CYRAMZA

placebo plus docetaxel. RRO a fost îmbunătățită semnificativ la pacienții

tratați cu Cyramza plus docetaxel comparativ cu cei tratați cu placebo plus docetaxel (22,9 %

comparativ cu 13,6 %, p < 0,001). Analiza primară a QoL a arătat acelați timp până la deteriorare

pentru toate scorurile pe Scala Simptomelor Cancerului Pulmonar (LCSS) între brațele de tratament.

A fost înregistrată o îmbunătățire semnificativă a SFP și SG (ramucirumab plus docetaxel comparativ

cu placebo plus docetaxel) la subgrupuri importante. Rezultatele de SG ale subgrupurilor au inclus

următoarele: histologie de tip non-scuamos (RR 0,83; 95 % IÎ: 0,71 până la 0,97; SG mediană [SGm]:

11,1 comparativ cu 9,7 luni) și histologie de tip scuamos (RR 0,88; 95 % IÎ: 0,69 până la 1,13; SGm:

9,5 comparativ cu 8,2 luni); pacienți cu întreținere anterioară (RR 0,69; 95 % IÎ: 0,51 până la 0,93;

SGm: 14,4 comparativ cu 10,4 luni); timp de la inițierea terapiei anterioare < 9 luni (RR 0,75; 95 %

IÎ: 0,64 până la 0,88; SGm: 9,3 comparativ cu 7,0 luni); pacienți < 65 ani (RR 0,74, 95 % IÎ: 0,62,

0,87; SGm: 11,3 comparativ cu 8,9 luni). S-a constatat reducerea eficacității pe măsura creșterii vârstei

la pacienții tratați cu ramucirumab plus docetaxel pentru CPFCM avansat cu progresie a bolii după

chimioterapia pe bază de platină (vezi pct. 5.1). Nu s-au înregistrat diferențe de eficacitate între brațele

de tratament în subgrupurile de pacienți ≥ 65 ani (SG RR 1,10; 95 % IÎ: 0,89, 1,36; Supraviețuirea

globală mediană [SGm]: 9,2 comparativ cu 9,3 luni, vezi pct. 4.4), pacienți pre-tratați cu taxani (RR

0,81; 95 % IÎ: 0,62 până la 1,07; SGm 10,8 comparativ cu 10,4 luni) și pacienți cu timp de la inițierea

terapiei anterioare ≥ 9 luni (RR 0,95; 95 % IÎ: 0,75 până la 1,2; SGm: 13,7 comparativ cu 13,3 luni).

Rezultatele de eficacitate sunt prezentate în Tabelul 13.

Tabel 13: Rezumatul datelor de eficacitate – populație de tip ITT

Cyramza plus docetaxel Placebo plus docetaxel

Mediană – luni (95 % IÎ) 10,5 (9,5, 11,2) 9.1 (8,4, 10,0)

Riscul relativ (95 % IÎ) 0,857 (0,751, 0,979)

Valoare p (test Log-Rank, stratificat) 0,024

Mediană (95 % IÎ) 4,5 (4,2, 5,4) 3,0 (2,8, 3,9)

Riscul relativ (95 % IÎ) 0,762 (0,677, 0,859)

Valoare p (test Log-Rank, stratificat) < 0,001

Rată – procent (95 % IÎ) 22,9 (19,7, 26,4) 13,6 (11,0, 16,5)

Valoare p (test CMH, stratificat) < 0,001

Abrevieri: IÎ = interval de încredere, RC = răspuns complet, RP = răspuns parțial, CMH = Cochran-

Figura 7: Curbele Kaplan-Meier pentru supravieţuirea globală corespunzătoare tratamentului

cu Cyramza plus docetaxel și placebo plus docetaxel în studiul REVEL

Figura 8: Curbele Kaplan-Meier pentru supravieţuirea fără progresia bolii corespunzătoare

tratamentului cu Cyramza plus docetaxel și placebo plus docetaxel în studiul REVEL

REACH-2 a fost un studiu global, randomizat, dublu-orb al Cyramza plus BSC versus placebo plus

BSC, care a randomizat (2:1) 292 de pacienți cu CHC (carcinom hepato-celular) care au prezentat o

valoare a AFP ≥ 400 ng/ml la înrolarea în studiu. Pacienții înrolați în studiu au avut progresia bolii în

timpul sau după terapia cu sorafenib sau care nu au tolerat terapia cu sorafenib. Pacienții eligibili au

avut un scor Child Pugh A (scor < 7), un clearance al creatininei ≥ 60 ml/min și status de performanță

