NEXAVAR 200 mg

Aproximativ jumătate dintre pacienţi au avut un indice de performanţă ECOG egal cu 0, iar ceilalți

pacienți s-au situat în grupa cu risc scăzut, conform modelului MSKCC.

PFS a fost calculat prin evaluări radiologice independente, în orb, pe baza criteriilor RECIST. Analiza

PFS a fost efectuată pe baza a 342 de evenimente la 769 de pacienţi. Media PFS a fost de 167 de zile

la pacienţii randomizaţi pentru tratamentul cu sorafenib, faţă de 84 de zile la pacienţii care au primit

placebo (HR = 0,44 [indicele de risc]; IÎ 95 %: 0,35 – 0,55; p < 0,000001). Vârsta, prognosticul

conform MSKCC, indicele de performanţă ECOG şi terapia anterioară nu au afectat gradul de

S-a efectuat o analiză intermediară (a doua analiză intermediară) asupra supraviețuirii globale (OS), pe

baza a 367 de decese din cei 903 pacienţi. Valoarea alfa nominală pentru această analiză a fost egală

cu 0,0094. Supraviețuirea mediană a fost de 19,3 luni la pacienţii randomizaţi pentru tratamentul cu

sorafenib, faţă de 15,9 luni la pacienţii care au primit placebo (HR = 0,77; IÎ 95 %: 0,63 – 0,95;

p = 0,015). În momentul acestei analize, aproximativ 200 de pacienţi fuseseră transferaţi din grupul

Studiul 2 a fost un studiu de fază II, de întrerupere, la pacienţi cu malignităţi metastatice, inclusiv

CCR. Pacienţii cu boală stabilă în timpul tratamentului cu sorafenib au fost randomizaţi pentru a li se

adminstra placebo sau pentru a continua terapia cu sorafenib. Timpul de supravieţuire în absenţa

semnelor de evoluţie a bolii (PFS) la pacienţii cu CCR a fost semnificativ superior în grupul sorafenib

(163 de zile) faţă de grupul placebo (41 de zile) (p = 0,0001, HR = 0,29).

Studiul 5 (studiul 14295) a fost un studiu de fază III, internațional, multicentric, randomizat, dublu-

orb, placebo controlat , care a evaluat 417 pacienţi cu CTD avansat local sau metastatic, refractar la

iod radioactiv. Obiectivul primar a fost supravieţuirea liberă de progresie a bolii (PFS, progression-

free survival supravieţuire fără progresia bolii), evaluată radiologic independent, în orb, pe baza

criteriilor RECIST. Obiectivele secundare au inclus supraviețuirea globală (OS), rata răspunsului

tumoral și durata răspunsului. După progresia bolii, pacienților li s-a permis să primească sorafenib în

Pacienții au fost incluși în studiu dacă progresia bolii a apărut întru-un interval de 14 luni de la

înrolare și aveau CTD refractar la terapia cu iod radioactiv (IRA). CTD refractar la IRA a fost definit

drept prezența unei leziuni fără captarea iodului la o scanare IRA sau la administrarea cumulată deI

IRA ≥ 22,2 GBq sau apariția progresiei după un tratament cu IRA într-un interval de 16 luni de la

înrolare sau după două tratamente cu IRA la interval de 16 luni unul față de celălalt.

Caracteristicile demografice și ale pacienților la momentul inițial au fost bine echilibrate pentru cele

două grupuri de tratament. Au prezentat metastaze la nivelul plămânilor 86% dintre pacienți, la nivelul

ganglionilor limfatici 51% dintre pacienți și la nivel osos 27% dintre pacienți. Valoarea mediană a

activității iodului radioactiv administrată cumulat înainte de înrolare a fost de aproximativ 14,8 GBq.

Majoritatea pacienților prezentau carcinom papilar (56,8%), urmat de carcinom folicular (25,4%) și

Timpul median de supravieţuire fără progresia bolii (PFS) a fost de 10,8 luni în grupul de tratament cu

sorafenib comparativ cu 5,8 luni în grupul placebo (HR=0,587; Interval de încredere (IÎ) 95%: 0,454;

Efectul sorafenib asupra PFS a fost același indiferent de regiunea geografică, vârsta peste sau sub

60 de ani, gen, subtip histologic și prezența sau absența metastazelor osoase.

