KOSELUGO 25 mg

re a creatininei sangvine. Nu au fost raportate

e Toate evenimentele au fost de grad CTCAE 3, cu excepția unui eveniment de grad CTCAE 4 de febră și

patru evenimente de grad CTCAE 4 de creștere a CPK sangvine. Nu au fost raportate decese.

f În studiul SPRINT, toate modificările testelor de laborator au fost raportate ca EA. În alte studii cu pacienți

copii, adolescenți și adulți cu NF1-NP, modificările de laborator au fost raportate ca EA doar dacă erau

îndeplinite criteriile pentru EAG, dacă determinau oprirea tratamentului sau dacă erau relevante clinic

CPK = creatinfosfokinază; AST = aspartat aminotransferază; ALT = alanin aminotransferază

˄ Vezi descrierea reacțiilor adverse selectate

†† RAM identificate în alte studii clinice la pacienți adulți (N = 347), cu multiple tipuri de tumori, în tratament cu

selumetinib (75 mg de două ori pe zi). Aceste RAM nu au fost raportate la pacienții copii și adolescenți sau

* RAM pe baza grupării în funcție de termenii preferați (TP) individuali:

Evenimente asociate cu astenie: fatigabilitate, astenie

Nivel scăzut de albumină sangvină: hipoalbuminemie, scăderea nivelului de albumină sangvină

RSC/DEPR: detașarea epiteliului pigmentar retinian macular, corioretinopatie

Dispnee: dispnee de efort, dispnee, dispnee de repaus

Edeme faciale: edeme periorbitale, edeme faciale, edeme ale buzelor, edeme ale pleoapelor, umflarea feței

Hemoglobină scăzută: anemie, scăderea nivelului de hemoglobină

Modificări ale părului: alopecie, modificarea culorii părului

Tensiune arterială crescută: tensiune arterială crescută, hipertensiune arterială

Edeme periferice: edeme periferice, edeme, edeme localizate, umflarea extremităților

Erupții cutanate tranzitorii (acneiforme): dermatită acneiformă, acnee, foliculită

Erupții cutanate tranzitorii (non-acneiforme): erupție cutanată tranzitorie pruriginoasă, erupție cutanată

tranzitorie maculo-papulară, erupție cutanată tranzitorie papulară, erupție cutanată tranzitorie, erupție

cutanată tranzitorie eritematoasă, erupție cutanată tranzitorie maculară

OVR: tulburare vasculară retiniană, ocluzie venoasă retiniană, tromboză venoasă retiniană

Stomatită: stomatită, ulcerație bucală, ulcer aftos, inflamația gingiilor

Scăderea fracției de ejecție a ventriculului stâng (FEVS)

În grupul cumulat de copii și adolescenți cu NF1-NP (N=126), scăderea FEVS (TP: scăderea fracției

de ejecție) a fost raportată la 26 pacienți (21%); 25 dintre aceștia (19,8%) au raportat RAM de grad 2

CTCAE și un pacient (0,8%) a raportat RAM de grad 3 CTCAE. La 4 pacienți (3,2%), scăderea FEVS

a determinat scăderea dozei și la 2 pacienți (1,6%), scăderea FEVS a determinat întreruperea

administrării. La momentul analizei, din cei 26 de pacienți, 20 de pacienți s-au recuperat. Perioada de

timp mediană până la prima apariție a scăderii FEVS a fost de 283 de zile (durata mediană de

La pacienții adulți cu NF1-NP (N=137), scăderea FEVS (TP: scăderea fracției de ejecție) a fost

raportată la 10 pacienți (7%); la 1 pacient (0,7%) dintre aceștia, RAM raportată a fost de grad

3 CTCAE. La 2 pacienți (1,5%), scăderea FEVS a determinat întreruperea administrării. La momentul

analizei, 7 dintre cei 10 pacienți s-au recuperat. Perioada de timp mediană până la primul eveniment

advers de scăderea a FEVS a fost 342 de zile (aproximativ 11 luni) [durata mediană de 112,5 zile

Pacienții cu FEVS sub LIN acceptată la momentul inițial nu au fost incluși în studiile de înregistrare.

În plus, un număr mic de cazuri grave de scădere a FEVS asociate cu selumetinib au fost raportate la

pacienții copii și adolescenți care au participat într-un program cu acces extins. Pentru strategia clinică

în cazul scăderii FEVS (vezi pct. 4.2 și 4.4).