ECOG 0 sau 1. În plus, pacienții au fost fie în stadiul B conform clasificării BCLC (Barcelona Clinic

Liver Cancer), nefiind apți pentru a primi terapie locoregională, fie în stadiul C. Pacienții cu metastaze

cerebrale, boală leptomeningeală, compresie medulară necontrolată, istoric de sau encefalopatie

hepatică acută sau ascită clinic manifestă, sângerare variceală severă în ultimele 3 luni înainte de

tratament, sau varice esofagiene sau gastrice cu risc crescut de sângerare, au fost excluși din studiu.

Criteriul de evaluare principal a fost supraviețuirea generală. Pragul pentru nivelul crescut al AFP

necesar pentru înrolarea în REACH-2 a fost determinat pe baza datelor de supraviețuire dintr-un

subgrup prespecificat al unei analize retrospective din studiul REACH, încheiat anterior, studiu clinic

de fază 3 care a randomizat 565 cu CHC (1:1), fie cu Cyramza plus BSC sau placebo plus BSC,

pacienți care au prezentat progresia bolii după tratamentul anterior cu sorafenib.

În REACH-2, cele două brațe au fost în general echilibrate în ceea ce privește caracteristicile bolii și

cele demografice, excepție făcând AFP, care a fost mai scăzută în brațul placebo. Pacienții tratați cu

Cyramza au prezentat o îmbunătățire statistic semnificativă a SG, comparativ cu placebo (Tabelul 14).

În REACH-2 obiectivul major de eficacitate a fost susținut de o îmbunătățire statistic semnificativă a

supraviețuirii fără progresie în brațul pacienților tratați cu Cyramza comparativ cu cei tratați cu

placebo. Efectul relativ al tratamentului (evaluat conform RR-riscului relativ) cu Cyramza comparativ

cu placebo a fost în general consistent în toate subgrupurile, indiferent de vârstă, rasă, etiologia bolii și

cauza discontinuării tratamentului cu sorafenib (boală progresivă versus intoleranți). Expunerea la

ramucirumab în REACH-2 este corelată cu prelungirea duratei SG (vezi pct. 5.2). Rezultatele de

eficacitate din REACH-2 sunt expuse în Tabelul 14 și Figura 9.

Tabel 14: Rezumatul datelor de eficacitate -REACH-2- populație de tip ITT

Mediana (95 % IÎ) 8,51 (7,00 – 10,58) 7,29 (5,42, 9,07)

Risc relativ (95 % IÎ) 0,710 (0,531, 0,949)

Valoare p (test Log-Rank, stratificat) 0,0199

Mediana (95 % IÎ) 2,83 (2,76, 4,11) 1,61 (1,45, 2,69)

Risc relativ (95 % IÎ) 0,452 (0,339, 0,603)

Valoare p (test Log-Rank, stratificat) < 0,0001

RRO % (95 % IÎ) 4,6 (1,7, 7,5) 1,1 (0,0, 3,1)

Abrevieri: IÎ = interval de încredere, RC = răspuns complet, RRO = rată de răspuns obiectiv și RP =

Figura 9: Curbele Kaplan-Meier pentru supravieţuirea globală corespunzătoare tratamentului

cu Cyramza versus placebo în studiul REACH-2

Pacienții cu Statusul de performanță (SP) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≥ 2

Pacienții cu scor ECOG ≥ 2 au fost excluși din studiile pivot în toate indicațiile, așadar, siguranța și

eficacitatea Cyramza la aceste populații de pacienți nu este cunoscută.

Pacienţii înrolaţi în două studii de fază 3, RAINBOW și REGARD au fost testaţi la repere temporale

diferite în vederea depistării anticorpilor antimedicament (AAM). Au fost testate probe prelevate de la

956 pacienţi: 527 trataţi cu ramucirumab şi 429 pacienţi trataţi cu terapia control. Un număr de

unsprezece (2,2 %) pacienţi trataţi cu ramucirumab şi doi (0,5 %) dintre cei din grupul control au avut

AAM. Niciunul dintre pacienţii care au avut AAM nu au prezentat reacţii asociate administrării în

perfuzie. Niciun pacient nu a avut anticorpi neutralizanţi împotriva ramucirumab. Există date

insuficiente pentru a evalua efectele AAM asupra eficacităţii sau siguranţei ramucirumab.