VEKLURY 100 mg

a. Estimări farmacocinetice populaționale în cazul administrării perfuziei intravenoase cu remdesivir, pe o durată de 30

minute, timp de 3 zile (Studiul GS-US-540-9012, n=148).

În funcție de sex, rasă și vârstă, diferențele farmacocinetice privind expunerea la remdesivir au fost

evaluate folosind analiza farmacocinetică populațională. Sexul și rasa nu au influențat farmacocinetica

remdesivirului și a metaboliților săi (GS-441524 și GS 704277). Expunerile farmacocinetice la

metabolitul GS-441524 au fost ușor crescute la pacienții spitalizați cu COVID-19, cu vârsta ≥ 60 ani;

cu toate acestea, la acești pacienți nu este necesară ajustarea dozei.

În studiul CO-US-540-5961 (IMPAACT 2032), expunerile medii (ASC , C , și C ) la remdesivir

și metaboliții acestuia (GS-441524 și GS-704277) au fost comparabile cu cele ale femeilor gravide și

Modelele farmacocinetice populaționale pentru remdesivir și metaboliții săi circulanți (GS-704277 și

GS-441524), dezvoltate folosind date cumulate din studiile efectuate la subiecți sănătoși și la adulți și

pacienți copii și adolescenți cu COVID-19, au fost utilizate pentru a prezice expunerile

farmacocinetice la 50 de pacienți copii și adolescenți cu vârsta ≥ 28 de zile și < 18 ani și cu greutatea

≥ 3 kg (studiul GS-US-540-5823) (Tabelul 10). Expunerile medii geometrice (ASC , C și C )

pentru pacienții cu vârsta ≥ 28 de zile și < 18 ani și cu greutatea ≥ 3 kg (Cohortele 1-4 şi 8, n = 50) la

dozele administrate au fost cu 1% până la 40% mai mari pentru remdesivir, cu 26% mai mici până la

4% mai mari pentru GS-441524 și cu 13% mai mici până la 95% mai mari pentru GS-704277

comparativ cu cele la pacienții adulți cu COVID-19 internați. Diferențele nu au fost considerate

relevante din punct de vedere clinic. Expunerile plasmatice la excipientul betadex sulfobutil eter de

sodiu au fost, în general, similare pentru toți pacienții copii și adolescenți la dozele administrate în

studiul GS-US-540-5823 și au fost similare comparativ cu ale adulților cu funcție renală normală, deși

Tabelul 10: Estimarea parametrilor farmacocineticia pentru remdesivir plasmatic la starea de

echilibru, GS-441524 și GS-704277 la pacienți adulți și copii și adolescenți cu

Mediana Pacienți copii și adolescenți Pacienți

parametrilorb Cohorta 1 Cohorta 8 Cohorta 2 Cohorta 3 Cohorta 4 adulți

12 până la <12 ani și 28 zile până 28 zile până 28 zile până internați

<18 ani și cu greutate la <18 ani și la <18 ani și la <18 ani și (N=289)

cu greutate ≥40 kg cu greutate cu greutate cu greutate

≥40 kg (N=5) 20 până la 12 până la 3 până la

a Parametrii farmacocinetici au fost simulați folosind modelul PopPK cu o durată de 0,5 ore pentru perfuziile cu

Pacienții copii și adolescenți internați sunt din studiul GS-US-540-5823; pacienților li s-a administrat 200 mg în Ziua 1,

urmat de administrarea de remdesivir 100 mg o dată pe zi în zilele următoare (Cohorta 1 și 8), sau 5 mg/kg în Ziua 1, urmat

de administrarea de remdesivir 2,5 mg/kg o dată pe zi în zilele următoare (Cohorta 2-4) pe o durată totală a tratamentului de

Adulții internați sunt din studiul CO-US-540-5844 (un studiu randomizat de fază III pentru evaluarea eficacității și activității

antivirale a remdesivir la pacienții cu formă gravă de COVID-19); pacienților li s-a administrat 200 mg în Ziua 1, urmat de

administrarea de remdesivir 100 mg o dată pe zi în zilele următoare (durată totală a tratamentului 10 zile).

