeligibili pentru
88% (36/41)
70% (33/47)
tratament
Intoleranți
100% (9/9)
50% (4/8)
Refuzând tratamentul
95% (56/59)
53% (23/43)
Adulți tratați anterior - FUSION (studiul 108)
FUSION a fost un studiu randomizat, dublu-orb, care a evaluat 12 sau 16 săptămâni de tratament cu
sofosbuvir și ribavirină la pacienții la care nu s-a obținut un RVS cu un tratament anterior pe bază de
24

interferon (pacienți cu recădere sau care nu au răspuns la tratament). Pacienții au fost randomizați întrun raport de 1:1 și stratificați în funcție de ciroză (prezența sau absența acesteia) și de genotipul VHC
(genotip 2 sau 3).
Pacienții tratații (n = 201) aveau vârsta mediană de 56 ani (interval: 24 până la 70); 70% dintre pacienți
erau bărbați; 87% erau de rasă caucaziană; 3% de rasă neagră; 9% erau hispanici sau latino-americani;
valoarea medie a indicelui de masă corporală era de 29 kg/m2 (interval: 19 până la 44 kg/m2); 73% aveau
valori inițiale ale ARN VHC de peste 6 log10 UI/ml; 34% aveau ciroză; 63% aveau VHC de genotip 3;
75% prezentaseră anterior recăderi. Tabelul 13 prezintă ratele de răspuns pentru grupurile tratate cu
sofosbuvir + ribavirină pentru 12 săptămâni și 16 săptămâni.
Tabelul 13: Ratele de răspuns în studiul FUSION
SOF+RBV
SOF+RBV
12 săptămâni
16 săptămâni
a
(n = 103)
(n = 98)a
RVS12 global
50% (51/103)
71% (70/98)
Genotip 2
82% (32/39)
89% (31/35)
Genotip 3
30% (19/64)
62% (39/63)
Rezultate pentru pacienții fără
RVS12
Eșec virusologic
0/103
0/98
sub tratament
48% (49/103)
29% (28/98)
Recădereb
3% (3/103)
0/98
Altelec
a. Analiza privind eficacitatea include 6 pacienți cu infecție cu VHC recombinant de genotip 2/1.
b. Pentru calcularea procentului de pacienți cu recădere a fost luat în considerare numărul de
pacienți cu o valoare a ARN VHC < LIC la ultima evaluare sub tratament.
c. Categoria „Altele” include pacienții la care nu s-a obținut un RVS12 și care nu au îndeplinit
criteriile pentru categoria „eșec virusologic” (de exemplu pierduți din urmărire).
Tabelul 14 prezintă rezultatele analizelor de subgrup, în funcție de genotip, prezența/absența cirozei
și răspunsul la un tratament anterior pentru VHC.
Tabelul 14: Ratele de RVS12 în studiul FUSION în funcție de genotip, pentru subgrupuri
selectate
Genotip 2
Genotip 3
SOF+RBV
SOF+RBV
SOF+RBV
SOF+RBV
12 săptămâni
16 săptămâni
12 săptămâni 16 săptămâni
(n = 39)
(n = 35)
(n = 64)
(n = 63)
Ciroză
Nu
90% (26/29)
92% (24/26)
37% (14/38)
63% (25/40)
Da
60% (6/10)
78% (7/9)
19% (5/26)
61% (14/23)
Răspuns
la
tratamentul
anterior pentru VHC
Subiecți
cu 86% (25/29)
89% (24/27)
31% (15/49)
65% (30/46)
recădere
Subiecți fără
70% (7/10)
88% (7/8)
27% (4/15)
53% (9/17)
răspuns
Adulți netratați anterior și tratații anterior - VALENCE (studiul 133)
25

