VANFLYTA 26,5 mg

să inhibe acest transportor la dozele recomandate.

Substraturi ale uridin difosfat glucuronoziltransferazelor (UGT)1A1

Quizartinibul inhibă UGT1A1 cu o valoare estimată a Ki in vitro de 0,78 μM. Pe baza unei analize

farmacocinetice bazate pe fiziologie (PBPK), s-a anticipat că quizartinibul va crește C și ASC a

raltegravirului (un substrat al UGT1A1) de 1,03 ori, ceea ce nu a fost considerat a fi relevant din punct

În cadrul unui studiu de fază 1 cu doză unică (26,5 mg), farmacocinetica quizartinibului și a AC886 a

fost evaluată la subiecți cu insuficiență hepatică ușoară (Child-Pugh clasa A) sau moderată (Child-

Pugh clasa B) și comparată cu cea de la subiecți cu funcție hepatică normală. Expunerea (C și

ASC ) quizartinibului și a AC886 a fost similară (diferență ≤ 30%) în cadrul tuturor grupurilor.

Legarea de proteinele plasmatice a quizartinibului și a AC886 nu este afectată de insuficiența funcției

hepatice. Așadar, insuficiența hepatică nu a avut un efect semnificativ din punct de vedere clinic

asupra expunerii la quizartinib și AC886.

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată.

Pacienții cu insuficiență hepatică severă (Child-Pugh clasa C) nu au fost incluși în studiile clinice; prin

urmare, VANFLYTA nu este recomandat pentru utilizare la acești pacienți.

O analiză farmacocinetică populațională la pacienții cu LMA și insuficiență renală ușoară până la

moderată (CLcr cuprins între 30 și 89 ml/minut) a arătat că funcția renală nu a afectat clearance-ul

quizartinibului și al AC886. Prin urmare, insuficiența renală ușoară și moderată nu a avut un efect

semnificativ din punct de vedere clinic asupra expunerii la quizartinib și AC886. Nu se recomandă

ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată.

Pacienții cu insuficiență renală severă (ClCr < 30 ml/minut) nu au fost incluși în studiile clinice și, prin

urmare, VANFLYTA nu este recomandat pentru utilizare la acești pacienți.

În studiile de genotoxicitate, quizartinibul a fost mutagen în testul de mutație bacteriană inversă, dar

nu în testul de mutație pe celule de mamifer (timidin-kinaza în limfom la șoarece) sau într-un test in

vivo de mutație la rozătoare transgenice. Quizartinibul nu a fost clastogen și nu a indus poliploidie în

cadrul unui test privind aberațiile cromozomiale și nu a fost clastogen sau aneugenic într-un test pe

micronuclei de măduvă osoasă efectuat la șobolan cu doză unică. Un test in vivo cu micronuclei din

măduvă osoasă la șobolan a fost echivoc după un dozaj repetat de 28 zile. După o doză unică mai

Nu s-au efectuat studii cu quizartinib privind fertilitatea la animale. Cu toate acestea, au fost observate

reacții adverse asupra sistemelor de reproducere masculine și feminine, în studiile privind toxicitatea

după doze repetate la șobolani și maimuțe. La șobolanii femele, au fost observate chisturi ovariene și

modificări ale mucoasei vaginale la doze de aproximativ 10 ori mai mari decât doza recomandată la

om (DRO), pe baza ASC. Descoperirile la maimuțe femele au inclus atrofia uterului, ovarelor și

vaginului; observată la doze de aproximativ 0,3 ori mai mari decât DRO, pe baza ASC. Nivelurile

corespunzătoare fără efecte adverse observate (NOAEL) pentru aceste modificări au fost de 1,5 ori și,

respectiv, de 0,1 ori mai mari decât DRO, pe baza ASC. La șobolanii masculi, au fost observate

degenerarea tubulară seminiferă testiculară și incapacitatea ejaculării spermei la doze de aproximativ

8 ori mai mari decât DRO, pe baza ASC. Descoperirile la maimuțe masculi au inclus depleția celulelor

germinale de la nivelul testiculelor; observată la doze de aproximativ 0,5 ori mai mari decât DRO, pe

baza ASC. NOAEL corespunzătoare pentru aceste modificări au fost de 1,4 ori și, respectiv, de 0,1 ori

mai mari decât DRO, pe baza ASC. După o perioadă de recuperare de patru săptămâni, toate aceste

descoperiri, cu excepția modificărilor mucoasei vaginale la șobolanii femele, au fost reversibile.

În studiile privind toxicitatea embriofetală, au fost observate letalitate embriofetală și creșterea

avorturilor post-implantare la doze toxice materne. Fetotoxicitatea (greutate fetală scăzută, efecte

asupra osificării scheletice) și teratogenitatea (anomalii fetale, inclusiv edem) au fost observate la doze

de aproximativ 3 ori mai mari decât DRO, pe baza ASC. NOAEL au fost de 0,5 ori mai mari decât

DRO, pe baza ASC. Quizartinibul este considerat a fi potențial teratogen.

În studiile de toxicitate la doze repetate, s-a observat toxicitate hematopoietică și a organelor limfoide,

inclusiv scăderea numărului de celule din sângele periferic și hipocelularitatea măduvei osoase;

toxicitate hepatică, inclusiv aminotransferaze crescute, necroză hepatocelulară și depunere de cristale

birefringente (la câini); și toxicitate renală, inclusiv bazofilie tubulară și depunere de cristale

birefringente (la șobolani masculi). Aceste modificări au fost observate la o valoare de aproximativ

0,4 ori, 0,4 ori și, respectiv, de 9 ori mai mari decât DRO pe baza ASC. NOAEL corespunzătoare au

fost de aproximativ 1,5 ori, 0,1 ori și, respectiv, de 1,5 ori mai mari decât DRO, pe baza ASC.

Studiile de evaluare a riscului de mediu au evidențiat că quizartinibul poate prezenta un risc pentru

Studii farmacologice in vitro privind siguranța la animale

În studiile farmacologice privind siguranța cardiovasculară efectuate la maimuțele cynomolgus,

quizartinibul a determinat prelungirea intervalului QT la doze de aproximativ 2 ori mai mari decât

DRO de 53 mg/zi pe baza C . NOAEL au fost de aproximativ 0,4 ori mai mari decât DRO pe baza

C . Quizartinibul a inhibat în principal I cu o inhibiție maximă de 67,5% la 2,9 µM. Inhibiția

maximă a I de către AC886 a fost de 26,9% la 2,9 µM. Quizartinib și AC886 la 3 μM au inhibat în

mod semnificativ statistic curenții hERG cu 16,4% și, respectiv, 12,0%. Nici quizartinibul și nici

AC886 nu au inhibat I , I și I la niciuna dintre concentrațiile testate.

6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE

Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.

Blistere din Al/Al perforate pentru eliberarea unei unități dozate.

Cutii care conțin 14 x 1 sau 28 x 1 comprimate filmate.

Cutii care conțin 14 x 1, 28 x 1, sau 56 x 1 comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor

Acest medicament poate prezenta un risc pentru mediu. Orice medicament neutilizat sau material

rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

8. NUMERELE AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI

Data primei autorizări: 06 noiembrie 2023

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

A. FABRICANTUL RESPONSABIL PENTRU ELIBERAREA

B. CONDIȚII SAU RESTRICȚII PRIVIND FURNIZAREA ȘI