În analiza de supraviețuire globală, efectuată la 9 luni după data limită pentru analiza finală PFS, nu a

existat nicio diferență semnificativă statistic în ceea ce privește supraviețuirea globală între grupurile

de tratament (HR a fost 0,884; IÎ 95% 0,633;1,236, valoarea p unilaterală 0,236). OS mediană nu a

fost atinsă pentru grupul de tratament cu sorafenib şi a fost de 36,5 luni pentru grupul placebo. O sută

cincizeci şi şapte (75%) dintre pacienții randomizați pentru administrarea placebo și 61 (30%) dintre

pacienții randomizați pentru administrarea sorafenib au primit sorafenib în regim deschis.

Durata mediană a terapiei în perioada în regim dublu-orb a fost de 46 săptămâni (interval 0,3-135)

pentru pacienții cărora li s-a administrat sorafenib și de 28 săptămâni (interval 1,7-132) pentru

Nu s-a observat niciun răspuns complet (RC) pe baza criteriilor RECIST. Rata de răspuns global

(RC + răspuns parțial (RP)) pe baza evaluării radiologice independente a fost mai crescută în grupul cu

sorafenib (24 pacienți, 12,2%) decât în grupul placebo (1 pacient, 0,5%),

valoarea p unilaterală < 0,0001. Durata mediană a răspunsului a fost de 309 zile (IÎ 95%: 226;

505 zile) la pacienții cărora li s-a administrat sorafenib la care s-a obținut RP.

O analiză de subgrup post-hoc pe baza dimensiunii maxime a tumorii a evidențiat un efect al

tratamentului asupra PFS în favoarea sorafenib față de placebo pentru pacienții cu o dimensiune

maximă a tumorii de 1,5 cm sau mai mare (HR 0,54 (IÎ 95%: 0,41-0,71)), raportându-se un efect mai

redus numeric la pacienții cu o dimensiune maximă a tumorii mai mică de 1,5 cm (RR 0,87 (IÎ 95%:

O analiză de subgrup post-hoc pe baza simptomelor date de carcinomul tiroidian diferențiat de la

momentul iniţial a evidenţiat un efect al tratamentului asupra PFS în favoarea sorafenib față de

placebo, atât pentru pacienții simptomatici cât şi pentru cei asimptomatici. HR de supravieţuire fără

progresia bolii a fost de 0,39 (IÎ 95%: 0,2–0,72) pentru pacienţii cu simptome la momentul iniţial şi de

0,60 (IÎ 95%: 0,45-0,81) pentru pacienţii fără simptome la momentul iniţial.

În timpul unui studiu clinic de farmacologie, valorile QT/QTc au fost înregistrate la 31 de pacienţi, în

momentul iniţial (pre-tratament) şi după tratament. După un ciclu de tratament de 28 de zile, în

perioada concentraţiei maxime de sorafenib, QTcB a fost prelungit cu 4±19 msec şi QTcF cu 9±18

msec, comparativ cu tratamentul placebo la momentul iniţial. La niciun subiect nu s-a înregistrat

QTcB sau QTcF 500 msec pe parcursul monitorizării ECG după tratament (vezi pct. 4.4).

Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a

rezultatelor studiilor efectuate cu Nexavar la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în carcinomul de

pelvis renal şi de rinichi (excluzând nefroblastomul, nefroblastomatoza, sarcom cu celule clare,

nefrom mezoblastic, carcinomul renal medular şi tumora renală rabdoidă) şi carcinomul hepatic şi de

duct biliar intrahepatic (excluzând hepatoblastomul) și carcinomul tiroidian diferențiat (vezi pct. 4.2

pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

După administrarea sorafenib comprimate, biodisponibilitatea relativă medie este de 38 – 49 % faţă de

cea a unei soluţii orale. Nu se cunoaşte biodisponibilitatea absolută. După administrarea pe cale orală,

sorafenib atinge concentraţiile plasmatice maxime în aproximativ 3 ore. La administrarea cu alimente

bogate în grăsimi, absorbţia sorafenib a scăzut cu 30 % faţă de administrarea à jeun.

C medie şi ASC au crescut disproporţional pentru dozele de peste 400 mg administrate de două ori

pe zi. Procentul de legare in vitro a sorafenib de proteinele plasmatice umane este de 99,5%.

Dozele repetate de sorafenib timp de 7 zile au dus la o acumulare de 2,5 până la 7 ori mai mare decât

la administrarea unei doze unice. Sorafenib atinge concentraţiile plasmatice de echilibru într-un

interval de 7 zile, cu un raport dintre media concentraţiilor maxime şi a celor minime mai mic decât 2.

Concentrațiile la starea de echilibru ale sorafenib administrat în doza de 400 mg de două ori pe zi au