SUNOSI 75 mg

un inhibitor al transportatorilor de membrană pentru glicoproteina P (P-gp), proteina de rezistență în

cancerul mamar (BCRP), polipeptida trasportatoare a anionilor organici (OATP1B1, OATP1B3),

transportorul anionilor organici (OAT1 sau OAT3). Solriamfetolul este în principal excretat

nemodificat în urină și este un substrat cu afinitate scăzută al mai multor transportatori de substanțe

active cationice renale, fără afinitate puternică pentru niciun transportator individual testat

(transportorul cationilor organici (OCT2), transportorul mai multor medicamente și proteine de

extruzie a toxinelor (MATE1), transportorul cationilor organici/carnitinei (OCTN1 și OCTN2)).

Solriamfetol nu este un inhibitor al transportorilor renali OCT1, MATE2-K, OCTN1 sau OCTN2, dar

este un inhibitor slab al OCT2 (IC de 146 µM) și MATE1 (IC de 211 µM). Luate împreună, aceste

rezultate arată că interacțiuni farmacocinetice relevante clinic ale medicamentelor nu sunt de așteptat

să se producă la pacienții cărora li se administrează solriamfetol.

Timpul aparent mediu de înjumătățire prin eliminare al solriamfetolului este de aproximativ 7,1 ore,

iar clearance-ul total aparent al solriamfetolului este de aproximativ 19,5 l/oră. Clearance-ul renal

pentru solriamfetol este de aproximativ 18,2 l/oră.

Într-un studiu privind echilibrul de masă la om, aproximativ 95% din doză a fost recuperată în urină

sub formă de solriamfetol nemetabolizat și 1% sau mai puțin din doză a fost recuperată ca metabolit

inactiv minor N-acetil solriamfetol. Clearance-ul renal a reprezentat majoritatea clearance-ului total

aparent și a depășit clearance-ul creatininei de aproximativ 3 ori, indicând faptul că secreția tubulară

activă a medicamentului de bază este probabil calea majoră de eliminare.

Solriamfetolul prezintă o farmacocinetică în intervalul de doze clinice. Starea de echilibru este atinsă

în 3 zile și este de așteptat ca administrarea a 150 mg o dată pe zi să determine o acumulare minimă de

solriamfetol (de 1,06 ori expunerea la doză unică).

Comparativ cu subiecții cu funcție renală normală (rata filtrării glomerulare estimate (RFGe)

≥ 90 ml/min/1,73 m2), ASC a solriamfetolului a fost mai mare de aproximativ 1,5 ori, 2,3 ori și 4,4 ori

și t a crescut de aproximativ 1,2 ori, 1,9 ori și 3,9 ori la pacienții cu insuficiență renală ușoară (RFGe

60-89 ml/min/1,73 m2), moderată (RFGe 30-59 ml/min/1,73 m2) și, respectiv, severă

(RFGe<30 ml/min/1,73 m2). În general, valoarea medie C și valoarea mediană T nu au fost

Comparativ cu subiecții cu funcție renală normală (RFGe≥90 ml/min/1,73 m2), ASC a solriamfetolului

a fost mai mare de aproximativ 6,2 ori și respectiv 4,6 ori la pacienții cu boală renală în stadiul

terminal fără hemodializă și la pacienții cu boală renală în stadiul terminal supuși hemodializei, iar t

a crescut de aproximativ 13 ori. Solriamfetol nu este recomandat pentru utilizare la pacienții cu boală

renală în stadiul terminal. La pacienții cu boală renală în stadiul terminal, o medie de 21% de

solriamfetol a fost eliminată prin hemodializă.

Un studiu privind excreția în lapte și plasmă după administrarea unei singure doze a fost realizat la 6

femei adulte sănătoase care alăptau, aflate între săptămânile 15 și 37 postpartum, cărora li s-a

administrat o doză orală unică de 150 mg Sunosi. Cantitatea medie cumulativă excretată în laptele

matern a fost de 0,59 mg în decurs de 24 de ore, ceea ce reprezintă aproximativ 4 % din doza maternă

ajustată în funcție de greutate. Din cantitatea totală de solriamfetol excretată în laptele matern timp de

72 de ore, aproximativ 78 % și 98 % au fost excretate în laptele matern în 8, respectiv 24 de ore, cu un

timp de înjumătățire aparent de aproximativ 5 ore.

