STIVARGA

în studiul CONCUR a fost în concordanță cu profilul de

Eficacitatea şi siguranţa clinică ale Stivarga au fost evaluate în cadrul unui studiu clinic de fază III

(GRID), controlat cu placebo, dublu-orb, randomizat, multicentric, internaţional, efectuat la pacienţi

cu tumori stromale gastrointestinale (GIST), tratați anterior cu 2 inhibitori ai tirozin-kinazei (imatinib

Analiza criteriului principal de evaluare a eficacității – Supravieţuirea în Absenţa Progresiei Bolii

(PFS) a fost efectuată după apariția a 144 evenimente PFS (evaluare centrală în regim orb). Au fost

evaluate, de asemenea, criteriile secundare care au inclus Timpul până la Progresia Bolii (TTP – Time

To Progression) și Supraviețuirea Globală (OS) (analiza intermediară).

În total, 199 pacienţi cu GIST au fost randomizați în proporţie de 2:1 pentru a li se administra

regorafenib 160 mg plus cel mai bun tratament de susţinere (BSC; N=133), pe cale orală, o dată pe zi

sau corespunzător placebo plus BSC (N=66), timp de 3 săptămâni de tratament, urmate de

1 săptămână fără tratament. Doza zilnică medie de regorafenib administrată a fost de 140 mg.

Pacienţii au continuat tratamentul până în momentul progresiei bolii sau până la apariţia unor efecte

toxice inacceptabile. Pacienților cărora li s-a administrat placebo și la care a apărut progresia bolii li

s-a permis utilizarea de regorafenib în regim deschis (opțiunea tratamentului încrucișat). Pacienților

cărora li s-a administrat regorafenib la care a apărut progresia bolii și pentru care, în opinia

investigatorului, tratamentul cu regorafenib a prezentat un beneficiu clinic, li s-a oferit oportunitatea

de a continua tratamentul cu regorafenib în regim deschis.

Dintre cei 199 pacienţi randomizaţi, cu vârsta medie de 58 de ani, 64% au fost bărbaţi, 68% au fost de

rasă caucaziană şi toţi pacienţii au avut un indice de performanţă ECOG la momentul iniţial de 0 sau 1.

Valoarea mediană globală a timpului de la cea mai recentă progresie sau recurență până la

Tratamentul cu regorafenib plus BSC a determinat valori ale PFS semnificativ mai mari, comparativ

cu administrarea placebo plus BSC, cu un indice de risc (HR) de 0,268 [IÎ 95% 0,185; 0,388] și o

valoare mediană a PFS de 4,8 luni față de 0,9 luni (p < 0,000001). Riscul relativ al progresiei bolii sau

al decesului a fost redus cu aproximativ 73,2% la pacienții cărora li s-a administrat regorafenib,

comparativ cu pacienții cărora li s-a administrat placebo (vezi Tabelul 6, Figura 2). Creșterea valorilor

PFS a fost aceeași, indiferent de vârstă, gen, regiune geografică, cicluri de tratament anterioare, indice

TTP a fost semnificativ mai lung la pacienții cărora li s-a administrat regorafenib plus BSC, decât la

pacienții cărora li s-a administrat placebo plus BSC, cu un indice de risc de 0,248 [IÎ 95% 0,170,

0,364] și o valoare mediană a TTP de 5,4 luni față de 0,9 luni (p < 0,000001) (vezi Tabelul 6).

Indicele de risc (HR) pentru analiza OS a fost 0,772 (IÎ 95%; 0,423; 1,408; p = 0,199; valoarea

mediană a OS nu a fost atinsă în cadrul niciunuia dintre grupuri); la 85% dintre pacienţii randomizaţi

iniţial în grupul cu administrare placebo s-a administrat tratament cu regorafenib după progresia bolii

Tabelul 6: Rezultatele privind eficacitatea provenite din studiul GRID

(unilaterală) Stivarga plus BSC§ Placebo plus

§ Cel mai bun tratament de susţinere (BSC – Best Supportive Care)

