JANUVIA 50 mg

l neletal) 745 (10,2) 3,6 (10,2) 3,6 1,10) <0,001

N (%) -ani* N (%) ani* (95% IÎ) valoarea-p†

vascular cerebral (letal și neletal) 183 (0,79–

* Rata incidenței la 100 pacient-ani este calculată ca 100 × (numărul total de pacienți care prezintă ≥ 1 eveniment pe

parcursul perioadei de expunere eligibile pe numărul total de pacient-ani de urmărire).

† Bazat pe modelul Cox stratificat în funcție de regiune. Pentru criteriile finale de evaluare compuse, valorile p corespund

unui test de non-inferioritate care încearcă să demonstreze că indicele de risc este mai mic de 1,3. Pentru toate celelalte

criterii finale de evaluare, valorile p corespund unui test al diferențelor privind indicii de risc.

‡ Analiza spitalizării pentru insuficiență cardiacă a fost ajustată pentru pacienții cu antecedente de insuficiență cardiacă la

Un studiu cu durata de 54 săptămâni, dublu orb, a fost realizat pentru a evalua eficacitatea și siguranța

sitagliptinului 100 mg, administrat o dată pe zi, la pacienți copii și adolescenți (cu vârsta de 10 până la

17 ani) cu diabet zaharat de tip 2, cărora nu li s-a administrat un tratament antihiperglicemic timp de

cel puțin 12 săptămâni (cu HbA 6,5% până la 10%) sau care au utilizat o doză stabilă de insulină cel

puțin 12 săptămâni (cu HbA 7% până la 10%). Pacienții au fost randomizați pentru a li se administra

sitagliptin 100 mg o dată pe zi sau placebo, timp de 20 săptămâni.

Valoarea inițială medie a HbA a fost 7,5%. Tratamentul cu sitagliptin 100 mg nu a determinat o

îmbunătățire semnificativă a HbA la momentul de evaluare la 20 săptămâni. Scăderea valorii HbA

la pacienții tratați cu sitagliptin (N=95) a fost 0,0% comparativ cu 0,2% la pacienții tratați cu placebo

(N=95), o diferență de -0,2% (IÎ 95%: -0,7, 0,3). Vezi pct. 4.2.

După administrarea orală a unei doze de 100 mg la subiecţi sănătoşi, sitagliptin a fost rapid absorbit,

cu concentraţiile plasmatice maxime (T median) înregistrate la 1-4 ore după administrarea dozei,

ASC plasmatic mediu al sitagliptinului a fost de 8,52 M•oră, iar C a fost de 950 nM.

Biodisponibilitatea absolută a sitagliptin este de aproximativ 87 %. Deoarece administrarea

concomitentă cu sitagliptin a unei mese bogate în lipide nu are niciun efect asupra parametrilor

farmacocinetici, Januvia poate fi administrat cu sau fără alimente.

ASC plasmatic al sitagliptinului a crescut proporţional cu doza. Relaţia de proporţionalitate cu doza nu

s-a stabilit pentru C şi C (C a crescut mai mult decât proporţional cu doza, iar C a crescut

Volumul mediu de distribuţie la starea de echilibru, după administrarea intravenoasă a unei doze unice

de 100 mg sitagliptin la subiecţi sănătoşi, este de 198 litri. Fracţia de sitagliptin care se leagă în mod

reversibil de proteinele plasmatice este mică (38 %).

Sitagliptin se elimină în principal nemodificat prin urină, iar metabolizarea este minoră. Aproximativ

79 % din doza de sitagliptin se elimină sub formă nemodificată prin urină.

După administrarea orală a unei doze de sitagliptin marcat cu [14C], aproximativ 16 % din

radioactivitate a fost excretată ca metaboliţi ai sitagliptin. Au fost detectaţi şase metaboliţi, în

concentraţii foarte mici, şi nu este de aşteptat ca aceştia să contribuie la activitatea inhibitorie a DPP-4

plasmatic manifestată de sitagliptin. Studiile in vitro au indicat faptul că principala enzimă

responsabilă de metabolizarea limitată a sitagliptin este CYP3A4, cu o contribuţie a CYP2C8.

Datele au arătat că in vitro, sitagliptin nu este un inhibitor al izoenzimelor citocromului P, CYP3A4,

2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 sau 2B6 şi nu este un inductor al CYP3A4 sau CYP1A2.