VALENCE a fost un studiu de fază 3 care a evaluat sofosbuvirul în asociere cu ribavirina, dozată în
funcție de greutatea corporală, pentru tratamentul infecției cu VHC de genotip 2 sau 3 la pacienții
netratați anterior sau la pacienții la care nu s-a obținut un RVS cu tratamentul anterior pe bază de
interferon, inclusiv pacienți cu ciroză compensată. Inițial, studiul a fost conceput pentru a compara
direct efectele tratamentului cu sofosbuvir și ribavirină, față de placebo, administrate timp de 12
săptămâni. Pe baza rezultatelor obținute în cursul studiului, s-a renunțat la administrarea în regim orb;
la toți pacienții cu infecție cu VHC de genotip 2 au fost administrate sofosbuvir și ribavirină timp de
12 săptămâni, în timp ce tratamentul pentru pacienții cu infecție cu VHC de genotip 3 a fost extins la
24 săptămâni. Unsprezece pacienți cu infecție cu VHC de genotip 3 încheiaseră deja tratamentul de
12 săptămâni cu sofosbuvir și ribavirină, la data modificării protocolului.
Pacienții tratați (n = 419) aveau vârsta mediană de 51 ani (interval: 19 până la 74); 60% dintre pacienți
erau bărbați; valoarea mediană a indicelui de masă corporală era de 25 kg/m2 (interval: 17 până la 44
kg/m2); valoarea medie inițială a ARN VHC era de 6,4 log10 UI/ml; 21% aveau ciroză; 78% aveau
VHC de genotip 3; 65% prezentaseră anterior recăderi. Tabelul 13 prezintă ratele de răspuns pentru
grupurile tratate cu sofosbuvir + ribavirină pentru 12 săptămâni și 24 săptămâni.
Pacienții la care s-a administrat placebo nu au fost incluși în tabel, deoarece la niciunul nu s-a obținut
RVS12.
Tabelul 15: Ratele de răspuns în studiul VALENCE
Genotip 2
Genotip 3
Genotip 3
SOF+RBV
SOF+RBV
SOF+RBV
12 săptămâni
12 săptămâni
24 săptămâni
(n = 73)
(n = 11)
(n = 250)
RVS12 global
93% (68/73)
27% (3/11)
84% (210/250)
Rezultate
pentru
pacienții fără RVS12
Eșec virusologic sub 0% (0/73)
0% (0/11)
0,4% (1/250)
tratament
7% (5/73)
55% (6/11)
14% (34/249)
Recăderea
0% (0/73)
18% (2/11)
2% (5/250)
Alteleb
a. Pentru calcularea procentului de pacienți cu recădere a fost luat în considerare numărul de
pacienți cu o valoare a ARN VHC < LIC la ultima evaluare sub tratament.
b. Categoria „Altele” include pacienții la care nu s-a obținut un RVS12 și care nu au îndeplinit
criteriile pentru categoria „eșec virusologic” (de exemplu pierduți din urmărire).
Tabelul 16 prezintă rezultatele analizelor de subgrup, în funcție de genotip, prezența/absența cirozei
și expunerea la un tratament anterior pentru VHC.
Tabelul 16: Ratele de RVS12 în studiul VALENCE în funcție de genotip, pentru subgrupuri
selectate
Genotip 2
Genotip 3
SOF+RBV
SOF+RBV
12 săptămâni
24 săptămâni
(n = 73)
(n = 250)
Netratați anterior
97% (31/32)
93% (98/105)
Non-cirotici
97% (29/30)
93% (86/92)
Cirotici
100% (2/2)
92% (12/13)
Tratați anterior
90% (37/41)
77% (112/145)
Non-cirotici
91% (30/33)
85% (85/100)
Cirotici
88% (7/8)
60% (27/45)
26