* Indice de risc (HR) < 1 în favoarea Stivarga

Figura 2: Curbele Kaplan-Meier cu privire la PFS

Figura 3: Curbele Kaplan-Meier cu privire la OS

În plus, la 56 dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo plus BSC s-a administrat Stivarga după

inițierea tratamentului încrucișat în urma progresiei bolii și un total de 41 dintre pacienții cărora li s-a

administrat Stivarga plus BSC au continuat tratamentul cu Stivarga după progresia bolii. Valoarea

mediană secundară a PFS (determinată pe baza evaluării investigatorului) a fost de 5,0 și respectiv

Eficacitatea și siguranța clinică a medicamentului Stivarga au fost evaluate într-un studiu clinic

randomizat, dublu-orb, controlat placebo, de fază III (RESORCE), efectuat la pacienții cu carcinom

hepatocelular care au fost tratați anterior cu sorafenib.

Criteriul principal de evaluare a eficacității a fost Supraviețuirea Globală (OS). Criteriile secundare au

fost Supraviețuirea în Absența Progresiei Bolii (PFS), Timpul până la Progresia Bolii (TTP), Rata de

Răspuns Tumoral Obiectiv (ORR) și Rata de Control a Bolii (DCR).

În total, 573 pacienți cu CHC au fost randomizați 2: 1 pentru a li se administra fie regorafenib 160 mg

pe cale orală o dată pe zi plus cel mai bun tratament de susținere (BSC) (n = 379) fie placebo plus

BSC (n = 194), timp de 3 săptămâni de tratament, urmate de 1 săptămână fără terapie. Doza zilnică

medie de regorafenib administrată a fost de 144 mg. Pacienții au fost eligibili să participe la studiu

dacă au prezentat progresie a bolii evidențiată radiologic în timpul tratamentului cu sorafenib și dacă

au avut disfuncție hepatică încadrată în clasa A Child-Pugh. Pacienții care au întrerupt definitiv

tratamentul cu sorafenib din cauza toxicității induse de sorafenib sau care înainte de retragere au

tolerat o doză de sorafenib mai mică de 400 mg, administrată o dată pe zi, au fost excluși din studiu.

Randomizarea a fost efectuată în decurs de 10 săptămâni de la ultimul tratament cu sorafenib. Pacienții

au continuat tratamentul cu Stivarga până la progresia bolii clinice sau radiologice sau până la apariția

unei toxicități inacceptabile. Cu toate acestea, pacienții aru putut continua tratamentul cu Stivarga

după progresia bolii, în funcție de decizia investigatorului.

Datele demografice și caracteristicile inițiale ale bolii au fost comparabile între grupurile de tratament

cu Stivarga și administrare de placebo și sunt prezentate mai jos pentru toți cei 573 pacienți

• Indicele de performanță (IP) ECOG de 0: 66% sau Indicele de performanță (IP) ECOG de 1: 34%

• Etiologie: hepatită B (38%), hepatită C (21%), steato-hepatită non-alcoolică (NASH, 7%)

• Absența atât a invaziei macroscopice vasculare cât și a răspândirii extrahepatice tumorale: 19%

• Studiul BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer) B: 13%; Stadiul BCLC C: 87%

• Proceduri de embolizare transarterială loco-regională sau de chemoperfuzie: 61%

• Radioterapie înainte de tratamentul cu regorafenib: 15%

• Durata medie a tratamentului cu sorafenib: 7,8 luni

Adăugarea Stivarga la BSC a avut ca rezultat o îmbunătățire semnificativă statistic a OS, în

comparație cu placebo plus BSC cu un indice de risc (HR) de 0,62 [95% IÎ 0,498, 0,782], p =

0,000017 test de stratificare log rank, OS mediană de 10,6 luni versus 7,8 luni (vezi Tabelul 7 și

Tabel 7: Rezultatele privind eficacitatea provenite din studiul RESORCE

eficacitate (HR)* (95% IÎ ) (unilaterală) Stivarga plus BSC§ Placebo plus BSC§

TTP ** 0,439 (0,355; <0,000001 3.2 luni 1,5 luni

* Indice de risc (HR) < 1 în favoarea Stivarga

** Pe baza evaluării de către investigator a răspunsului tumoral prin metoda RECIST modificată

# Rata de răspuns (răspuns parțial sau complet), DCR (răspuns complet, răspuns parțial și boală

Figura 4: Curba Kaplan-Meier cu privire la OS