După administrarea la subiecţi sănătoşi a unei doze orale de sitagliptin marcat cu [14C], aproximativ

100 % din radioactivitatea administrată a fost eliminată prin materiile fecale (13 %) sau urină (87 %),

în interval de o săptămână de la administrarea dozei. T aparent prin eliminare, după administrarea

orală a unei doze de 100 mg sitagliptin, a fost de aproximativ 12,4 ore. Acumularea sitagliptin după

administrarea de doze repetate este minimă. Clearance-ul renal a fost de aproximativ 350 ml/minut.

Eliminarea sitagliptin se produce în principal prin excreţie renală şi implică mecanismul de secreţie

tubulară activă. Sitagliptin este un substrat al transportorului anionic organic uman 3 (human organic

anion transporter-3 – hOAT-3), care ar putea fi implicat în eliminarea renală a sitagliptin. Relevanţa

clinică a hOAT-3 în transportul sitagliptin nu a fost stabilită. Sitagliptin este, de asemenea, un substrat

al glicoproteinei-p, care ar putea fi implicată şi în medierea eliminării renale a sitagliptin. Cu toate

acestea, ciclosporina, un inhibitor al glicoproteinei-p, nu a redus clearance-ul renal al sitagliptin.

Sitagliptin nu este un substrat pentru OCT2 sau OAT1 sau transportorii PEPT1/2. In vitro, sitagliptin

nu inhibă OAT3 (IC50=160 µM) sau transportul mediat de glicoproteina-p (până la 250 µM), la

concentraţii plasmatice terapeutice relevante. Într-un studiu clinic sitagliptin a avut un efect mic asupra

concentraţiilor plasmatice de digoxină indicând faptul că sitagliptin poate fi un inhibitor uşor al

Caracteristici la grupurile speciale de pacienţi

Parametrii farmacocinetici ai sitagliptin la pacienţii cu diabet zaharat tip 2 sunt, în general, similari

celor înregistraţi la subiecţii sănătoşi.

A fost efectuat un studiu deschis, cu doze unice, pentru evaluarea farmacocineticii unei doze reduse de

sitagliptin (50 mg) la pacienţi cu diverse grade de insuficienţă renală cronică, comparativ cu subiecţi

normali, sănătoşi din grupul de control. Studiul a inclus pacienţi cu insuficienţă renală

ușoară, moderată și severă, dar și pacienți cu BRST care efectuează hemodializă. Suplimentar, efectele

insuficienței renale asupra proprietăților farmacocinetice ale sitagliptinului la pacienți cu diabet

zaharat de tip 2 și insuficiență renală ușoară, moderată sau severă (inclusiv cu BRST) au fost evaluate

utilizând analize farmacocinetice populaționale.

Comparativ cu subiecții normali, sănătoși din grupul de control, la pacienții cu insuficiență renală

ușoară (RFG ≥ 60 până la < 90 ml/minut), ASC plasmatic al sitagliptinului a crescut de aproximativ

1,2 ori și respectiv, de 1,6 ori, la pacienții cu insuficiență renală moderată (RFG ≥ 45 până

la < 60 ml/minut). Deoarece creșterile de această amploare nu sunt relevante clinic, la acești pacienți

ASC plasmatic al sitagliptinului a crescut de aproximativ 2 ori la pacienții cu insuficiență renală

moderată (RFG ≥ 30 până la < 45 ml/minut), și de aproximativ 4 ori la pacienții cu insuficienţă renală

severă (RFG < 30 ml/minut), inclusiv la pacienții cu BRST care efectuează hemodializă. Sitagliptin a

fost îndepărtat în proporţie redusă prin hemodializă (13,5 % într-o şedinţă de 3 până la 4 ore de

hemodializă iniţiată la 4 ore de la administrarea dozei). Pentru a atinge concentraţii plasmatice de

sitagliptin similare celor ale pacienţilor cu funcţie renală normală, sunt recomandate doze mai mici la

pacienţii cu RFG < 45 ml/minut (vezi pct. 4.2).

La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată (scor Child-Pugh  9) nu este necesară

ajustarea dozei de Januvia. Nu există experienţă clinică la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă

(scor Child-Pugh > 9). Cu toate acestea, deoarece sitagliptin se elimină în principal renal, nu este de

aşteptat ca insuficienţa hepatică severă să influenţeze farmacocinetica sitagliptin.

Nu este necesară ajustarea dozei în funcţie de vârstă. O analiză farmacocinetică populaţională a datelor