Concordanța între RVS12 și RVS24
Concordanța dintre RVS12 și RVS24 (RVS la 24 săptămâni după încheierea tratamentului) în cazul
administrării de sofosbuvir în asociere cu ribavirină sau cu ribavirină și interferon pegilat
demonstrează o valoare predictivă pozitivă de 99% și o valoare predictivă negativă de 99%.
Eficacitate și siguranță clinică la grupe speciale de pacienți
Pacienții adulții cu infecție concomitentă cu VHC/HIV - PHOTON-1 (studiul 123)
Sofosbuvirul a fost studiat într-un studiu clinic în regim deschis care a evaluat siguranța și eficacitatea
a 12 sau 24 săptămâni de tratament cu sofosbuvir și ribavirină la pacienți cu hepatită C cronică cu
VHC de genotip 1, 2 sau 3, prezentând infecție concomitentă cu HIV-1. Pacienții cu VHC de genotip
2 și 3 au foști incluși în studiu indiferent dacă urmaseră sau nu un tratament anterior; pacienții cu
VHC de genotip 1 nu urmaseră un tratament anterior. Durata tratamentului a fost de 12 săptămâni la
pacienții cu infecție cu VHC de genotip 2 sau 3, netratați anterior, și de 24 săptămâni la pacienții cu
infecție cu VHC de genotip 3, tratați anterior, precum și la pacienții cu infecție cu VHC de genotip 1.
Pacienților li s-au administrat zilnic 400 mg sofosbuvir și ribavirină dozată în funcție de greutatea
corporală (1000 mg pentru pacienții cu greutatea < 75 kg sau 1200 mg pentru pacienții cu greutatea ≥
75 kg). Pacienții aveau un număr de celule CD4+ > 500 celule/mm3, fără a se afla sub tratament
antiretroviral, sau aveau un număr de celule CD4+ > 200 celule/mm3și prezentau supresie
virusologică pentru HIV-1. La înrolarea în studiu, 95% dintre pacienți urmau tratament antiretroviral.
Sunt disponibile date preliminare privind RVS12 de la 210 pacienți.
Tabelul 17 prezintă ratele de răspuns, în funcție de genotip și expunerea la un tratament anterior pentru
VHC.
Tabelul 17: Ratele de răspuns în studiul PHOTON-1
Genotip
2/3, Genotip
2/3, Genotip 1, subiecți
subiecți netratați subiecți
tratați netratați anterior
anterior SOF+RBV anterior SOF+RBV SOF+RBV
12 săptămâni
24 săptămâni
24 săptămâni
(n = 68)
(n = 28)
(n = 114)
RVS12 global
75% (51/68)
93% (26/28)
76% (87/114)
Rezultate pentru pacienții
fără RVS12
Eșec virusologic sub
1% (1/68)
0/28
1% (1/114)
tratament
18% (12/67)
7% (2/28)
22% (25/113)
Recăderea
6% (4/68)
0/28
1% (1/114)
Alteleb
a. Pentru calcularea procentului de pacienți cu recădere a fost luat în considerare numărul de
pacienți cu o valoare a ARN VHC < LIC la ultima evaluare sub tratament.
b. Categoria „Altele” include pacienții la care nu s-a obținut un RVS12 și care nu au îndeplinit
criteriile pentru categoria „eșec virusologic” (de exemplu pierduți din urmărire).
Tabelul 18 prezintă rezultatele analizelor de subgrup, în funcție de genotip și prezența/absența cirozei.
Tabelul 18: Ratele de RVS12 în studiul PHOTON-1 în funcție de genotip, pentru subgrupuri
selectate
VHC de genotip 2
VHC de genotip 3
SOF+RBV
SOF+RBV
SOF+RBV
SOF+RBV
12 săptămâni 24 săptămâni 12 săptămâni 24 săptămâni
NA (n = 26)
TA (n = 15)
NA (n = 42)
TA (n = 13)
Global
88% (23/26)
93% (14/15)
67% (28/42)
92% (12/13)
27

Fără ciroză
88% (22/25)
92% (12/13)
Ciroză
100% (1/1)
100% (2/2)
NA = netratați anterior; TA = tratați anterior.

67% (24/36)
67% (4/6)

100% (8/8)
80% (4/5)

Pacienți adulți în așteptarea transplantului hepatic - Studiul 2025
Sofosbuvirul a fost studiat la pacienți cu infecție cu VHC înaintea procedurii de transplant hepatic,
într-un studiu clinic în regim deschis, care a evaluat siguranța și eficacitatea sofosbuvirului și
ribavirinei administrate înaintea transplantului pentru a preveni reinfectarea cu VHC post-transplant.
Criteriul principal de evaluare în studiu a fost reprezentat de răspunsul virusologic post-transplant
(RVpT, ARN VHC < LIC la 12 săptămâni post-transplant). Pacienții cu infecție cu VHC, indiferent
de genotip, cu carcinom hepatocelular (CHC) îndeplinind criteriile MILAN, au primit 400 mg
sofosbuvir și 1000-1200 mg ribavirină zilnic, timp de maxim 24 săptămâni, perioadă modificată
ulterior la 48 săptămâni, sau până la transplantul hepatic, în funcție de care dintre aceste evenimente
a survenit primul. S-a efectuat o analiză intermediară la 61 pacienți care au primit sofosbuvir și
ribavirină; majoritatea pacienților aveau VHC de genotip 1, 44 pacienți prezentau insuficiență hepatică
clasa A și17 pacienți insuficiență hepatică clasa B, conform clasificării CPT. Dintre acești 61 pacienți,
44 au primit un transplant hepatic după o perioadă de tratament cu sofosbuvir și ribavirină de până la
48 săptămâni; 41 dintre acești pacienți aveau valori ale ARN VHC < LIC la momentul transplantului.
În Tabelul 19 sunt prezentate ratele de răspuns virusologic pentru cei 41 pacienți cu transplant, cu
valori ale ARN VHC < LIC. Durata supresiei virale înainte de transplant a reprezentat factorul cu cel
mai ridicat grad predictiv pentru RVpT la pacienții la care valoarea ARN VHC era < LIC la momentul
transplantului.
Tabelul 19: Răspunsul virusologic post-transplant la pacienții cu valori ale ARN VHC < LIC la
momentul transplantului hepatic
Săptămâna
(RVpT)b

