ALUNBRIG 90 mg+180 mg

doza de 180 mg† doza de 90 mg* doza de 180 mg†

IÎ 95% (9,2; 17,7) (10,2; 19,3) (7,4; 24,9) (12,8; 21,8)

IÎ 95% (7,4; 11,1) (11,1; 21) (7,4; 12,8) (11,6; 21,4)

IÎ = interval de încredere; NE = neestimabil; NC = nu este cazul

*Schema de tratament cu doza de 90 mg o dată pe zi

†180 mg o dată pe zi cu o perioadă preliminară de 7 zile de terapie cu doza de 90 mg o dată pe zi

‡Intervalul de încredere pentru RRO evaluată de investigator este 97,5%, iar pentru RRO evaluată de CAI este 95%

Figura 2: Supraviețuirea sistemică fără evoluția bolii, evaluată de investigator: populația IT în

Notă: Supraviețuirea fără evoluția bolii a fost definită ca timpul de la inițierea tratamentului până la data la care a fost

manifestată prima dată evoluția bolii sau până la deces, în funcție de care dintre aceste evenimente survine primul.

*Schema de tratament cu 90 mg o dată pe zi

†180 mg o dată pe zi cu o perioadă preliminară de 7 zile de terapie cu doza de 90 mg o dată pe zi

Evaluările RRO intracranian și ale duratei răspunsului intracranian, efectuate de CAI, la pacienții din

studiul ALTA cu metastaze cerebrale măsurabile (cel mai mare diametru ≥ 10 mm) la momentul inițial

Tabelul 7: Eficacitate intracraniană la pacienții cu metastaze cerebrale măsurabile la momentul

Pacienți cu metastaze cerebrale măsurabile la

Parametru de eficacitate evaluat de CAI Schema de tratament Schema de tratament

IÎ% = interval de încredere; NE = neestimabil

*Schema de tratament cu 90 mg o dată pe zi

†180 mg o dată pe zi cu o perioadă preliminară de 7 zile de terapie cu doza de 90 mg o dată pe zi

‡Evenimentele includ evoluția bolii intracraniene (leziuni noi, creștere a diametrului leziunii intracraniene țintă ≥ 20% față de

diametrul minim sau evoluție indubitabilă a leziunilor intracraniene non-țintă) sau decesul.

La pacienții cu orice metastaze cerebrale la momentul inițial, rata de control al bolii intracraniene a

fost 77,8% (IÎ 95% 67,2-86,3) în grupul de tratament cu doza de 90 mg (N = 81) și de 85,1% (IÎ 95%

75-92,3) în grupul de tratament cu doza de 180 mg (N = 74).

În cadrul unui studiu separat de stabilire a dozei, Alunbrig a fost administrat la 25 pacienți cu CPNMC

pozitiv pentru ALK, a căror boală a evoluat în timpul tratamentului cu crizotinib, în schema de

tratament cu doza de 180 mg o dată pe zi, cu o perioadă preliminară de 7 zile de terapie cu doza de

90 mg o dată pe zi. Dintre aceștia, 19 pacienți au prezentat un răspuns obiectiv confirmat, conform

evaluării investigatorului (76%; IÎ 95%: 55, 91), iar durata medie a răspunsului conform estimării KM,

în rândul celor 19 pacienți care au prezentat răspuns, a fost 26,1 luni (IÎ 95%: 7,9; 26,1). SFEB medie

conform estimării KM a fost 16,3 luni (IÎ 95%: 9,2, NE), iar probabilitatea de supraviețuire globală la

12 luni a fost 84,0% (IÎ 95%: 62,8; 93,7).