Analiza farmacocinetică a populației a indicat că covariabilele intrinseci de vârstă, sex și rasă nu au

efecte relevante din punct de vedere clinic asupra farmacocineticii solriamfetolului.

Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale

farmacologice privind genotoxicitatea și fertilitatea la bărbați și femei.

Au fost efectuate studii de toxicitate cu doze repetate, cu aplicare orală zilnică, la șoarece (durată de

3 luni, concentrația fără reacții adverse observate (NOAEL) 17 mg/kg și zi), șobolan (durată de 6 luni

cu o perioadă de recuperare de 3 luni, NOAEL nedeterminată, concentrația cu cele mai reduse reacții

adverse observate (LOAEL) 29 mg/kg și zi) și câine (durată de 12 luni cu o perioadă de recuperare de

3 luni, NOAEL nedeterminată, LOAEL 8 mg/kg și zi). Factorii de siguranță pentru solriamfetol pe

baza ASC derivate din aceste studii (pe baza comparației cu ASC clinică la doza maximă recomandată

la om de 150 mg/zi) au fost de < 1 la șoarece (pe baza NOAEL) și < 2 la șobolan și câine (pe baza

LOAEL), în principal pe seama efectelor farmacologice exagerate ale solriamfetolului asupra

Au fost efectuate studii de carcinogenitate pe termen lung la șoareci tratați cu solriamfetol administrat

pe cale orală în doze de 20, 65 și 200 mg/kg și zi, timp de până la 104 săptămâni, și la șobolani tratați

cu solriamfetol administrat pe cale orală în doze de 35, 80 și 200 mg/kg și zi, timp de până la

101 săptămâni. Solriamfetolul nu a crescut incidența manifestărilor neoplazice în aceste studii de

carcinogenitate pe durata întregii vieți. Marjele de siguranță bazate pe ASC la doze mari până la doza

maximă recomandată la om (DMRO, 150 mg/zi) au fost de aproximativ 7,8 la șoarece și de

aproximativ 20,7 la șobolan. Având în vedere absența genotoxicității și absența incidenței tumorilor în

ambele studii de carcinogenitate, se poate concluziona că solriamfetolul nu prezintă risc carcinogen la

om. Comparativ cu grupul-martor, rata de supraviețuire a fost redusă la șoarecii (masculi) tratați cu

solriamfetol, maximal la doza de 65 mg/kg și zi (marjă de siguranță bazată pe ASC în raport cu

DMRO de aproximativ 2,9), dar nu și la șobolanii tratați cu solriamfetol.

Efectele posibile asupra dezvoltării embriofetale au fost investigate la femele gestante de șobolan și

iepure. Toxicitatea embriofetală (creșterea avorturilor postimplantare la șobolan, creșterea incidenței

anomaliilor scheletice, care au inclus alinierea incorectă a segmentelor sternului la șobolan și iepure,

rotația și îndoirea oaselor membrelor posterioare la șobolan și greutăți fetale scăzute la ambele specii

și situs inversus la șobolan) a fost evidentă numai în prezența toxicității materne (greutăți fetale

scăzute). Nu se poate stabili dacă embriotoxicitatea a constituit o consecință a toxicității materne sau

un efect direct al solriamfetolului. Într-un studiu privind distribuția la femele gestante de șobolan,

14C-solriamfetolul a fost detectat în membrana fetală (în cantități de aproximativ două ori mai mari

decât în sânge), în placentă și în fetusul întreg (în cantități aproximativ similare cu concentrația

sanguină) și, prin urmare, nu poate fi exclus un efect toxic direct asupra fătului. La șobolani, marjele

de expunere la NOAEL materne și aferente stadiului de dezvoltare se situează sub valorile de

expunere la om (0,6-0,7 pe baza ASC) la DMRO, în timp ce la iepuri, marjele de expunere la NOAEL

materne și aferente stadiului de dezvoltare sunt < 6 (pe baza suprafeței corporale în mg/m2).

La șobolani, în timpul gestației și alăptării, valorile de expunere de peste 0,6-0,7 ori valorile de

expunere (ASC) aferente DMRO la om au determinat toxicitate maternă și efecte adverse asupra

creșterii și dezvoltării la descendenți. La valori de expunere (ASC) de 8 până la 12 ori valorile de

expunere (ASC) aferente DMRO la om, nu au fost observate efecte de lungă durată asupra învățării și