post-transplant

Răspunsul virusologic la
pacienții evaluabilia
23/37 (62%)
a. Pacienții evaluabili au fost cei care au atins săptămâna post-transplant specificată, la data
analizei intermediare.
b. RVpT: răspunsul virusologic post-transplant (ARN VHC < LIC la 12 săptămâni după
procedură).
La pacienții la care s-a întrerupt administrarea tratamentului după 24 săptămâni, conform protocolului,
rata de recădere a fost de 11/15.
Pacienți adulți cărora li s-a efectuat transplant hepatic – Studiul 0126
Sofosbuvirul a fost studiat într-un studiu clinic, în regim deschis, care a evaluat siguranța și eficacitatea
unui tratament cu sofosbuvir și ribavirină administrat timp de 24 săptămâni la pacienți cărora li s-a
efectuat transplant hepatic, diagnosticați cu hepatită C cronică. Pacienții eligibili aveau vârsta ≥ 18 ani
și li se efectuase un transplant hepatic cu 6 până la 150 luni înainte de selecție.
Pacienții aveau ARN VHC ≥104 UI/ml la momentul selecției și dovezi documentate de infecție
cronică cu VHC înainte de transplant. Doza inițială de ribavirină a fost de 400 mg, administrată zilnic,
divizată în prize. Dacă la pacienți s-au menținut valori ale hemoglobinei ≥12 g/dl, doza de ribavirină
a fost crescută la săptămânile 2 și 4 și ulterior la interval de 4 săptămâni, până s-a atins doza adecvată
în funcție de greutatea corporală (1000 mg pe zi la pacienții cu greutatea < 75 kg, 1200 mg pe zi la
pacienții cu greutatea ≥75 kg). Doza mediană de ribavirină a fost de 600 mg-800 mg pe zi, în
săptămânile 4-24.

Au fost înrolați patruzeci de pacienți (33 cu infecție cu VHC de genotip 1, 6 cu infecție cu VHC de
genotip 3 și unul cu infecție cu VHC de genotip 4); dintre aceștia, 35 au prezentat un eșec la tratamentul
anterior pe bază de interferon și 16 aveau ciroză. La 28 dintre 40 (70%) pacienți s-a obținut RVS12:
22/33 (73%) cu infecție cu VHC de genotip 1, 6/6 (100%) cu infecție cu VHC de genotip 3 și 0/1 (0%)
cu infecie cu VHC de genotip 4. La toți pacienții la care s-a obținut RVS12, s-a obținut RVS24 și
RVS48.
Rezultatele în funcție de schema terapeutică și de durata tratamentului, o comparație între studiile
clinice
Tabelele următoare (Tabelul 20 până la Tabelul 23) prezintă datele din studiile de fază 2 și fază 3
relevante pentru regimul de dozaj, pentru a facilita alegerea de către medici a schemei terapeutice
optime pentru fiecare pacient.
Tabelul 20: Rezultatele în funcție de schema terapeutică și de durata tratamentului, o
comparație între studiile clinice efectuate la pacienți cu infecție cu VHC de genotip 1
Populația
de
pacienți Schema
terapeutică/Durata
(Numărul/denumirea
studiului)
a

Netratați anterior
(NEUTRINO)

SOF+PEG+RBV
12 săptămâni

Netratați anterior și infectați SOF+RBV
concomitent
cu
HIV săptămâni
(PHOTON-1)

Netratați anterior
SOF+RBV
b
b
(QUANTUM și 11-1-0258 ) săptămâni

Subgrup

Rata RVS12 %
(n/N)