În grupul cumulat de copii și adolescenți cu NF1-NP (N=126), evenimentele adverse de vedere

încețoșată de grad 1 și 2 CTCAE au fost raportate la 11 pacienți (9%). La doi pacienți (1,6%) a fost

necesară întreruperea administrării. La momentul analizei, din cei 11 pacienți, 10 s-au recuperat.

La pacienții adulți cu NF1-NP (N=137), evenimentele adverse de vedere încețoșată de grad 1 CTCAE

au fost raportate la 5 pacienți (4%). A fost necesară întreruperea administrării pentru un pacient

(0,7%). Toate evenimentele adverse au fost controlate fără scăderea dozei și la momentul analizei, toți

Pentru abordarea clinică în cazul tulburărilor de vedere nou apărute (vezi pct. 4.2 și 4.4).

În plus, un singur eveniment de tip DEPR a fost raportat la un pacient din grupul de copii și

adolescenți în tratament cu selumetinib în monoterapie (25 mg/m2 de două ori pe zi) pentru

astrocitiom pilocitic cu afectare a nervului optic, într-un studiu sponsorizat extern la pacienți copii și

În grupul cumulat de copii și adolescenți cu NF1-NP (N=126), paronichia a fost raportată la 63 de

pacienți (50%). Perioada de timp mediană până la apariția primului eveniment advers de paronichie de

grad maxim a fost de 375 de zile (aproximativ 12 luni) și durata mediană a evenimentelor adverse a

fost 55 de zile (aproximativ 2 luni). Majoritatea (51 de pacienți, 40,5% din grupul cumulat de copii și

adolescenți cu NF1-NP) a prezentat evenimente adverse de grad maxim 1 sau 2 CTCAE.

Evenimentele adverse de grad ≥ 3 au apărut la 12 pacienți (10%). La optsprezece pacienți (14,3%) a

fost necesară întreruperea administrării din cauza evenimentului advers de paronichie și 9 pacienți

(7,1%) au prezentat un EA de paronichie care a determinat scăderea dozei. La un pacient (0,8%)

evenimentul advers a determinat oprirea tratamentului.

La pacienții adulți cu NF1-NP (N=137), paronichia a fost raportată la 23 de pacienți (17%). Perioada

de timp mediană până la apariția primului eveniment advers de paronichie de grad maxim a fost

390 de zile (aproximativ 13 luni) și durata mediană a evenimentului advers de grad maxim a fost 63 de

zile (aproximativ 2 luni). Nouăsprezece pacienți (13,9%) au prezentat evenimente adverse de grad

maxim 1 sau 2 CTCAE. Evenimentele de grad 3 au apărut la 4 pacienți (3%). Un pacient (0,7%) a

necesitat întreruperea administrării din cauza evenimentului advers de paronichie și 3 pacienți (2,2%)

au prezentat un eveniment advers de paronichie care a determinat scăderea dozei. Paronichia nu a

determinat oprirea tratamentului la niciunul dintre pacienți. La momentul analizei, 11 din 23 de

Creșterea nivelului sangvin de creatinfosfokinază (CPK)

RAM asociate creșterii nivelului sangvin de CPK au apărut la 68 dintre pacienții (54%) din grupul

cumulat de copii și adolescenți cu NF1-NP (N=126). Perioada de timp mediană până la debutul

primului eveniment advers de grad maxim CTCAE de creștere a CPK a fost de 112 zile (aproximativ

4 luni) și durata mediană a evenimentului advers de grad maxim CTCAE a fost 126 de zile

(aproximativ 4 luni). Majoritatea (61 de cazuri, 48,4% din grupul cumulat de copii și adolescenți cu

NF1-NP) a prezentat evenimente adverse de grad maxim CTCAE 1 sau 2. Evenimente adverse de

grad maxim CTCAE 3 au apărut la 5 pacienți (4%) și evenimentele de grad 4 CTCAE au apărut la

2 pacienți (1,6%). Cinci pacienți au prezentat un EA de creștere a nivelului seric de CPK care a

determinat întreruperea administrării și scăderea dozei.

La pacienții adulți cu NF1-NP (N=137), RAM asociate creșterii nivelului sangvin de CPK au apărut la