Farmacocinetica remdesivirului și a metaboliților săi (GS-441524 și GS-704277) și a excipientului

betadex sulfobutil eter de sodiu a fost evaluată la subiecți sănătoși, cei cu afectare renală ușoară (RFGe

60-89 ml/minut), moderată (RFGe 30-59 ml/minut), severă (RFGe 15-29 ml/minut), sau cu BRST

(RFGe < 15 ml/minut), care erau sau nu pe hemodializă, după o singură doză de până la 100 mg de

remdesivir (Tabelul 11); și într-un studiu de fază 3 la pacienți cu COVID-19 cu funcție renală redusă

sever (RFGe < 30 ml/minut) cărora li s-a administrat remdesivir 200 mg în ziua 1, urmat de 100 mg

Expunerea farmacocinetică la remdesivir nu a fost afectată de funcția renală sau de momentul

administrării remdesivirului în raport cu dializa. Expunerile la GS-704277, GS-441524 și betadex

sulfobutil eterul de sodiu au fost de până la 2,8 ori, 7,9 ori și, respectiv, 20 de ori mai mari la cei cu

insuficiență renală decât la cei cu funcție renală normală, aspect care nu este considerat semnificativ

din punct de vedere clinic pe baza datelor de siguranță limitate disponibile. Nu este necesară ajustarea

dozei de remdesivir la pacienții cu insuficiență renală, inclusiv la cei aflați pe dializă.

Tabelul 11: Comparația statistică a parametrilor farmacocinetici a unei doze unicea de

remdesivir și a metaboliților acestuia (GS-441524 și GS-704277) între subiecții adulți

cu funcție renală scăzutăb (afectare renală ușoară, moderată, severă și BRST) și

subiecții adulți cu funcție renală normală

(IÎ 90%) N=10 N=10 N=10 N=6 hemodializă dializă

C 96,0 120 97,1 89,1 (67,1; 118) 113 93,9

(ng/ml) (70,5; 131) (101; 142) (83,3; 113) (79,4; 160) (65,4; 135)

ASC 99,5 122 94 79,6 (59,0; 108) 108 88,9

(ng x oră/ml) (75,3; 132) (97,5; 152) (83,0; 107) (71,5; 163) (55,2; 143)

(ng/ml) (90; 126) (113; 185) (128; 220) (221; 426) (263; 342)

(ng x oră/ml) (97; 147) (157; 262) (239; 446) (444; 871) (649; 953)

(ng/ml) (120; 420) (134; 249) (96,1; 168) (83,6; 180) (119; 261)

(ng x oră/ml) (113; 171) (148; 273) (127; 249) (142; 297) (179; 443)

IÎ=Interval de încredere; MGCMMP = media geometrică a celor mai mici pătrate

a Expunerile au fost estimate utilizând analiza necompartimentală dintr-un studiu de fază 1 dedicat insuficienței renale,

GS-US-540-9015; s-au administrat doze unice de până la 100 mg; fiecare subiect cu insuficiență renală a avut un subiect

adult corespunzător cu funcție renală normală (RFGe ≥ 90 ml/min/1,73 m2), același sex, un indice de masă corporală

similar (IMC ± 20%) și aceeași vârstă (±10 ani)

Subiecții cu funcție renală redusă și subiecții adulți corespunzători cu funcție renală normală au primit aceeași doză de

b RFGe a fost calculat utilizând ecuația modificării dietei în bolile renale și a fost raportată în ml/minut/1,73 m2

c Raportul calculat pentru compararea parametrilor FC ai subiecților de test (subiecți cu funcție renală redusă) cu cei ai

subiecților de referință (subiecți cu funcție renală normală)

d ASC0-72h pentru subiecții pe hemodializă.

Tabelul 12: Parametrii farmacocineticia ai remdesivirului și ai metaboliților (GS-441524 și

GS-704277) după administrarea i.v. de remdesivir (200 mg în ziua 1, urmat de

100 mg zilnic în zilele 2-5) la adulți cu COVID-19 și funcție renală sever redusă

Medieb (percentilă, a 5-a, Remdesivir GS-441524 GS-704277

(ng/ml) (890; 4360) (72,4; 818) (61,9; 613)

(ng x oră/ml) (1030; 2970) (1630; 18600) (509; 1620)

a Estimările FC populaționale pentru perfuzia administrată intravenos cu durata de 30 de minute de remdesivir timp de

Farmacocinetica remdesivirului și a metaboliților săi (GS-441524 și GS-70277) a fost evaluată la

pacienții sănătoși și la cei cu insuficiență hepatică moderată sau severă (Child-Pugh Clasa B sau C) în