Global
Genotip 1a
Genotip 1b
Fără ciroză
Ciroză
Global
24 Genotip 1a
Genotip 1b
Fără ciroză
Ciroză
Globalc
24
Genotip 1ac
Genotip 1bc

90% (262/292)
92% (206/225)
83% (55/66)
93% (253/273)
80% (43/54)
76% (87/114)
82% (74/90)
54% (13/24)
77% (84/109)
60% (3/5)
65% (104/159)

Fără cirozăc
Cirozăc

68% (100/148)

69% (84/121)
53% (20/38)
36% (4/11)

n = numărul de pacienți cu răspuns RVS12; N = numărul total de pacienți din grup.
a. Pentru pacienții cu infecție cu VHC de genotip 1, tratați anterior, nu există date cu privire la
utilizarea sofosbuvirului în asociere cu peginterferon alfa și ribavirină. Trebuie avută în vedere
tratarea acestor pacienți și posibila extindere a tratamentului cu sofosbuvir, peginterferon alfa și
ribavirină la peste 12 săptămâni, până la un maxim de 24 săptămâni, în special la subgrupurile de
pacienți prezentând unul sau multipli factori cunoscuți a se asocia cu rate reduse de răspuns la
tratamentele pe bază de interferon (absența unui răspuns anterior la tratamentul cu peginterferon
alfa și ribavirină, fibroză/ciroză avansate, concentrii virale crescute la momentul inițial, rasă
neagră, genotip non-C/C pentru gena IL28B).
b. Acestea sunt studii exploratorii sau de fază 2. Rezultatele trebuie interpretate cu precauție,
deoarece numărul de subiecți este mic și ratele RVS pot fi influențate de selectarea pacienților.
c. Date coroborate din ambele studii.
Tabelul 21: Rezultatele în funcție de schema terapeutică și de durata tratamentului, o
29

comparație între studiile clinice efectuate la pacienți cu infecție cu VHC de genotip 2
Populația de pacienți Schema
(Numărul/denumirea
terapeutică/Durata
studiului)
Netratați anterior
(FISSION)
SOF+RBV 12 săptămâni

Subgrup

Rata RVS12 %
(n/N)

Global
Fără ciroză
Ciroză

95% (69/73)
97% (59/61)
83% (10/12)

Pacienți
prezentând
intoleranță la interferon,
neeligibili pentru sau SOF+RBV 12 săptămâni
refuzând tratamentul cu
interferon
(POSITRON)
Tratați anterior
(FUSION)
SOF+RBV 12 săptămâni

Global

93% (101/109)

Fără ciroză

92% (85/92)

Ciroză

94% (16/17)

Global
Fără ciroză
Ciroză
Global
Fără ciroză
Ciroză
Global
Fără ciroză
Ciroză
Global
Fără ciroză
Ciroză
Global
Fără ciroză
Ciroză

82% (32/39)
90% (26/29)
60% (6/10)
97% (31/32)
97% (29/30)
100% (2/2)
90% (37/41)
91% (30/33)
88% (7/8)
89% (31/35)
92% (24/26)
78% (7/9)
88% (23/26)
88% (22/25)
100% (1/1)

Globala

93% (14/15)

Fără cirozăa
Cirozăa

92% (12/13)

Globalc

96% (25/26)

Netratați anterior
(VALENCE)

SOF+RBV 12 săptămâni

Tratați anterior
(VALENCE)

SOF+RBV 12 săptămâni

Tratați anterior
(FUSION)

SOF+RBV 16 săptămâni

Netratați
anterior
și
infectați
SOF+RBV 12 săptămâni
concomitent
cu
HIV
(PHOTON-1)
Tratași anterior și infectați
concomitent
cu
HIV SOF+RBV 24 săptămâni
(PHOTON-1)
Netratați anterior
(ELECTRONb
PROTONb)
Tratați anterior
(LONESTAR-2b)

și

SOF+PEG+RBV

100% (2/2)

12 săptămâni

Global
96% (22/23)
Fără ciroză
100% (9/9)
Ciroză
93% (13/14)
n = numărul de pacienți cu răspuns RVS12; N = numărul total de pacienți din grup.
a. Aceste date sunt preliminare.
b. Acestea sunt studii exploratorii sau de fază 2. Rezultatele trebuie interpretate cu precauție,
deoarece numărul de subiecți este mic și ratele RVS pot fi influențate de selectarea pacienților. În
studiul ELECTRON (n = 11), durata tratamentului cu peginterferon alfa, în asociere cu sofosbuvir
+ ribavirină, a fost cuprinsă între 4 și 12 săptămâni.
c. Toți pacienții erau non-cirotici în aceste două studii.
SOF+PEG+RBV
12 săptămâni