Agenția Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor

studiilor efectuate cu Alunbrig la toate subgrupele de copii și adolescenți în carcinomul pulmonar

(carcinom microcelular și non-microcelular) (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii

În Studiul 101, după administrarea pe cale orală a unei doze unice de brigatinib (30-240 mg) la

pacienți, timpul mediu până la atingerea concentrației plasmatice maxime (T ) a fost 1-4 ore

post-doză. După o doză unică și la starea de echilibru, expunerea sistemică a fost proporțională cu

doza în intervalul de doze 60-240 mg administrate o dată pe zi. A fost observată o acumulare modestă

a medicamentului la administrarea de doze repetate (media geometrică a raportului de

acumulare: 1,9-2,4). La starea de echilibru, media geometrică a C a brigatinibului în cazul

administrării de doze de 90 mg, respectiv 180 mg o dată pe zi a fost 552, respectiv 1452 ng/ml, iar

corespunzătoare a fost 8165, respectiv 20276 ore∙ng/ml. Brigatinibul este un substrat al

La subiecții sănătoși, comparativ cu repausul alimentar peste noapte, o masă cu conținut crescut de

grăsimi a redus C a brigatinibului cu 13%, fără efecte asupra ASC. Brigatinibul poate fi administrat

Brigatinibul s-a legat moderat (91%) de proteinele plasmatice umane, iar legarea nu a fost dependentă

de concentrație. Raportul concentrației sânge-plasmă este 0,69. La pacienții cărora li s-a administrat

brigatinib 180 mg o dată pe zi, media geometrică a volumului de distribuție aparent (V F) al

brigatinibului la starea de echilibru a fost 307 l, indicând o distribuție moderată la nivel tisular.

Studiile in vitro au demonstrat că brigatinibul este metabolizat în principal prin intermediul CYP2C8

și CYP3A4 și într-o măsură mult mai mică prin intermediul CYP3A5.

După administrarea orală a unei doze unice de brigatinib [14C] 180 mg la subiecți sănătoși,

N-demetilarea și conjugarea cu cisteină au constituit cele două căi principale de eliminare metabolică.

În urină și materiile fecale la un loc, un procent de 48%, 27%, respectiv 9,1% din doza marcată

radioactiv a fost eliminat sub formă de brigatinib nemodificat, brigatinib N-desmetil (AP26123),

respectiv brigatinib conjugat cu cisteină. Brigatinibul în formă nemodificată a fost principala

componentă radioactivă circulantă (92%), împreună cu AP26123 (3,5%), principalul metabolit

observat și in vitro. La pacienți, la starea de echilibru, ASC plasmatică a AP26123 a fost < 10% din

expunerea la brigatinib. În kinaza in vitro și în analizele la nivel celular, metabolitul AP26123 a

inhibat ALK cu o potență de aproximativ 3 ori mai mică decât brigatinibul.

La pacienții cărora li s-a administrat brigatinib 180 mg o dată pe zi, media geometrică a clearance-ului

oral aparent (Cl/F) al brigatinibului la starea de echilibru a fost 8,9 l/oră, iar timpul mediu de

înjumătățire plasmatică prin eliminare a fost 25 ore.

Calea principală de eliminare a brigatinibului o constituie materiile fecale. La șase subiecți sănătoși de

sex masculin cărora li s-a administrat pe cale orală o doză unică de brigatinib [14C] 180 mg, un procent

de 65% din doza administrată a fost recuperat în materiile fecale, iar un procent de 25% din doza

administrată a fost recuperat în urină. Brigatinibul în formă nemodificată a reprezentat 41%, respectiv

86% din radioactivitatea totală din materiile fecale, respectiv din urină, restul de procente fiind

Parametrii farmacocinetici ai brigatinibului au fost caracterizați la subiecți sănătoși cu funcție hepatică

normală (N = 9) și la pacienți cu insuficiență hepatică ușoară (clasa A Child-Pugh, N = 6), insuficiență

hepatică moderată (clasa B Child-Pugh, N = 6) sau insuficiență hepatică severă (clasa C Child-Pugh,

N = 6). Parametrii farmacocinetici ai brigatinibului au fost similari la subiecții sănătoși cu funcție

hepatică normală și la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (clasa A Child-Pugh) sau insuficiență

hepatică moderată (clasa B Child-Pugh). ASC a substanței active nelegate a fost cu 37% mai mare

la pacienții cu insuficiență hepatică severă (clasa C Child-Pugh), comparativ cu subiecții sănătoși cu

funcție hepatică normală (vezi pct. 4.2).

Parametrii farmacocinetici ai brigatinibului sunt similari la pacienții cu funcție renală normală și la

pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată (RFGe ≥ 30 ml/min), pe baza rezultatelor unei

analize de farmacocinetică populațională. În cadrul unui studiu de farmacocinetică, ASC a