Tabelul 22: Rezultatele în funcție de schema terapeuticăși de durata tratamentului, o
comparație între studiile clinice efectuate la pacienți cu infecție cu VHC de genotip 3
30

Populația de pacienți
(Numărul/denumirea
studiului)

Subgrup

Rata RVS12 %
(n/N)

Global
Fără ciroză
Ciroză

56% (102/183)
61% (89/145)
34% (13/38)

Pacienși
prezentând
intoleranță la interferon,
neeligibili pentru sau SOF+RBV 12 săptămâni
refuzând tratamentul cu
interferon
(POSITRON)

Global

61% (60/98)

Fără ciroză

68% (57/84)

Ciroză

21% (3/14)

Tratați anterior
(FUSION)

SOF+RBV 12 săptămâni

Tratați anterior
(FUSION)

SOF+RBV 16 săptămâni

Netratați anterior
(VALENCE)

SOF+RBV 24 săptămâni

Tratați anterior
(VALENCE)

SOF+RBV 24 săptămâni

Global
Fără ciroză
Ciroză
Global
Fără ciroză
Ciroză
Global
Fără ciroză
Ciroză
Global
Fără ciroză
Ciroză
Global
Fără ciroză
Ciroză
Globala

30% (19/64)
37% (14/38)
19% (5/26)
62% (39/63)
63% (25/40)
61% (14/23)
93% (98/105)
94% (86/92)
92% (12/13)
77% (112/145)
85% (85/100)
60% (27/45)
67% (28/42)
67% (24/36)
67% (4/6)
92% (12/13)

Fără cirozăa
Cirozăa

100% (8/8)

Globalc

97% (38/39)

Netratați anterior
(FISSION)

Schema
terapeutică/Durata
SOF+RBV 12 săptămâni

Netratați
anterior
și
infectați concomitent cu SOF+RBV 12 săptămâni
HIV (PHOTON-1)
Tratați anterior și infectați
concomitent cu HIV SOF+RBV 24 săptămâni
(PHOTON-1)
Netratați anterior
(ELECTRONb
PROTONb)

SOF+PEG+RBV
și 12 săptămâni

80% (4/5)

Global
83% (20/24)
Fără ciroză
83% (10/12)
Ciroză
83% (10/12)
n = numărul de pacienți cu răspuns RVS12; N = numărul total de pacienți din grup.
a. Aceste date sunt preliminare.
b. Acestea sunt studii exploratorii sau de fază 2. Rezultatele trebuie interpretate cu precauție,
deoarece numărul de subiecți este mic și ratele RVS pot fi influețate de selectarea pacienților. În
studiul ELECTRON (n = 11), durata tratamentului cu peginterferon alfa, în asociere cu sofosbuvir
+ ribavirină, a fost cuprinsă între 4 și 12 săptămâni.
c. Toți pacienții erau non-cirotici în aceste două studii.
Tratați anterior
(LONESTAR-2b)

SOF+PEG+RBV
12 săptămâni

Tabelul 23: Rezultatele în funcție de schema terapeutică și de durata tratamentului, o
comparație între studiile clinice efectuate la pacienți cu infecție cu VHC de genotip 4, 5 și 6

Populația de pacienți Schema
(Numărul/denumirea
terapeutică/Durata
studiului)

Subgrup

Rata RVS12
(n/N)

%

Global
97% (34/35)
Fără ciroză
100% (33/33)
Ciroză
50% (1/2)
n = numărul de pacienți cu răspuns RVS12; N = numărul total de pacienți din grup.
Netratați anterior
(NEUTRINO)

SOF+PEG+RBV
12 săptămâni

Pacienți cu insuficiență renală
Studiul 0154 a fost un studiu clinic efectuat în regim deschis, care a evaluat siguranța și eficacitatea
tratamentului cu sofosbuvir administrat timp de 24 de săptămâni în asociere cu ribavirină, la 20 de
pacienți infectați cu VHC genotipul 1 sau 3, prezentând insuficiență renală severă ce nu necesita
dializă. După tratamentul cu sofosbuvir 200 mg sau 400 mg în asociere cu ribavirină, rata RVS12 la
pacienții cu IRST a fost de 40% și, respectiv, 60%. Studiul 0154 a studiat, de asemenea, siguranța și
eficacitatea tratamentului cu ledipasvir/sofosbuvir administrat timp de 12 săptămâni la 18 pacienți
infectați cu VHC genotipul 1, prezentând insuficiență renală severă ce nu necesita dializă. La momentul
inițial al studiului, doi pacienți prezentau ciroză hepatică, iar valoarea medie a ReFG era de 24,9
ml/minut (intervalul de referință fiind între 9,0 și 39,6). RVS12 a fost obținut la 100 % (18/18) dintre
pacienții tratați cu ledipasvir/sofosbuvir.
Studiul 4063 a fost un studiu în regim deschis, care a evaluat un tratament combinat cu sofosbuvir și
ledipasvir administrat în doză fixă la 95 de pacienți infectați cu VHC și prezentând IRST ce necesita
dializă. Ratele RVS pentru grupele de tratament cu ledipasvir/sofosbuvir timp de 8, 12 și 24 de
săptămâni au fost de 93% (42/45), 100% (31/31) și, respectiv, 79% (15/19). Dintre cei șapte pacienți
care nu au obținut RVS12, niciunul nu a prezentat eșec virusologic sau recăderea bolii.
Studiul 4062 a fost un studiu în regim deschis, care a evaluat un tratament combinat cu sofosbuvir și
velpatasvir administrat în doză fixă la 59 de pacienți infectați cu VHC și prezentând IRST ce necesita
dializă. Rata RVS a fost de 95% (56/59); dintre cei trei pacienți care nu au obținut RVS12, un pacient
finalizase tratamentul cu sofosbuvir și velpatasvir și a manifestat recăderea bolii.
Copii și adolescenți
Eficacitatea sofosbuvirului la pacienții cu infecție cu VHC cu vârsta de 3 ani și peste a fost evaluată în
cadrul unui studiu clinic de fază 2, în regim deschis, care a înrolat 106 de pacienți cu infecție cronică
cu genotipul 2 (n = 31) sau genotipul 3 (n = 75) al VHC. Pacienții cu infecție cu genotipul 2 sau
genotipul 3 al VHC incluși în studiu au fost tratați cu sofosbuvir în asociere cu ribavirină, pe o perioadă
de 12 sau, respectiv, 24 săptămâni.
Pacienți cu vârsta cuprinsă între 12 și <18 ani:
Sofosbuvirul a fost evaluat la 52 pacienți cu vârsta cuprinsă între 12 și <18 ani cu infecție cu VHC de
genotip 2 (n = 13) sau genotip 3 (n = 39). Vârsta mediană a fost de 15 ani (interval de valori: între 12
și 17); 40% dintre pacienți au fost de sex feminin; 90% au fost de rasă albă, 4% de rasă negroidă și 2%
de rasă asiatică; 4% au fost de origine hispanică/latinoamericană; greutatea medie a fost de 60,4 kg
(interval de valori: între 29,6 și 75,6 kg); 17% au fost tratați anterior; 65% au avut valori inițiale ale
ARN VHC mai mari decât sau egale cu 800.000 UI/ml și niciun pacient nu a avut ciroză diagnosticată.
Majoritatea pacienților (69%) fuseseră infectați prin transmitere verticală.
Rata RVS12 a fost de 98% în total (100% [13/13] la pacienții cu genotipul 2 și de 97% [38/39] la
pacienții cu genotipul 3). Niciun pacient nu a manifestat eșec virusologic sub tratament sau recădere;
un pacient cu infecție cu genotipul 3 al VHC a obținut RVS4, dar nu a revenit pentru vizita de evaluare
a RVS12.
32

Pacienți cu vârsta cuprinsă între 6 și <12 ani:
Sofosbuvirul a fost evaluat la 41 pacienți cu vârsta cuprinsă între 6 și <12 ani cu infecție cu VHC de
genotip 2 (n = 13) sau genotip 3 (n = 28). Vârsta mediană a fost de 9 ani (interval de valori: între 6 și
11); 73% dintre pacienți au fost de sex feminin; 71% au fost de rasă albă și 20% de rasă asiatică; 15%
au fost de origine hispanică/latinoamericană; greutatea medie a fost de 33,7 kg (interval de valori: între
15,1 și 80,0 kg); 98% nu au fost tratați ant